近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin团队开发了一种双重催化策略，实现了外消旋氮杂环丙烷的对映汇聚式氨甲酰化反应。其中，该方法为从简单前体制备高度对映选择性β-氨基酰胺提供了新途径，其显著特征在于广泛的底物适用性，包括一些具有挑战性的底物。此外，采用结构明确镍配合物进行的初步机理研究表明，反应涉及形成氨基甲酰基金属中间体的过程。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.5c15873）。
近年来，镍催化外消旋烷基亲电试剂的对映汇聚式反应在有机化学领域日益盛行（Scheme 1, path a）。该研究热点的兴起，不仅源于镍催化剂在单/双电子路径中的固有灵活性，更因其能通过立体消除过程将两种对映体转化为前手性物种。在众多反应类型中，外消旋氮杂环丙烷的对映汇聚式反应备受关注，其可直接高效构建高度对映选择性的β-官能团化脂肪胺骨架（path b），此类结构单元广泛存在于各类生物活性分子等中。目前，化学家们开发了多种催化氮杂环丙烷的烯基化、芳基化及烷基化反应，但对于镍催化外消旋氮杂环丙烷的对映汇聚式偶联反应，仍有待进一步的探索。值得注意的是，利用该策略可高效制备具有价值的β-官能团化手性脂肪胺分子。
（Scheme 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
近日，西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin团队开发了一种双重催化策略，实现了外消旋氮杂环丙烷的对映汇聚式氨甲酰化反应，具有广泛的适用性、优异的化学选择性和精细的对映体诱导等优点（Scheme 2）。其中，通过捕获由1,4-二氢吡啶（DHP）经光诱导单电子转移（SET）过程原位生成的氨基甲酰自由基物种（I），并将其与经立体消除过程产生的β-氨基烷基自由基中间体（II）转化而来的氮杂镍环（III）发生反应，可高效制备β-氨基酰胺类化合物。
（Scheme 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以外消旋氮杂环丙烷衍生物（1a）与酰胺衍生物（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以PC1作为光催化剂，NiBr₂·diglyme作为金属催化剂，L1作为手性配体，BnBu₃NI、KClO₄与4-CF₃C₆H₄CO₂Na作为添加剂，蓝色LED（451 nm）作为光源，CH₃CN与PhCF₃作为混合溶剂，在30 ℃下反应，可以75%的收率得到产物3a，er为96:4。
（Table 1，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，当氮杂环丙烷底物1中含有不同电性取代的芳基/杂芳基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3o，收率为40-73%，er为92:8-96:4。同时，当氮杂环丙烷底物1中的R为磺酰胺衍生物时，也能够进行反应，获得相应的产物3p–3r，收率为35-70%，er为93.5:6.5-96.5:3.5。值得注意的是，该策略还可用于药物分子的后期衍生化，如雌酮、吲哚美辛、萘普生、布洛芬等，获得相应的产物3s–3v，收率为26-59%。其中，使用ent–L1作为配体，则可生成epi-3s、epi-3u和epi-3v。其次，当DHPs底物2中含有无酰胺或者环酰胺时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a–4n，收率为25-65%，er为88:12-97.5:2.5。
（Table 2，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 3）。首先，3a可与(HCHO)n进行反应，可以84%的收率得到四氢异喹啉化合物5。其次，3a经钯催化串联C-N键形成/分子内C-H芳基化反应，可以38%的收率得到化合物6。此外，使用LiAlH₄还原3a，还可以83%的收率获得1,3-二胺化合物7。值得注意的是，上述过程中，对映选择性均不受影响。
（Scheme 3，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 4）。首先，无论使用R-1b还是S-1b作为底物，都能以完全相同的产率和对映选择性获得产物3b，这证实了反应存在对映汇聚式现象。该结果明确表明，立体化学保真度完全来源于配体L1。其次，当使用β-卤代磺酰胺8a和8b作为底物时，甚至没有检测到任何痕量的产物3b。值得注意的是，在粗产物混合物中观察到大量自偶联产物，这证实了维持适当的自由基浓度是反应成功的关键。
（Scheme 4，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步的了解反应的机理，作者制备了L1NiBr₂（Ni-1）（Scheme 5, right）。同时，循环伏安法（CV）研究表明，还原态PC1很可能能够连续引发Ni-1的两次单电子转移（SET）还原反应，最终将其还原至Ni(0)中间体（Scheme 5, bottom）。因此，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 5, left）。首先，氮杂环丙烷底物与Ni(0)L发生氧化加成，生成中间体III。其次，中间体III可与氨基甲酰自由基I（底物2经单电子转移（SET）氧化生成）反应，生成中间体IV。随后，中间体IV经还原消除，从而制备产物3或4，并生成镍配合物V。配合物V理论上可通过捕获自由基I与中间体VI形成平衡态，此过程通过光诱导的C−Ni键均裂实现，使中间体VI成为自由基I的储存库；或通过单电子转移（SET）转化，重新生成催化循环所需的活性镍物种Ni(0)Ln。此外，1g或吡咯烷-1-甲酰氯与Ni(cod)₂/L6的氧化加成反应，能够高选择性地生成Ni-2和Ni-3（Scheme 5, right），二者的结构均已通过X-射线衍射表征。
（Scheme 5，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者对结构明确的镍配合物进行了研究（Scheme 6）。首先，在1a与2a的反应中，Ni-1同样具有催化能力。其次，当使用化学计量的PC1在光照条件下使Ni-2与2a反应时，获得了38%产率的3g，并在粗反应混合物中观察到显著量的氨基甲酰基自身偶联副产物。因此，适当浓度的I对反应的发生至关重要，同时避免形成自身偶联副产物。此外，通过使Ni-3与2-苯基丙烯酸酯或1a中任一底物反应，可以中等产率获得了产物3a和9。值得注意的是，该反应在黑暗条件下未发生任何反应，由此证实C−C键形成之前需经历C−Ni键的光解步骤。上述结果表明，Ni-3可能充当氨基甲酰自由基物种I的储存库，从而维持后者的适宜浓度以被Ni-2捕获。
（Scheme 6，图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
西班牙加泰罗尼亚化学研究所Ruben Martin团队开发了一种双重催化策略，实现了外消旋氮杂环丙烷的对映汇聚式氨甲酰化反应，合成了一系列对映富集的β-氨基酰胺类化合物。该策略具有反应条件温和、应用广泛（包括高级中间体的后期衍生化）及高度的对映诱导性等优势。机理研究揭示了结构明确的氨基甲酰镍配合物在光解作用下可作为氨基甲酰自由基储存库的功能。