为了生存，动物必须迅速学会避免可预测的威胁。这种学习依赖于检测可靠的线索-结果关系以有效驱动行为适应。前额叶皮层（mPFC）整合关于环境的已习得信息以指导适应性行为，并对威胁回避至关重要。然而，大多数研究集中在已充分习得的威胁回避策略上，而对那些提示可回避性并驱动快速回避学习的特定神经输入，目前仍知之甚少。

基于此，2025年8月25日，加利福尼亚大学生理学系Laura A. DeNardo研究团队在Current Biology杂志发表了“Dopaminergic projections to the prefrontal cortex are critical for rapid threat avoidance learning”揭示了多巴胺能投射到前额叶皮层对于快速的威胁回避学习至关重要。

来自腹侧被盖区（VTA）的多巴胺（DA）输入能调节前额叶功能并优先响应厌恶刺激。药理学阻断、多巴胺耗竭和微透析实验已提示多巴胺参与威胁回避，但这些方法缺乏足够的时空分辨率，无法明确mPFC中多巴胺信号在回避学习过程中的精确时间特征。作者使用高分辨率工具来剖析VTA-mPFC多巴胺环路在快速回避学习中的作用。光遗传学抑制VTA在mPFC的多巴胺末梢选择性地减缓了对提示性线索的回避反应的学习，但不影响线索-电击关联学习、应激性逃跑行为或习得回避行为。多巴胺水平的升高编码了厌恶结果及其预测性线索，而多巴胺水平的下降则编码了这些结果和线索的缺失并预测了小鼠学会回避的速度。在无法控制电击是否出现的对照小鼠中，这些动态变化基本缺失。综上所述，这些发现表明VTA-mPFC多巴胺环路对于主动回避行为的快速习得是必需的并揭示了此类学习背后短暂的、与事件相关的多巴胺信号。

图一 在平台介导的回避任务期间，光遗传学抑制VTA-mPFC多巴胺能轴突末梢会损害回避学习但不影响声音-电击关联学习

尽管mPFC在威胁回避中起着关键作用，但能够提示可回避性并介导学习过程的具体神经输入仍不清楚。

先前的研究表明，VTA到mPFC的多巴胺能环路参与了恐惧和安全学习的某些方面，但这些投射在学会回避威胁中的作用尚不清楚。为了探究这一问题，作者训练小鼠进行平台介导的回避学习。在该任务中，小鼠首先学会声音预示着足底电击的到来，然后学会通过移动到安全平台上以避免电击。实验装置另一侧设置了一个奖励口，迫使小鼠在安全与获取奖励之间做出选择。

为了探究多巴胺如何帮助小鼠学会“未雨绸缪”，研究人员在小鼠脑中植入“光控开关”，特异性抑制从VTA投射到mPFC的多巴胺信号。实验中，小鼠需在听到危险声音时提前跳上平台以避开电击。当这条多巴胺“加速通道”被关闭后，小鼠学习变慢：它们在训练初期成功回避的次数更少，更多时候是被电击了才跳上去，说明它们知道平台安全，却没能“抢跑”。

有趣的是，它们仍能学会恐惧（声音时会僵住）也愿意找吃的（间歇期积极互动奖励口），甚至最终也能学会任务。这说明，这条通路不负责恐惧记忆本身而是像一位“教练”帮助大脑快速掌握“预判危险、提前行动”的技巧。

简言之：VTA→mPFC的多巴胺信号是快速学会主动回避的关键加速器。


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图二 前额叶多巴胺信号随着平台介导的回避学习而变化

先前使用微透析的实验报告称，在回避学习过程中mPFC的多巴胺水平升高，但这些方法缺乏足够的时间精度，无法详细分析与事件锁定的多巴胺信号在学习过程中的演变。

为了直接观察快速回避学习期间mPFC多巴胺的动态变化，作者在平台介导的回避任务中使用多巴胺传感器GRABDA2m记录荧光信号。

研究发现，mPFC的多巴胺活动在回避学习中并非响应声音线索本身，而是动态编码试验结果和行为进程。在平台介导的回避任务中，电击引发的多巴胺反应随学习逐渐减弱，初始反应越强，学习表现越差；而成功回避时，mPFC多巴胺出现快速下降，且下降速率越快，学习越快，表明这种“负向信号”与学习进程密切相关。

更重要的是，多巴胺峰值精准出现在小鼠抵达安全平台时并随学习进程提前，反映出对安全结局的预测性编码；而在探索危险区或僵直期间，多巴胺模式无显著变化。

这些结果表明，mPFC多巴胺并不驱动恐惧或僵直而是特异性地追踪从威胁到安全的行为转换，通过反馈成功与失败的结果来加速回避学习，是驱动主动回避行为形成的关键神经信号。

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图三 在无动机冲突条件下及学习完成后对PMA任务中VTA-mPFC多巴胺能末梢进行光遗传学抑制

mPFC受到动机冲突的强烈调节。因此，作者想知道在安全与寻求奖励之间的冲突，是否对于VTA-mPFC末梢在平台介导回避任务中的作用至关重要。

为了探究这一点，在一个没有竞争性奖励的平台介导回避任务版本中对VTA-mPFC末梢进行了光遗传学抑制。作者采用单日训练，因为在之前的实验中，平台介导回避任务的早期学习阶段对VTA-mPFC的抑制最为敏感。

与对照组相比，抑制VTA-mPFC多巴胺末梢的小鼠在训练中成功回避更少、更多依赖电击后逃跑但声音引发的僵直不变，表明恐惧记忆完好，但回避学习受损。即便在第二天测试中，它们在平台上的停留时间仍较短，说明无法巩固回避策略。值得注意的是，这种学习障碍与是否面临动机冲突无关，表明该通路在回避学习中具有核心作用。

而在另一实验中，先让小鼠完成学习后再进行抑制，发现其回避表现不受影响。这表明，VTA→mPFC的多巴胺信号并非用于执行已学会的回避行为，而是专门在学习阶段将危险线索与主动回避动作快速关联起来的关键“学习引擎”。

图四 全文摘要图

总结


作者的研究发现揭示了前额叶皮层多巴胺在回避学习中发挥着独特而关键的作用：它通过动态且双向地编码厌恶结果及其缺失并利用这些表征来学习行为回避策略。本研究通过区分前额叶皮层多巴胺在主动回避学习中与其他相关行为中的作用，深化了对前额叶多巴胺在适应性行为中贡献的理解。这些发现对于理解以适应不良性回避为特征的疾病也具有重要意义，例如焦虑症、创伤后应激障碍和强迫症。前额叶多巴胺信号的紊乱可能改变预测性线索与回避行为之间的关联方式，从而导致病理性回避或过度的恐惧反应。在威胁回避行为、恐惧消退以及罹患以适应不良性恐惧和回避为特征的精神健康障碍的风险方面，存在显著的性别差异。

尽管在研究中纳入了雄性和雌性小鼠，但样本量不足以检测多巴胺活动模式中的性别差异。未来的研究应深入探讨这一问题，以探究多巴胺动态的性别差异是否可能影响疾病风险。


文章来源

https:///10.1016/j.cub.2025.07.035



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