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2025年11月28日，石溪大学Alfredo Fontanini在Science Advances发表：Cortical dopaminergic signaling mediates planning of directional movements，揭示了皮层多巴胺能信号传导介导定向运动的规划。

前外侧运动皮层（ALM）是研究定向运动规划的重要模型，其神经元在动作前表现出预测左右舔舐的预备活动。尽管ALM动态与行为的关系逐渐明晰，但方向性活动的来源尚不清楚。本研究发现，在小鼠执行定向舔舐任务时，多巴胺（DA）信号及表达D1受体（D1R+）的神经元活动能追踪舔舐的准备与执行并偏向编码对侧方向的运动规划。单侧光遗传操控D1R+神经元或多巴胺输入可特异性影响对侧舔舐行为。结果表明，皮层多巴胺系统在定向运动准备中起关键作用。

图一 任务执行过程中ALM内DA动态变化

本研究训练了40只头部固定小鼠执行味觉引导的双选择任务。小鼠需先对中央出水口完成五次干舔以触发味觉刺激（蔗糖或氯化钠），随后在3秒延迟后通过向左或右出水口舔舐报告判断。正确选择获水奖励，错误则触发10秒惩罚。

结果：

味觉-方向映射在小鼠间平衡且行为分析显示小鼠对两种刺激辨别准确率高、无左右或中央/侧向舔舐偏向，表明其能对称准备动作。酪氨酸羟化酶染色证实ALM存在DA输入。光纤记录显示，在7只熟练小鼠中，DA信号在中央舔舐前上升、结束后回落；而在侧向舔舐试次中，DA从延迟期开始缓慢上升，于选择期达峰。中央与侧向舔舐相关的DA释放起始时间显著不同。味觉采样阶段DA对两种刺激无差异；但在延迟期和选择期，对侧舔舐引发的DA信号显著强于同侧且该方向偏好仅出现在正确试次中。发现NE在延迟期无对侧偏向，选择期甚至偏向同侧，与DA模式相反，验证了DA信号的特异性。综上，ALM中DA水平在中央和侧向舔舐的准备与执行中均升高，并在正确试次的延迟期表现出对对侧动作的方向依赖性调控。

图二 ALM中D1受体阳性神经元的预备性活动

作者进一步探究了ALM中D1受体阳性（D1R+）神经元是否参与舔舐动作的准备。

结果：

通过在D1R-Cre小鼠中特异性标记D1R+神经元并结合泛神经元钙成像，作者在8只执行任务的小鼠中记录到963个D1R+和4382个D1R−神经元，占比约19%，符合皮层中该细胞类型的自然比例。两类神经元均对任务有反应，包括对味觉刺激和舔舐动作的响应，但对味觉刺激的反应在类型、时间或强度上无显著差异。关键区别出现在舔舐准备阶段：无论是在第一次干舔（中央舔舐）前还是在延迟期为侧向舔舐做准备时，D1R+神经元都比D1R−神经元更早启动预备活动、更快达到峰值，且这种优势仅在正确试次中显现。这些结果表明，D1R+神经元特异性地参与运动准备过程，其快速、提前的活动提示它们在ALM中通过多巴胺信号调控，在定向运动规划中发挥独特作用。

图三 D1R⁺神经元对舔舐方向的偏好

在ALM中，多巴胺信号在小鼠准备正确对侧舔舐时明显强于同侧。为检验D1R+神经元是否也有类似方向偏好，作者比较了它们在对侧与同侧正确试次中的活动。

结果：

虽然D1R+和D1R−神经元都能在延迟期和选择期表现出方向选择性，但D1R+神经元中偏好对侧的细胞比例显著更高，整体偏向对侧；而D1R−神经元的对侧与同侧偏好比例大致相当。进一步分析显示，D1R+神经元在延迟期和选择期均表现出明显的对侧偏向且其对侧偏好神经元的选择性强度显著高于同侧偏好神经元；相比之下，D1R−神经元两类偏好细胞的强度无差异。群体比较也表明，D1R+神经元的整体方向选择性指数在两个阶段都显著高于D1R−神经元，尤其在延迟期，其对侧偏好更强、启动更早。有趣的是，D1R+同侧偏好神经元的选择性反而略弱、启动更晚，更接近实际动作发生时间。在错误试次中，D1R+神经元的方向选择性明显减弱，与D1R−神经元无异，因此后续分析聚焦于正确试次。综上，D1R+神经元不仅编码对侧舔舐计划，而且其方向选择性出现更早、更强，与局部多巴胺信号模式高度一致，显著区别于D1R−神经元，凸显其在运动准备中的特异性作用。

图四 多巴胺通过D1受体神经元调控ALM对侧运动准备

为检验D1R+神经元在方向性行为中的作用，作者在D1R-Cre小鼠ALM中表达光敏抑制蛋白GtACR2并在任务的采样期或延迟期进行单侧光遗传抑制。

结果：

采样期抑制对行为无影响；而延迟期抑制显著降低对侧试次的正确率并延长反应时间，同侧试次则不受影响，表明抑制D1R+神经元会引发向同侧舔舐的偏向。进一步操控多巴胺输入：在DAT-Cre小鼠VTA表达ChR2于ALM局部激活多巴胺末梢。延迟期激活显著降低同侧试次正确率（小鼠更倾向错误地舔对侧），对侧试次不变；反之，用JAWS在延迟期抑制多巴胺输入，则损害对侧试次表现，同侧不受影响。综上，ALM中D1R+神经元在延迟期对正确准备对侧舔舐至关重要，而多巴胺输入在此阶段是驱动该过程所必需的。光遗传调控多巴胺环路可双向操纵方向选择：激活促进对侧偏向，抑制则削弱对侧准备，表明多巴胺通过D1受体调控运动规划的功能。

该研究揭示了皮层多巴胺信号通过D1受体神经元特异性调控对侧定向运动的准备过程，阐明了多巴胺不仅参与奖赏和动机，还在运动规划中发挥直接而精确的作用，为理解运动控制的神经机制及多巴胺相关疾病（如帕金森病）提供了新视角。