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2023年7月，东南大学附属中大医院邱海波教授牵头的研究团队，在国际权威顶刊JAMA子刊《JAMA Internal Medicine》上发表题为“一种中药注射剂对脓毒症患者28天病死率影响的随机对照临床研究（EXIT-SEP）”的研究结果。

这是中药随机对照研究结果首次在该刊发表，当时引起了不小的轰动。郑老师也做了报道。研究结果表明与安慰剂相比，血必净（XBJ）注射液治疗降低了脓毒症患者的28天死亡率。

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近期，该团队针对EXIT-SEP临床试验，开展了事后分析，研究结果发表在柳叶刀子刊《eClinicalMedicine》上。一个临床试验项目如何做到同时斩获JAMA子刊及Lancet子刊的？我们一起看看吧！

东南大学附属中大医院重症医学科谢剑锋教授和刘松桥教授为通讯作者，娄熙冉博士生和陈辉教授为第一作者。

事后分析是什么？

可能很多朋友听这个词很迷惑，所谓的事后分析，其实就是在一个研究项目中，拿到数据、做了一些分析之后，想到我还可以基于数据的情况，拓展性进行其它的分析。

为什么是事后分析Post hoc analysis？是该了解这一统计学概念的时候了

先前的临床试验研究结果表明血必净注射液可改善脓毒症患者的预后。然而，脓毒症是一种异质性综合征，目前尚不清楚哪些患者获益最大。因此，本研究开展事后分析的目标是确定最可能从XBJ治疗中获益的脓毒症表型。

回顾EXIT-SEP 试验设计

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在中国 45 个地点的重症监护室 (ICU) 进行，最终纳入了 1760 名脓毒症患者，其中 1163 人（66%）为男性。
患者以 1:1 的比例被随机分配至：
  • XBJ 组：每 12 小时接受 100 毫升 XBJ，持续 5 天；
  • 安慰剂组：接受等量安慰剂。
主要结局：28天随访死亡率；
次要结局：无ICU天数（IFD）、无呼吸机天数（VFD）。
EXIT-SEP试验表明，早期脓毒症患者血必净治疗使得脓毒症患者28天死亡风险下降接近30%，成为全球首个被证实可以降低脓毒症病死率的药物。

治疗效果异质性的事后分析

脓毒症具有高度异质性，个体治疗反应差异大，目前尚不清楚哪些患者从血必净注射液中获益最大。基于脓毒症患者临床表型的分析为探索治疗效果异质性（HTE）提供了新思路。

这项事后分析涵盖了 EXIT-SEP 试验的1760名脓毒症患者。

1.在中国人群中复现脓毒症表型

多个临床队列研究发现脓毒症患者经典临床表型（α、β、γ和δ），并且不同表型在临床结局和治疗反应上存在显著差异。然而，这些表型是否适用于中国人群尚不明确。

本文基于19个变量（如年龄、性别、体温和实验室检查结果），采用k均值（k-means）聚类方法复现了四种脓毒症表型（α、β、γ和δ）。

  • 表型α（497例，28.2%）：患者较年轻且实验室异常值较少；

  • 表型β（422例，24.0%）：患者年龄较大，伴有更多慢性病和肾功能不全；

  • 表型γ（509例，28.9%）：主要表现为更严重的呼吸功能障碍；

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  • 表型δ（332例，18.9%）：病情最严重，ALT 和血清乳酸水平最高，存在凝血功能障碍，且脓毒症休克比例最高。

（红色表示临床变量水平更高，蓝色表示更低）

2. 4种表型在结局指标上的差异

28 天死亡率在不同表型间存在显著差异（p<0.001），表型 δ 为 32.5%，表型 γ 为 22.4%，表型 β 为 26.8%，表型 α 为 12.1%。

在VFD 和 IFD 数量也存在显著差异（p<0.001）：α表型患者 的VFD（中位数 24 [17–28]天）和 IFD均最长（中位数 19 [10–22]天）。

3.XBJ 在表型间的异质性治疗效应

相比于安慰剂组，在表型 γ 和表型δ患者中，XBJ组28天死亡率更低。

  • 表型γ的 28 天死亡率，安慰剂组 27.8% vs XBJ 组16.3%（风险差：11.5%，95%CI：4.0~19.0；p = 0.003）

  • 表型δ中，死亡率，38.9% vs 27.3%（风险差：11.6%，95%CI: 0.8~22.4；p = 0.033）

此外，治疗与表型的交互作用显著，在接受XBJ后，与表型α相比，表型δ的患者有更多的 VFD 和 IFD，表型γ的患者有更多的 IFD（p 值均<0.001）。

4.构建简化的表型预测模型

研究者按7:3 比例将患者随机分为开发队列和验证队列，并在开发队列中，使用GBM和XGBoost进行关键变量选择，确定了相同的前五个预测因子，然后依次将其添加到逻辑回归模型中。

预测模型最终纳入4个预测变量：肌酐、PaO 2 /FiO 2 比率、PaO 2 和乳酸。

随后在验证队列中评估模型的性能。结果显示，四种表型的 AUROC 值为：

  • α，0.937（0.916–0.957）；

  • β，0.893（0.861–0.924）；

  • γ，0.945（0.927–0.964）；

  • δ，0.900（0.866–0.935）。

老郑小评

其实关于事后分析，在医学统计学领域还是有点争议的，认为这是一种“马后炮”或“投机取巧”式的分析方法。

从医学证据的可靠性角度，分析过程是事先设定的，其结果可靠；凡是事先未设定，事后分析的，结果不可靠。

当然，马后炮分析不是说不能做，但是你要告诉读者，告诉他们这个结果不可靠。这篇论文在标题就如实地阐明了研究是事后分析。坦诚相告，不仅没有坏影响，而且加强了审稿人的好感度。

这篇文章目的很明确，通过这项事后分析确定最可能从XBJ治疗中获益的脓毒症表型。实现了血必净基于临床表型的精准治疗，推动个性化干预迈向新阶段。另外，启发了之后的临床随机对照试验的方向。

所以说，好的试验数据，加上好的事后分析能够帮助研究人员发现一些初始研究设计未考虑到的因素和结果，从而丰富研究的内涵。