微精选

关于多巴胺的总结：

01

关于多巴胺

多巴胺（化学名为 3，4-二羟基苯乙胺），于 1910 年由乔治·巴格和詹姆斯·尤恩斯在伦敦的惠康实验室首次合成。

但真正突破在近半个世纪后，1958 年，瑞典国家心脏研究所化学药理学实验室的阿维德·卡尔森和尼尔斯·希拉普才确定多巴胺是大脑中的一种神经递质。这一突破性的发现彻底改变了我们对大脑工作原理的认知，为现代神经科学的发展奠定了基础。卡尔森也因这项开创性贡献荣获了2000年诺贝尔生理学或医学奖。

多巴胺功能在脊椎动物内部的家族相似性

DOI: 10.1016/j.cub.2022.06.060 

多巴胺在不同生物中的类似功能

这种在不同物种中独立演化出相似结构和功能的现象，被称为“趋同演化”。

多巴胺的演化之路清晰可见

多巴胺的结构相对简单：一个带有两个羟基的苯环，连接着一条乙胺链。正是这种精巧的分子排列，让多巴胺能够与大脑中的各种受体和酶相互作用，进而影响我们的神经传导和行为表现。

作为大脑中的化学信使，多巴胺在神经元之间穿梭传递信息。但它的作用远不止于此，多巴胺深度参与调节我们的情绪状态、内在动机、奖赏感受、快乐体验、注意力集中、身体的运动控制。

▶  多巴胺合成

从酪氨酸到神经递质是一个复杂的过程，涉及几个步骤和酶。

🧬 原材料：酪氨酸

多巴胺的前体是酪氨酸——一种我们可以从食物中获取，也可以在肝脏中由苯丙氨酸转化而来的氨基酸。当酪氨酸进入多巴胺神经元后，开始了它的转化之旅。

⚗️ 第一步：关键转化

第一步也是最关键的一步：酪氨酸羟化酶将酪氨酸转化为L-DOPA。这个步骤需要几种”助手”——四氢生物蝶呤、氧气和铁离子的协助。由于这一步控制着整个生产速度，因此受到严密监控。

⚡ 第二步：快速脱羧

接下来，芳香族氨基酸脱羧酶迅速将L-DOPA转化为多巴胺。这个反应很快完成，避免了L-DOPA的堆积，因为过多的L-DOPA可能会带来负面影响。

▶  多巴胺储存

🌊 多巴胺的释放过程

🔄 突触间隙的扩散

当囊泡与膜融合时，它们将多巴胺释放到突触间隙中，突触间隙是突触前神经元和突触后细胞之间的狭窄空间。一旦进入突触间隙，多巴胺分子就会扩散到这个空间，可能与突触后神经元或附近细胞上的受体结合。

🎯 再摄取机制

多巴胺信号的持续时间和强度，通过一个称为再摄取的过程被仔细控制。

多巴胺细胞反应：神经生物学中的机制和意义在很大程度上取决于这种再摄取机制。

称为多巴胺转运蛋白（DAT）的特殊蛋白质负责这一过程。这些转运蛋白位于突触前神经元的膜上，积极地将多巴胺分子泵回释放它们的神经元。

多巴胺受体有五种亚型，分为两个家族：

• D1 样受体（D1 和 D5）

• D2 样受体（D2，D3 和 D4）

中脑多巴胺神经元的解剖连接

G蛋白偶联受体结构

纹状体：多巴胺作用的核心区域

在所有接收多巴胺信号的脑区中，纹状体（一个大型的皮层下区域，是基底神经节回路的核心）的神经支配最为密集。纹状体中高达95%的神经元是所谓的”纹状体投射神经元(SPNs)”，它们根据表达的多巴胺受体类型被清晰地分为两大类：

🏃‍♂️ 运动控制：协调身体动作

📊 工作记忆

在前额叶皮层，多巴胺信号在维持和更新工作记忆中的信息方面起着至关重要的作用。

🎲 风险决策

多巴胺调节冒险行为和冲动，多巴胺水平较高通常与冒险和探索行为增加有关。

😊情绪调节：复杂的平衡艺术

多巴胺对情绪调节的影响是复杂的，并与其他神经递质系统相互作用。虽然多巴胺通常与积极的情绪状态有关，但它在情绪中的作用并不简单。

02

多巴胺行为

🚀 多巴胺是行为启动的关键

帕金森病就是个典型的例。患者虽然失去了自主行走的能力，但在外部刺激（如楼梯、音乐）的引导下，却能完成爬楼、跳舞等复杂的协调动作。

⚡ 多巴胺调节行为活力与动机

现代研究发现，多巴胺的释放水平与动物执行动作的活力以及动机程度直接相关。

一个有影响力的假说认为，多巴胺的释放反映了某个特定行为的“价值”。也就是说多巴胺其实是在告诉我们某件事值不值得做。

当一个行为与重要结果相关联时，多巴胺会增强该行为，从而促进学习和激励。

比如你闻到了鸡腿香，大脑释放多巴胺让你更有动力去吃；当你发现不好了前方危险需要逃跑时，多巴胺也会激增，给你逃生的力量。

⏱️ 不同时间尺度的调控

多巴胺的这种激励作用体现在两个时间尺度上：

在过去的几十年里，科学家们发现，多巴胺除了是运动的启动器外，还在我们的大脑中扮演着一个更为深刻的角色——超级严格的学习教练。它不是简单地让你感到爽，而是通过一个精妙的机制，告诉我们什么值得学、什么需要改，从而塑造我们的行为。

学习的秘密：建立联系，预测未来

在神经科学看来，学习的本质就是建立关联。我们通过将一个中性线索与一个重要的结果联系起来，从而学会预测未来。也就是“条件反射”。

比如说：

• 听到冰淇淋车的音乐 → 联想到好吃的冰淇淋

• 看到乌云密布 → 联想到要下雨，赶紧收衣服

• 闻到烧焦味 → 联想到危险，要警惕

学习的核心动力：意外

什么时候我们学得最快？当现实和预期不一样的时候。举个生活中的例子：

🎉 意外惊喜时（正向误差）：

• 你以为这家餐厅很普通，结果超级好吃

• 大脑反应： “哇！要记住这家店！下次还来！”

• 多巴胺释放，强化记忆

😐 符合预期时（零误差）：

• 你去常去的餐厅，味道和往常一样

• 大脑反应： “嗯，正常操作，没什么新的”

• 多巴胺： 平静如水

😞 意外失望时（负向误差）：

• 你期待的大餐结果很难吃

• 大脑反应： “踩坑了！要避开这家店！”

• 多巴胺下降，削弱行为

这个“现实与预期的差异”，在科学上被称为“奖励预测误差 (Reward Prediction Error, RPE)”。这正是学习发生的核心驱动力：

经典例子：为什么”先入为主”这么难改？

一个经典的例子叫“阻断效应 (blocking)”。

如果狗已经学会了“铃声（A）=食物”，那么即便后来再给它“铃声+灯光（AB）=食物”的训练，它也学不会“灯光=食物”。因为食物的出现完全被铃声预测了，灯光的出现毫无意外可言，大脑就懒得学新东西了。

科学发现：多巴胺是意外探测器

神经科学家舒尔茨通过研究猴子发现：

• 有意外奖励时： 多巴胺神经元像放烟花一样疯狂放电

• 奖励符合预期时： 多巴胺神经元很平静，但会对预示信号（比如铃声）有反应

• 期待落空时： 多巴胺神经元活动骤降，低于平时水平

从大脑到AI：跨界融合的典范

最神奇的是，科学家发现多巴胺的工作原理和人工智能的”强化学习“算法很像。

AI学习过程：

尝试一个动作 → 看结果如何 → 调整策略 → 再试再调整

大脑学习过程：

做一个行为 → 多巴胺评估意外程度 → 强化或削弱行为 → 下次做得更好

这就是为什么AI能学会下棋、打游戏的原理。

计算奖励预测误差，也就是评估这件事比我想的好还是差。

– 背侧纹状体

控制和协调身体运动， 指挥你的手脚如何动作。

– 纹状体后部

监测新鲜事物、重要信息、潜在危险。时刻警觉周围环境。

– 前额叶皮层

行为灵活性、工作记忆、控制冲动、区分不同刺激，也就是说负责规划和决策。

– 感觉皮层

帮助感知系统适应和改变，更好地适应环境。

– 海马体

帮助形成记忆，特别是新鲜事物的学习，专门负责把新信息存入大脑硬盘。

03

多巴胺与肠道菌群的关系

科学家发现，肠道中的某些特定菌属，如普雷沃氏菌（Prevotella）、拟杆菌（Bacteroides）、乳杆菌（Lactobacillus）、双歧杆菌（Bifidobacterium）、肠球菌属（Enterococcus）和梭菌属（Clostridium）等，可以直接或间接地遥控大脑中的多巴胺系统。它们能够影响多巴胺受体和转运蛋白的表达水平，从而或增强、或削弱多巴胺信号的传递。

在肠道菌群中，普雷沃氏菌属和拟杆菌属同属拟杆菌门，通过截然相反的方式，精妙地影响着我们大脑中多巴胺的活性。

它们主要作用于一个关键目标：多巴胺转运体 (DAT)。

✦ 拟杆菌：提高回收效率

以普通拟杆菌 (Bacteroides uniformis) 为代表，它的存在能增强DAT的回收效率。

当普通拟杆菌增多时，大脑纹状体中的DAT回收器会变得更加活跃，与多巴胺的结合能力增强。这意味着多巴胺会被更快地从工作岗位上回收。这是一种维持多巴胺系统稳态和效率的重要机制。

✦ 普雷沃氏菌：降低回收效率

以Prevotella copri为代表，它的作用则完全相反：它会降低DAT的回收效率。

当Prevotella copri增多时，DAT回收器的工作效率会下降。这使得多巴胺能在工作岗位上停留更长时间，其信号强度和作用时间都会被放大。

普雷沃氏菌的另一条通路：通过饥饿素间接发力

普雷沃氏菌能增加我们体内“饥饿素”（Ghrelin）的水平。饥饿素不仅让我们感到饥饿，它还能直接作用于大脑的奖赏中枢（VTA），在这里激活多巴胺神经元，促进多巴胺的释放。

总结来说，普雷沃氏菌和拟杆菌就像多巴胺系统的两个调节阀：

这两类细菌的平衡，对于维持我们大脑正常的奖赏、动机和运动功能至关重要。它们的失衡，可能与多种神经精神疾病的发生密切相关。

肠道菌群对多巴胺能突触间隙和多巴胺代谢的影响

doi： 10.3390/biomedicines10020436

(1) 单形拟杆菌上调 DAT/多巴胺结合效率。普雷沃氏菌Prevotella copri下调 DAT 结合效率。

(2) 粪肠球菌和屎肠球菌显示酪氨酸羟化酶和芳香族 L-氨基酸脱羧酶活性。口服黄连素合成辅因子 BH4，增强酪氨酸向多巴胺的转化。

(3) 植物乳杆菌 PS128 增加 DAT 表达。

(4) 瘤胃球菌下调 D2 R 表达。

(5) 瘤胃球菌与酪氨酸羟化酶活性降低相关。

乳杆菌属(Lactobacillus)和 双歧杆菌属(Bifidobacterium) 是两大初代的益生菌，通过多种机制，保护和调节多巴胺系统，对抗压力与神经损伤。

✦ 直接保护神经，对抗损伤

其中植物乳杆菌PS128(Lactobacillus plantarum PS128) 的表现尤为突出：

补充PS128能够显著减少多巴胺神经元的死亡，并阻止纹状体中多巴胺水平的下降。其作用机制是减轻由神经毒素引发的氧化应激和神经炎症，从根源上保护了神经细胞。

✦ 提升多巴胺回收效率

除了直接保护，还能微调多巴胺的代谢通路，提升多巴胺回收效率。研究发现，植物乳杆菌PS128还能增加多巴胺转运体 (DAT) 的表达。这能优化多巴胺的回收和再利用，提高整个系统的运转效率。

✦ 调节关键代谢酶

植物乳杆菌DR7 (Lactobacillus plantarum DR7)：在压力状态下，它能下调“多巴胺β-羟化酶”和“酪氨酸羟化酶”的水平。这两种是多巴胺合成与转化的关键酶，通过调节它们，DR7能有效缓解压力反应。

鼠李糖乳杆菌 (Lactobacillus rhamnosus)：能下调单胺氧化酶 (MAO)的活性。MAO是分解多巴胺的酶，抑制它就等于延长了多巴胺的作用时间。

✦ 缓解压力与行为异常

益生菌对多巴胺系统的调节，最终体现在对情绪和行为的改善上：

双歧杆菌：能有效减轻身体过度的应激反应（HPA轴反应），帮助身体更好地应对压力。

婴儿双歧杆菌 (Bifidobacterium infantis)：在经历过早期压力的动物中，补充该菌逆转其行为缺陷，并使其大脑中失衡的去甲肾上腺素水平恢复正常。

总结来说，乳杆菌和双歧杆菌部分菌株通过减少炎症、保护神经元、调节关键代谢酶、优化多巴胺回收等多种途径，支持多巴胺系统的健康。

肠道菌群对多巴胺代谢副产物的影响

doi： 10.3390/biomedicines10020436

(1) 粪球菌属Coprococcus comes和Coprococcus catus 与 DOPAC合成潜力密切相关。

(2) 破伤风梭菌对多巴胺具有降解作用，通过 DOPAC 中间体促进降解为 HVA。

(3) 鼠李糖乳杆菌下调 MAO。

(4) 植物乳杆菌 DR7 下调多巴胺β-羟化酶。

(5) 梭菌属物种显示下调多巴胺β-羟化酶。

(6) 植物乳杆菌 PS128 给药可改善多巴胺代谢并增加去甲肾上腺素水平。

梭菌属是一个拥有超过180个成员的大家族，它们对多巴胺的影响，展现了双重性。

😫 魔鬼的一面：多巴胺的破坏者与搅局者

一些梭菌属的成员，比如破伤风梭菌（Clostridium tetani），直接降解多巴胺。

还能扰乱代谢通路，它们产生的代谢物会堵塞多巴胺的正常转化路径。比如，它们会阻止多巴胺转化为另一种重要的神经递质——去甲肾上腺素。这会导致多巴胺在细胞内异常堆积，产生毒性，引发氧化应激，最终伤害甚至杀死宝贵的多巴胺神经元。

😇 天使的一面：保护和提升多巴胺

幸运的是，梭菌属中也有许多英雄成员，它们通过具体机制保护和提升多巴胺：

丁酸的生产菌 (Clostridium butyricum)：丁酸梭菌也是生产丁酸的重要菌种。丁酸能穿过血脑屏障，直接进入大脑，通过减轻神经炎症来保护皮层神经元，并被证实能提升下丘脑的多巴胺浓度。

此外，Clostridium coccoides为代表的成员，拥有一种名为β-葡萄糖醛酸酶的特殊工具。在肠道中，许多多巴胺与其它分子结合而处于休眠状态。这些梭菌能利用这种酶，切断结合，将多巴胺激活成自由的、有生物活性的形式。

研究还发现，梭菌能将多巴胺与脂肪酸结合，创造出全新的信号分子——脂肪酸酰胺。这些新分子可以与细胞受体结合，调节身体的生理过程，展现了梭菌影响我们健康的另一条复杂途径。

梭菌属不能被简单地归为好或坏。它既有破坏神经的物种，也有通过生产丁酸、激活多巴胺来守护大脑的友谊菌种。理解这些菌株和它们精确的作用机制，是未来精准调控肠道菌群以维护大脑健康的关键。

在肠道菌群的世界里，肠球菌属(Enterococcus) 是一个充满矛盾的角色。它既是我们肠道的正常居民，又可能在特定情况下变成“机会主义病原体”。然而，它最引人注目的，是其作为“多巴胺生产者”的巨大潜力，以及一个可能耗尽多巴胺原料的“坏习惯”。

😇 潜力所在：一个移动的多巴胺工厂

肠球菌属的两个主要成员——粪肠球菌(Enterococcus faecalis) 和屎肠球菌 (Enterococcus faecium)， 展现了惊人的多巴胺生产能力。

• 技能一：直接转化

它们拥有将左旋多巴 (L-dopa)（帕金森病常用药）直接转化为多巴胺的酶。当把这些细菌移植到帕金森病小鼠体内，能显著提升其大脑中的多巴胺水平。

• 技能二：从头开始的全能制造商

更关键的是，研究发现它们自身就携带酪氨酸羟化酶的活性。这是从最基础的原料——酪氨酸，开始合成多巴胺的第一步关键酶。这意味着它们具备了从头开始构建多巴胺的潜力。

😫 坏习惯：浪费原料

尽管肠球菌有生产多巴胺的潜力，但它更喜欢走另一条岔路——优先生产酪胺。

肠球菌会优先使用其酪氨酸脱羧酶，将多巴胺的两种核心前体物质——酪氨酸和左旋多巴，都转化为酪胺 (Tyramine)。

肠球菌属是一个极具潜力的条件性益生菌。 它天生拥有成为多巴胺工厂的所有工具，但默认设置却是浪费原料。未来的应用前景在于，如果能找到方法比如联合使用特定药物引导它生产多巴胺，有望成为治疗帕金森病等神经系统疾病的强大生物工具。

瘤胃球菌属 (Ruminococcus) 虽然能生产有益的短链脂肪酸，但却也可能降解黏液，引发炎症。

💥  引发炎症，破坏多巴胺能神经元

研究发现，在帕金森病动物模型中，瘤胃球菌属的数量会增加，这与大脑黑质区域酪氨酸羟化酶阳性细胞（即多巴胺能神经元）的死亡直接相关。

临床研究进一步证实了瘤胃球菌的负面影响。例如，在患有抽动障碍的儿童中，发现其肠道内的产乳糖瘤胃球菌(Ruminococcus lactaris) 和 活泼瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus) 数量显著高于健康儿童。抽动障碍本身也与多巴胺系统失调密切相关。

💥 干扰多巴胺信号接收

除了引发炎症，瘤胃球菌属还可能通过一种更隐蔽的方式干扰多巴胺系统，影响多巴胺受体的表达。

下调D2受体：在酒精诱导的动物模型中，发现包括瘤胃球菌科 (Ruminococcaceae) 在内的菌群增多，与大脑纹状体中多巴胺D2受体的基因表达水平下降有关。

总结来说，瘤胃球菌属对多巴胺系统的负面影响是多方面的： 它通过降解肠道黏液来引发炎症，间接损害多巴胺神经元；同时，它还可能通过下调关键的D2受体，直接削弱多巴胺信号的传递。这使其成为一个在研究神经系统疾病时需要特别关注的菌属。

04

多巴胺与疾病

在涉及中脑多巴胺系统的疾病中，研究最深入的或许就是帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)。

帕金森病的核心病理改变，是黑质纹状体通路多巴胺神经元的选择性死亡，尤其是位于黑质外侧部的那些神经元。这些神经元就像大脑深处的多巴胺工厂，专门生产控制运动的关键化学物质，这些多巴胺被送到大脑的运动控制中心，充当运动启动器的角色。当这些工厂停产，身体就无法流畅地执行运动指令。

治疗突破

研究人员使用左旋多巴 (L-DOPA) 作为半成品原料，L-DOPA可以轻松进入大脑，然后被大脑里残存的神经元加工成多巴胺，治疗帕金森病患者能高效缓解其运动症状，这一发现彻底革新了我们对帕金森病的认知，并且该疗法至今仍用于临床实践。

帕金森患者的肠道菌群变化

帕金森病患者的肠道菌群组成发生显著改变，比如普雷沃氏菌减少，这是帕金森病患者最显著的肠道菌群改变。普雷沃氏菌能产生硫化氢，对多巴胺神经元具有保护作用。

厚壁菌门 / 拟杆菌门比例升高，特别是梭菌属和瘤胃球菌科增多。

其他具体变化如下表所示：

微生物在帕金森病中的作用

doi: 10.3390/biomedicines10020436

肠道症状：帕金森病的早期信号

注意力缺陷/多动障碍（ADHD）是儿童期最普遍的行为和多因素精神障碍之一，具有复杂的病因和强大的遗传基础。全世界约 5%的儿童和 2.5%的成人患有 ADHD。在约 80%被诊断患有该疾病的儿童中，ADHD 的一些症状持续到青春期和成年期。

多动症的特征是注意力不集中、冲动、过度运动和多动症；情绪失调，表现为易怒加剧、耐受挫折能力低和情绪波动。

🧠 多巴胺系统罢工了

还记得我们前面说多巴胺是学习教练和动力开关吗？在ADHD患者大脑里，这套系统出了故障：

“多巴胺假说”认为，ADHD的症状源于大脑中多巴胺系统的功能失调。就像城市交通系统瘫痪：

🚗 正常大脑： 多巴胺像交通警察，指挥着注意力和行为有序进行
🚧 ADHD大脑： 交通警察生病了，到处都是堵车和乱象

🔬 科学发现：关键零件有问题

在一项人类研究中，描述了特定基因显示出与 ADHD 的重要关联，并且这些基因与多巴胺系统的组分相关，例如：

• DAT（多巴胺转运蛋白）：回收多巴胺的速度异常

在 ADHD 患者的脑中也检测到异常水平的 DAT，并且 DAT 是抗多动症药物如安非他明的靶标。

• NET（去甲肾上腺素转运蛋白）

• D4 和 D5 多巴胺受体： 接收多巴胺信号的能力有缺陷。

多巴胺系统的失调，特别是 D4 和 D5 受体功能的异常，会破坏奖赏处理和动机系统，这是 ADHD 核心症状的重要神经生物学基础。

D4 受体主要存在于与 ADHD 病因密切相关的关键脑区，特别是额叶区域。额叶区域在执行功能、注意力控制和行为调节中发挥核心作用，而这些正是 ADHD 患者表现出功能障碍的主要认知领域。

ADHD的发育、遗传和环境因素

doi: 10.12865/CHSJ.51.01.02

虽然ADHD可能有独特的风险基因，但相当一部分风险变异在昼夜节律和多巴胺系统中有作用。

注：在与环境因素的相互作用中，受基因驱动的多巴胺和昼夜节律病理机制会增加 ADHD 患者发展共病疾病的风险，即物质滥用障碍、抑郁症和肥胖症。

多巴胺不是唯一因素

多巴胺至关重要，但ADHD是一种复杂的神经发育障碍。去甲肾上腺素系统同样扮演着极其重要的角色（尤其在注意力和警觉性方面），且与多巴胺系统相互作用紧密。其他神经递质（如血清素、谷氨酸、GABA）和环境因素（如早产、低出生体重、铅暴露等）也可能参与其中。

精神分裂症是一种相对常见（发病率约1%）、致残率极高的精神疾病，其症状繁多，包括幻觉、思维障碍、情感淡漠，以及学习和工作记忆的缺陷。精神分裂症患者的失业率很高（80-90%），且其平均预期寿命会缩短10-20年，这在很大程度上是由于自杀风险的增加。

多巴胺在精神分裂症中的作用

多巴胺的神经传递在精神分裂症的临床发展和症状表现中扮演着关键角色。关于精神分裂症的“多巴胺假说”是在20世纪60年代提出的。

根据修订的多巴胺假说，精神分裂症患者在大脑的两个关键区域——中脑边缘系统（这是负责情绪和奖励的部分）和前额叶（帮助思考和决策的部分）的多巴胺水平异常。

具体来说，在大脑的一个叫纹状体的区域，多巴胺释放得太多，这和阳性症状（如相信不真实的事）有关。研究发现，患者在联想纹状体（一种帮助连接想法的脑区）的前突触（神经信号传递的起点）多巴胺活动增加，这可能引发妄想和幻觉。

例如，像安非他明这样的药物能刺激多巴胺大量释放，会让健康人出现类似精神分裂的症状，这支持了多巴胺过度活跃的观点。

另一方面，前额叶的多巴胺太少，可能解释了阴性症状（如情绪麻木、没动力）和认知问题（如注意力不集中）。

治疗与其他影响因素

早期的抗精神病药物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，都是强效的多巴胺D2受体（D2R）拮抗剂。

像氯丙嗪这样的第一代抗精神病药物，主要通过阻挡多巴胺的D2受体（多巴胺的“接收器”）来缓解阳性症状。但这些药有时会让阴性症状更糟，因为它们没针对多巴胺不足的地方。第二代药物，比如利培酮，不仅调控多巴胺，还调整血清素（另一种影响心情的化学物质）。

成瘾性物质共同特征——都能引起多巴胺释放的急剧增加

关于成瘾起源的经典理论认为，药物扮演了一种异常强大的原发性奖赏 ，它会强化与药物使用相关的行为，同时又绕开自然奖赏（如食物和水）消耗的饱足感过程，这被认为是促进（药量）逐步增加和强迫性使用的原因。

经典多巴胺理论：大脑被欺骗的过程

招数一：模拟超级奖赏

正常情况：

吃美食 → 适度多巴胺释放 → 感觉愉悦

完成目标 → 适度多巴胺释放 → 获得满足感

物质成瘾：

使用某类物质 → 超量多巴胺释放 → 极度愉悦感

问题： 这种奖赏比任何自然奖赏都强烈

招数二：打破饱足机制

自然奖赏有刹车：

• 吃饱了 → 不想再吃

• 喝够了 → 不想再喝

• 睡够了 → 不想再睡

物质成瘾没有刹车：

• 使用后 → 没有够了的信号

• 大脑想要更多 → 剂量逐步增加

• 形成强迫性恶性循环

理论的局限性

它无法完全解释成瘾带来的长期认知损伤，也无法解释为何一些非药物的奖励性行为疗法同样有效。然而，无论存在何种争议，一个不可动摇的结论是：多巴胺系统功能紊乱，是药物成瘾发生和发展的关键生物学基础。

05

多巴胺信号传导作为神经系统疾病的

诊断和/或治疗途径

考虑到多巴胺功能的复杂性及其与几种疾病的发展的关系，有各种药物旨在通过直接或间接靶向多巴胺受体来治疗这些疾病也就不足为奇了。

有广泛的选择性或非选择性多巴胺激动剂和拮抗剂，其已在临床上用于改善疾病的症状，例如：帕金森病、勃起功能障碍、高泌乳素血症、精神分裂症、双相抑郁症、恶心等。

一些实例是阿扑吗啡、伊潘立酮、多潘立酮、溴必利、氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平。

共同特点：瞄准D2受体

这些药物中的大多数以 D2 受体为主要靶点，尽管也有化合物可作用于 D1 和 D3。 D2受体是多巴胺系统的主控开关。D4受体至今没有临床药物。

▪ 布雷哌唑，多功能

最近，美国食品药品监督管理局批准了一种新的药物，它是多巴胺 D2 受体部分激动剂，对 5-HT1A 受体也具有激动剂活性，对 5-HT2A 和α-肾上腺素能受体也具有拮抗剂活性：布雷哌唑。

治疗范围：

✅ 已获批准： 精神分裂症、重度抑郁症（辅助治疗）

🔬 研发中： 阿尔茨海默病相关、创伤后应激障碍

▪ 阿立哌唑，智能调节

另一种有趣的非典型抗精神病药物是 D2 受体的部分激动剂，是阿立哌唑。

浓度决定作用

• 高浓度时： 踩刹车 – 降低多巴胺神经元放电

• 低浓度时： 踩油门 – 增加神经元放电

高浓度的阿立哌唑降低多巴胺能神经元的放电，而低浓度的阿立哌唑增加放电，表明该药物作用于 cAMP/PKA 和 Akt/GSK 3 途径。 

治疗应用：

• 阿立哌唑被批准用于治疗精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症；

• 儿童中用于治疗与自闭症谱系障碍相关的抽动秽语障碍和易激惹。

策略一：绕过受体，直击信号通路

最近，有一种新的方法来开发作用于多巴胺能途径的药物，其中药物靶向受体后信号传导途径，而不是受体。

策略二：变构调节剂- 侧门入口

这些药物可以通过结合到与内源性配体结合的位点在地形上不同的位点来潜在地减少不良副作用，并且它们还可以双向影响下游途径。已经提出，使用变构调节剂可以增加对 GPCR 亚基的选择性并改善治疗效果，而不破坏生理调节的基质。

策略三：偏向性配体- 选择性激活

另一类专注于多巴胺受体后受体信号传导的药物正在开发中，它们是偏向性配体（也称为功能性选择性配体）。这些化合物被设计为选择性地接合受体下游的一个信号传导途径，该受体响应其内源性配体调节多个途径。

未来多巴胺能信号药物发现的其他可能靶点可能是非编码 RNA，因为它们在维持神经元稳态及其在神经系统疾病中的失调中起作用。重新建立非编码 RNA 功能的药物的开发可以更新突触传递。

正在开发使用干细胞衍生的多巴胺神经元的疗法，特别是用于治疗帕金森病。

前面我们了解到，肠道菌群能够直接影响多巴胺的合成、代谢和受体表达，为治疗策略提供了全新思路。

特定菌群超标或不足的干预

例如，肠球菌属（如粪肠球菌和屎肠球菌）具备将酪氨酸转化为多巴胺的完整酶系统，配合小檗碱等天然化合物可增强其多巴胺合成能力。

06

影响多巴胺水平的因素

大脑中的多巴胺水平受到多种因素的影响，包括日常习惯和医疗干预。这些因素会显著影响情绪、动机和认知功能。

饮食对多巴胺水平有很大影响。富含蛋白质食物中的必需氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸是多巴胺的前体。食用富含这些氨基酸的食物可以增强多巴胺的合成。苯丙氨酸和酪氨酸广泛存在于多种食物中，包括肉类、乳制品、豆类、蔬菜（如蘑菇）、水果（如猕猴桃、红树莓）等。

摄入美味食物（尤其是高糖、高脂肪的食物）会激活大脑的奖赏回路，促进多巴胺的释放，从而增强食物的愉悦感和进食行为。然而长期摄入高糖或高脂肪食物可能导致多巴胺系统的适应性变化，例如多巴胺反应的习惯化或敏感性改变。

益生菌和发酵食品还可以通过促进肠道健康来影响多巴胺的产生。某些研究表明，健康的肠道微生物组对包括多巴胺在内的神经递质水平有积极影响。

益生菌和益生元改善宿主的健康。这是通过引入活微生物及其生长基质，影响肠道微生物生态，并积极改变宿主的生理学来实现的。一些研究表明益生菌作为治疗工具的潜力，对免疫系统甚至 中枢神经系统有益。

关于影响中枢神经系统的益生菌：

已经表明，鼠李糖乳杆菌 JB-1、 长双歧杆菌 NCC 3001 和瑞士乳杆菌 R 0052 和 长双歧杆菌 R 0175 可减少大鼠的焦虑样行为。 

双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌JB-1进行干预会影响 HPA 轴，降低皮质酮水平。

向无菌小鼠施用植物乳杆菌 PS128 可以减少焦虑样行为和过度运动。此外，这些变化伴随着 DA 和 HVA 的增加，以及纹状体中 5-HT 的增加。 

特定的益生菌菌株能够：

降低应激激素：如假小链双歧杆菌 CECT 7765 能降低应激模型小鼠的皮质酮（CORT）水平。

调节神经递质：瑞士乳杆菌 NS 8 能恢复海马体中的去甲肾上腺素（NA）、5-HT水平，但另一些研究显示对下丘脑的神经递质无影响，表明其作用具有区域特异性。

改善情绪与行为：多种益生菌（如双歧杆菌、乳杆菌）显示出能够减少动物的焦虑和抑郁样行为，并改善认知功能。

支持大脑健康：能恢复神经营养因子（如BDNF）的水平，这对神经元的健康至关重要。

对人类有潜在益处：初步研究表明，益生菌可以降低健康女性大脑对情绪任务的反应，改善自闭症儿童的行为症状，并可能减少儿童患ADHD的风险。

然而，研究也强调了两个关键的复杂性：

菌株特异性：效果并非普适，不同的益生菌菌株（甚至是同一种类下的不同菌株）效果迥异。

并非绝对有益：一项研究指出，某种干酪乳杆菌反而增加了健康动物的焦虑样行为，提醒我们益生菌的作用是复杂的，并非多多益善。

益生菌并非万能药，其效果不仅取决于菌株，也取决于个体的身体状况。在健康状态下，不当补充某些益生菌甚至可能产生负面效果。

一些补充剂被认为可以增强多巴胺功能：

• 左旋酪氨酸

• 镁

• 铁

• 刺毛黧豆（左旋多巴的天然来源）

注：刺毛黧豆也叫天鹅绒豆，是一种天然植物，其种子中富含左旋多巴(L-DOPA)，这是多巴胺的前体物质，种子的提取物用于许多健美运动补剂。

将肠道健康视为心理健康的一部分。通过饮食（如发酵乳制品、高纤维食物）和生活方式来维护健康的肠道菌群，可能对情绪稳定和压力管理有积极作用。

有规律的身体活动已被证明可以提高多巴胺水平并增强受体敏感性。 这可以促进改善情绪，注意力和运动技能。

可能增加多巴胺的运动类型包括：

• 有氧运动（跑步、骑自行车）

• 力量训练

• 瑜伽

睡眠质量和持续时间也会影响多巴胺的功能。睡眠-觉醒周期的中断可以改变多巴胺信号，可能影响注意力，学习和压力管理。

建立健康的睡眠习惯可以支持最佳的多巴胺水平：

• 坚持一致的睡眠时间表

• 创建一个平静的睡前程序

• 减少睡前的屏幕时间

注：本账号发表的内容仅是用于信息的分享，在采取任何预防、治疗措施之前，请先咨询临床医生。

主要参考文献：