摘要：再灌注疗法已成为急性缺血性卒中（AIS）患者的标准治疗方案。然而，尽管血管成功再通，仍有约半数接受治疗的患者未能重获功能独立。再灌注治疗前后持续存在的、可能被避免的失衡状态可能是导致此类不良功能结局的原因。这些失衡包括：缺血阶段的能量供应与能量需求失衡、再灌注阶段的低灌注与高灌注失衡，以及亚急性和慢性期的急性细胞毒性炎症与促修复炎症失衡。经典的药物治疗方法仅针对其中一种失衡，这显然不足。非药物疗法通常具有多靶点特性，并已为AIS的获益提供了新证据。本篇专题综述讨论了针对上述三种失衡、用于AIS脑细胞保护的非药物策略的最新证据。我们重点关注非药物疗法获益的潜在机制，并展示了近期在AIS中测试这些疗法的大规模临床试验所取得的令人鼓舞的结果。我们进一步阐述了多种非药物脑保护策略在不同AIS情境中的应用前景。通过更深入地理解AIS中的失衡状态以及非药物脑细胞保护疗法的优势，未来的临床试验可得以进一步完善，从而推动非药物脑细胞保护疗法向临床转化。
急性缺血性卒中（AIS）是一项重大的全球健康挑战。 再灌注疗法，即溶栓、机械取栓及其联合治疗，已成为标准治疗方案。针对大血管闭塞性AIS的机械取栓手术，超过70%至88%被认为是成功的¹,²。然而，其中约50%的患者未能重获功能独立³,⁴。在此背景下，作为溶栓、取栓或两者联合的辅助手段，脑保护治疗显得极为必要⁵。然而，许多单靶点药物治疗方法，即使与血管再通联合应用，也未能成功转化为有效疗法⁶。
基于大量关于AIS病理生理过程的文献，整体事件序列可概括为出现三大主要失衡状态：缺血阶段的能量供应与能量需求失衡、再灌注阶段的低灌注与高灌注失衡，以及急性/亚急性期的细胞毒性与促修复性免疫过程失衡。与此对应，单靶点脑细胞保护药物通常只能将其中一种失衡推向天平的一端，这很可能是其转化失败的原因。因此，能够跨这三种失衡类型调节稳态的干预措施潜力巨大，也似乎更符合理想需求。这些失衡状态因而可能成为脑细胞保护的有效靶点，尤其是作为再灌注疗法的辅助治疗。
与单靶点药物治疗相比，非药物脑细胞保护疗法 尤其具有吸引力，因为它们大多是多靶点的，即能够通过多种机制、多条通路和多个过程来恢复平衡状态。其中大多数方法还具有易于实施、无害、禁忌症少或无，并有可能在AIS全流程的不同场景中应用的特点⁷。
在本综述中，我们基于上述三种失衡类型，总结了AIS中脑细胞保护的主要靶点。我们同时详细阐述了AIS中主要非药物脑保护方法的现状、应用与前景，并指出了其临床转化面临的一些障碍。本综述的核心是批判性地讨论非药物疗法在维持上述平衡方面的治疗潜力，并为未来方向提供建议（表S1总结了AIS非药物细胞保护疗法的主要特点）。
类型1失衡：能量供应与能量需求
卒中发作后，闭塞动脉区域中心 rapidly 发生不可逆损伤。相反，缺血半暗带 由于软脑膜侧支循环的存在使得灌注相对保留，可在可变的时间内（通常为数小时）维持存活⁸。然而，半暗带的特点是灌注显著降低（低于20 mL/100 g∙min）和氧/葡萄糖供应减少，而能量消耗却相对保持⁹。这种不匹配导致严重的组织缺氧和氧摄取分数升高（图1）。除非及时进行再灌注，否则半暗带将发生不可逆损伤⁷。此外，扩散性抑制 通过增加氧气需求进一步加剧了这种失衡¹⁰。
图1. 能量供应与能量需求失衡示意图。卒中发作后，由于软脑膜侧支循环的存在，缺血半暗带区域的灌注状况优于缺血中心区，因此可在较长且不定的时间内维持组织活性。该区域内不同细胞的能量需求仍相对保持。然而，可能最终导致组织梗死的复杂缺血级联反应已被触发，除非迅速实现再灌注，否则整个半暗带将最终发生不可逆损伤：
在实现再灌注之前，可以通过增加氧气输送或减少能量需求，或两者兼施来解决这种失衡，目的是保护半暗带直至血管再通。例如，可以通过在再灌注前增加侧支灌注或促进氧气向缺氧脑组织扩散来改善半暗带的能量供应。反之，也可以通过降低其代谢需求来减少半暗带的能量需求。
既定疗法
增加半暗带血供：头低脚高位
调整体位是一种简单直接的方法，可提高脑灌注压，从而增加供应半暗带的、自身调节功能失调的侧支循环的血流量。头低脚高位 是一种体位疗法，在动物模型和临床试验中已被证明能减小梗死体积并改善功能结局（图2）¹¹。
图2. 头低脚高位示意图。头低脚高位是一种体位疗法，可通过全身血液重新分布和提升脑灌注压，来增加脑血流量（该血流调节功能已失常），从而提高半暗带区域的能量供应：
两项纳入未接受血管内治疗患者的研究显示，该方法并无临床获益¹²,¹³。然而在2024年，ZODIAC先导性随机临床试验报告称，通过预防早期神经功能恶化，头低脚高位能显著改善功能结局（研究结果于2024年在亚利桑那州凤凰城举行的国际卒中会议上公布）。该研究中，头低脚高位在血管内治疗前即开始实施。这些结果表明，头低脚高位能够维持半暗带区域¹⁴，并延长其存活时间直至血管再通。需要更多工作来探索头低脚高位治疗方案及其适用场景，尤其是作为血管再通疗法的辅助手段。
除头低脚高位外，下肢正压 是另一种能提升脑灌注压的方法。该方法需要使用医用抗休克裤。一项针对类似人群的下肢正压疗法的IIA期随机临床试验正在进行中¹⁵。该方法实施简单，可在患者转运等复杂场景中应用。
增加氧气供应：常压高氧
通过增加血液携氧能力来改善氧供氧需失衡，有望在再灌注前维持半暗带存活。常压高氧 是指在正常大气压下持续吸入100%氧气（图3）。临床前研究表明，常压高氧能显著提高动脉血氧分压，进而提升周围脑组织的氧分压。动物实验显示，闭塞后1小时，缺血核心区及半暗带区的组织间液氧分压迅速下降至最低水平¹⁶,¹⁷。而常压高氧能有效提高脑组织氧分压。一项啮齿类动物研究显示，常压高氧能使主动脉血氧分压从84.1 mmHg升至345 mmHg，最小微动脉血氧分压从60.9 mmHg升至154 mmHg¹⁸。Liu等人¹⁷观察到缺血后脑组织氧水平迅速下降至30%，而经常压高氧治疗后能立即恢复至基线水平。在人类研究中也观察到了类似现象¹⁹。
图3. 常压高氧：在NBO治疗过程中，更多氧气穿过血脑屏障，从而提升半暗带组织的氧分压。这一过程有助于重建氧供氧需平衡，促使代谢路径从效率相对较低的无氧糖酵解转向更高效的有氧糖酵解以产生ATP。图中FADH指黄素腺嘌呤二核苷酸；NADH指烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。本图由Biorender绘制：
常压高氧与再灌注疗法联合应用被认为是一种有前景的策略²⁰，其潜在获益的另一个机制可能与血脑屏障和微血管保护 有关²¹,²²。考虑这一机制很重要，因为血脑屏障破坏程度是影响溶栓后结局的关键因素之一，例如通过出血性转化和血管源性水肿产生影响。Liu等人²³,²⁴在卒中大鼠模型中报告，常压高氧能抑制脑微血管中NADPH氧化酶介导的MMP-9诱导，进而抑制MMP-9介导的occludin蛋白降解。进一步研究表明，早期使用常压高氧可减轻血脑屏障损伤，并显著改善延迟tPA治疗的结局，这表明常压高氧是通过延缓MMP-9诱导和紧密连接蛋白丢失，成为延长r-tPA溶栓时间窗的有效辅助手段²⁵。研究还发现，常压高氧能阻断脑缺血再灌注后脑微血管occludin和claudin-5的降解²⁶。因此，这些发现提示，除了在闭塞期改善组织缺氧外，常压高氧在再灌注后还对缺血性脑损伤具有细胞保护作用。
更重要的是，临床前研究表明，常压高氧的有益效果与大脑中动脉闭塞的持续时间呈负相关²⁶,²⁷。一篇文献综述检索了21篇啮齿类动物全文，共报告了43项比较，显示效应大小与MCAO持续时间呈强负相关关系⁷，即早期给予常压高氧效果显著，但在永久性MCAO或短暂性MCAO超过3小时的情况下效果甚微或无效果。这表明早期应用常压高氧联合再灌注治疗，似乎更可能通过延长再灌注时间窗来达到治疗效果²⁸。临床研究中也观察到了相同现象。
临床试验
未联合再灌注治疗的常压高氧：2010年一项针对14名超出溶栓时间窗患者的研究报告，常压高氧能够延长半暗带存活时间²⁹。该团队随后发现，在4小时的常压高氧治疗期间，病灶体积增长减缓，意味着常压高氧能保护半暗带，防止核心区扩大³⁰。与’半暗带冻结’概念一致的是，由于该队列患者缺乏血管再通，这些益处随着时间推移而消失。多项临床试验结果一致表明，未联合血运重建的常压高氧最多只能短暂改善神经功能⁶,⁷,¹⁵,¹⁶。
常压高氧联合再灌注治疗：将常压高氧与再灌注疗法结合，重新激发了人们对这种无创非药物疗法的兴趣，初步临床试验取得了令人鼓舞的结果³¹,³²。一项II期试验结果为中性，但该试验中血管内治疗前常压高氧的给药时间较短³³。近期，Li等人³⁴报告了OPENS-2研究的结果，这是一项III期随机对照试验，纳入了发病6小时内完成随机分组且计划接受血管内治疗的前循环大血管闭塞患者。常压高氧在手术前后均给予。与对照组相比，常压高氧组90天改良Rankin量表评分显著改善，7天内美国国立卫生研究院卒中量表评分降低，24小时梗死体积更小。有趣的是，一项单中心随机对照试验发现，仅在血管再通后实施常压高氧也具有临床疗效³¹。这些有利效果背后的机制尚不清楚，需进一步研究证实。
常压高氧的未来方向：在救护车上实施
与其机制一致，在救护车上即开始常压高氧治疗很可能增强疗效，使更多患者受益。这样可轻易使血运重建前的常压高氧治疗时长翻倍。一项先导性试验目前正在进行中。此外，在为计划行血管内治疗而进行院间转运³⁵期间或在移动卒中单元内实施常压高氧，也将允许延长治疗时间，并有助于更好地筛选最可能从常压高氧中获益的患者。
冻结半暗带：低温疗法
低温降低代谢需求
治疗性低温 是一种经过验证的脑细胞保护策略，其主要通过降低能量需求来减轻缺血损伤，从而恢复I型失衡³⁶。低温能降低大脑的氧气和葡萄糖需求，稳定缺血半暗带。体温每降低1°C，代谢率可下降7%至10%，因此治疗性低温能延迟梗死核心区向半暗带的扩展³⁷。此外，低温还能抑制扩散性抑制，减少因神经元持续去极化引起的氧化和代谢应激³⁸。这些效应共同维持了细胞稳态，保持了离子梯度，并为优化再灌注治疗创造了一个关键的时间窗口，凸显了治疗性低温在减轻代谢负荷和保护大脑方面的关键作用。
低温疗法的临床研究现状
治疗性低温的临床转化面临着重大挑战。众多在啮齿类大脑中动脉闭塞模型中的临床前研究表明，低温能显著减小梗死体积³⁹–⁴¹。然而，动物研究中观察到的益处并未在临床试验中得到一致重现⁴²。如COOL-AID II和ICTuS等II期和III期试验，证实了体表降温和血管内降温的可行性，但报告了肺炎、深静脉血栓和无法控制的寒战等并发症，显著限制了其应用⁴⁰,⁴³,⁴⁴。
近期，RECCLAIM-2 II期试验将血管内降温与血管内治疗相结合，达到了33°C的快速目标温度，证明了该方法的可行性⁴⁵。然而，全身性低温在临床环境中，尤其是在联合血管内治疗时，由于耐受性差且需要重症监护室支持，仍然充满挑战。这些局限性凸显了需要创新策略，在保留低温益处的同时降低相关风险。
选择性低温
如前所述，尽管全身性低温在脑缺血期间具有不可否认的细胞保护作用，但并发症风险增加是一个主要问题。因此，研究人员开始探索选择性脑部降温 是否能提供更有利的风险/获益平衡⁴⁶。体表头部降温装置（如降温帽）可在常规护理或救护车转运期间使用，提供轻度但显著的脑部低温⁴⁷。正在进行的COOLHEAD-2试验旨在评估选择性头部降温联合血管内取栓的疗效和安全性⁴⁸。
另一个有前景的策略是在取栓期间进行动脉内选择性脑部降温。临床前研究（包括非人灵长类模型）表明，该方法能直接靶向缺血半暗带，并最大程度减少再灌注损伤⁴⁹,⁵⁰。选择性血管内脑部降温可实现快速、局部的温度降低，速度显著快于全身性低温，同时避免全身性并发症⁵¹。临床证据表明，在机械取栓期间动脉内输注冷盐水可以减小梗死体积并改善神经功能结局，且不增加不良事件风险⁵²。目前，诸如RE-HIBER和FOCUS等试验正在研究这种方法在人类患者中的治疗潜力。
将救护车转运期间的体表降温与血管内治疗期间及术后的动脉内降温相结合，可能为卒中超急性期提供一个全面的细胞保护策略。此外，在院前急救期间启动低温治疗可以实现更早的干预，与现代再灌注策略相结合，最大化其细胞保护效应⁴⁷,⁵³。如下文将述，低温治疗也被认为是AIS再灌注后阶段一种有效的抗炎手段，因此可在血管再通后继续使用。
探索性疗法
减少扩散性抑制：电刺激
研究发现，经颅电刺激和迷走神经电刺激均能减少扩散性抑制⁵⁴,⁵⁵，进而降低其对半暗带能量需求的有害增加。这些方法是非药物性的且安全，但目前尚无确切的临床证据证明其疗效。
阴极经颅直流电刺激
经颅直流电刺激 是一种非侵入性技术，它通过调节离子通道或改变电梯度，从而影响神经膜两侧的离子平衡，可诱导皮层兴奋性和神经细胞膜电位产生持久变化。这些兴奋性变化的方向取决于电流的极性⁵⁴。
在21世纪初，经颅直流电刺激（阳极或阴极）被证明可通过抵消两侧大脑半球的功能失衡来促进卒中恢复⁵⁶。基于阴极经颅直流电刺激会减少扩散性抑制发生率的假设（已知扩散性抑制会加速半暗带消亡），其在急性卒中中进行了测试。相应地，一项2013年发表的研究报告称，在啮齿类短暂性大脑中动脉闭塞模型中，阴极经颅直流电刺激将扩散性抑制和梗死体积减少了20%至35%⁵⁷。在人类研究中，一项测试阴极经颅直流电刺激对于计划行取栓术患者疗效的先导性盲法随机对照试验纳入了45名直接入院患者⁵⁸。总体结果为中性，但在重症卒中（美国国立卫生研究院卒中量表评分>10）和近端大血管闭塞患者中显示出有利趋势。另一项先导性剂量探索临床试验纳入了10名不符合再灌注治疗条件的AIS患者，发现阴极经颅直流电刺激对半暗带抢救有益⁵⁹。然而，这些研究均未直接测量缺血半暗带的代谢变化，而这将提供预防扩散性抑制的定量指标，进而有助于确定更好的刺激部位、强度和持续时间。重要的是，该方法易于应用（包括在院前环境中），可在取栓期间持续或应用，并可与其他疗法联合使用。需要进行大规模随机对照试验来确定阴极经颅直流电刺激作为血管内治疗辅助手段的疗效，尤其是在救护车转运期间实施阴极经颅直流电刺激的情况。
非侵入性同侧迷走神经刺激
迷走神经刺激于1988年首次用于治疗耐药性癫痫⁶⁰。与阴极经颅直流电刺激类似，迷走神经刺激在啮齿类大脑中动脉闭塞模型中已被证明能抑制扩散性抑制并减小梗死体积⁵⁵,⁶¹。正在进行的NOVIS IIb期随机对照试验旨在纳入150名卒中发作12小时内的AIS患者⁶²。主要终点是第5天的梗死体积。基于迷走神经刺激在能量平衡中的作用，其与再灌注疗法结合可能优化其益处。迷走神经刺激的疗效和安全性显然需要进一步研究。
类型2失衡：再通后低灌注与高灌注
当前缺血性卒中的治疗旨在通过再灌注疗法恢复血流。然而，如前所述，尽管实现了及时且成功的血管再通，许多患者仍表现出临床改善不足。这种情况被称为无效再通⁶³,⁶⁴。根据目前的理解，无效再通部分归因于不适当的血流，可大致概括为持续性低灌注或高灌注的发生（图4）⁶⁵。
图4. 再通后低灌注与高灌注示意图。再通后低灌注是指尽管血管实现完全再通，但血流仍低于正常水平或完全缺失的状态。虽然闭塞血栓已被清除，但大脑内的微血管床可能持续功能异常，或因缺血后血管内或血管外过程而部分阻塞，导致神经元无法获得充足血流灌注。再通后高灌注则是指灌注量超出先前缺血组织代谢需求的情况，这可能加剧再灌注损伤，导致梗死范围扩大、出血性转化及更严重的神经功能缺损。图中I/R代表缺血/再灌注：
再通后低灌注 指的是尽管血管完全再通，但血流仍低于正常或缺失，也称为无复流。这种矛盾现象已在包括非人灵长类在内的众多局灶性脑缺血动物模型中得到证实⁶⁶,⁶⁷。越来越多的证据（包括来自临床研究的证据）表明，尽管移除了闭塞性血栓，大脑内的微血管床可能继续功能失常，并部分被缺血后血管内或血管外过程所阻塞，阻止了神经元获得适当的血流⁶³,⁶⁸,⁶⁹。然而，在完全再通且无术中远端血栓迁移的情况下，真实无复流现象的确切发生率至今仍未确定⁷⁰。
再通后高灌注 指的是灌注超过先前缺血组织代谢需求的状态，这可能促成再灌注损伤，导致更大的缺血病灶、血管源性水肿、出血性转化，进而导致更差的功能结局。近期研究表明，再通后脑血管自身调节功能丧失是缺血后高灌注的原因⁶⁵。而这又很可能由衬于小动脉和毛细血管的内皮细胞缺血性损伤引起，这些细胞在调节血管张力和反应性中起关键作用⁷¹。
基于上述现象，可考虑几种方法来维持适当的再通后灌注。恢复先前闭塞血管远端的自身调节功能将是一种有效的方法。在缺血期通过软脑膜侧支维持半暗带区域的逆行灌注，有望保护其自身调节功能，并最终带来更好的结局⁸,⁶⁵。因此，通过神经血管单元在再灌注后控制血流，是维持再灌注后灌注平衡的一种可行策略。
既定疗法
增强脑血流自身调节：远隔缺血预适应
远隔缺血预适应 是一种用于心脑血管疾病的非药物疗法。该方法在AIS中耐受性良好，其效果近期已在大型临床试验中得到记录⁷²–⁷⁴。
远隔缺血预适应对再通后2型失衡的影响
远隔缺血预适应旨在AIS缺血期增加脑血流量以保护半暗带，同时促进侧支循环生长以维持脑自动调节，并允许逐步再灌注，进而帮助改善再通后灌注失衡⁶⁵。早期研究报道，远隔缺血预适应可增加再通后的侧支血流⁷⁵。此外，远隔缺血预适应能改善微血管灌注⁷⁶–⁷⁸。在一项针对颅内动脉狭窄患者的慢性远隔缺血预适应临床试验中，接受远隔缺血预适应的参与者比未接受者拥有更大的脑血流量⁷⁹。然而，该现象的机制尚不清楚。Khan等人⁷⁸,⁸⁰报告，长期每日远隔缺血预适应治疗在小鼠双侧颈动脉狭窄模型中显著增加了血管生成。临床研究报道，远隔缺血预适应显著增加了血管生成相关因子HIF-1α和血管内皮生长因子的mRNA和蛋白表达⁸¹,⁸²。
临床试验
首个对AIS患者进行远隔缺血预适应的多中心随机对照试验是RESCUE BRAIN试验⁷⁴。该试验共纳入188名患者，在症状出现后6小时内随机分配接受40分钟（4个循环）的远隔缺血预适应或标准护理。结果显示，远隔缺血预适应对症状出现后24小时的脑梗死体积增长或90天功能结局无显著影响。该试验的一个关注点在于其远隔缺血预适应的持续时间或重复次数有限。过去三年中，已发表了两项在AIS中重复进行远隔缺血预适应的大型多中心随机对照试验。RICAMIS试验在中国纳入了1893名急性中度缺血性卒中患者⁷³。患者在症状出现后48小时内被随机分配，在接受指南指导的标准治疗基础上加用远隔缺血预适应治疗10至14天，或仅接受标准治疗。与常规护理相比，远隔缺血预适应治疗显著增加了90天时获得良好神经功能的可能性。然而，RESIST试验显示了不同的结果⁸³。该试验在丹麦纳入了1500名院前卒中症状出现<4小时的患者。远隔缺血预适应在救护车上开始，并在医院至少重复一次，随后每天两次，持续7天。与对照组相比，远隔缺血预适应并未显著改善90天功能结局。应注意这两项研究在AIS人群类型、远隔缺血预适应方案及相关治疗方面的若干差异。一项纳入6项溶栓研究和2项取栓研究的荟萃分析显示，在设定的随访期内，远隔缺血预适应并未改善功能结局⁸⁴。
未来方向
关于远隔缺血预适应在AIS中临床转化的一个关键问题是确定远隔缺血预适应治疗的操作参数，如袖带位置、次数、压力、持续时间和间隔时间。其他问题包括识别能更好预测远隔缺血预适应疗效的影像学或血液生物标志物，以及合适的临床试验终点⁷²,⁸⁴。由于既往关于远隔缺血预适应的临床研究缺乏标准化，且受试者的卒中亚型多样，未来的研究应侧重于在现有条件下利用最有前景的远隔缺血预适应方法，并进一步探索其与再灌注疗法联合应用的有效性。作为一项具有临床意义的补充，上述荟萃分析提示，在未接受再灌注治疗的人群中，远隔缺血预适应与较低的卒中发生率相关⁸⁴。
探索性疗法
通过神经活动调节脑血流：神经刺激
解决2型失衡的另一种可行方法是通过神经刺激。该方法涉及使用感觉或视觉刺激来激活传入神经，从而激发特定脑区对应的神经元。由于神经血管耦合 的存在，这些神经元的激活预计会引起周围血管扩张，从而增加半暗带血流⁸⁵。神经血管耦合及其内在的负反馈机制，有助于将血液灌注维持在适当水平⁸⁶。然而，目前尚无确凿证据支持该方法在AIS中的应用。
感觉刺激
调节再灌注后血流平衡的另一种可能方法是通过神经刺激。一种方法是刺激传入神经，例如通过感觉或视觉刺激，激活特定脑区的相应神经元。由于神经血管耦合，这些神经元的激活会导致周围的微血管扩张，从而增加血流量⁸⁵。另一种方法涉及刺激控制大血管舒缩功能的副交感神经，导致血管扩张和血流量增加。神经血管耦合及其内在的负反馈机制，有助于将血液灌注维持在适当水平⁸⁶，从而可能确保适当的脑血流量。然而，目前尚无确凿的临床证据支持这两种刺激方法。
蝶腭神经节刺激
蝶腭神经节刺激 是一种床旁微创操作，在局部麻醉下将刺激电极插入靠近蝶腭神经节的翼腭管内⁸⁷。在健康动物中的研究表明，蝶腭神经节刺激可导致动脉血管扩张并显著增加同侧脑血流量。在前循环卒中的临床前模型中，蝶腭神经节刺激保护了半暗带，增加了神经元存活率，并保护了血脑屏障，从而减轻脑水肿并改善神经功能结局⁸⁸–⁹¹。ImpACT-24 III期随机对照试验显示，在卒中发作后8至24小时时间窗内，通过植入针刺激蝶腭神经节对总体人群无益，但在皮层受累亚组中观察到显著获益⁹²。然而，对于这种侵入性操作，耐受性和实用性是需要考虑的重要因素。近期一项随机开放标签试验表明，使用辣椒素非侵入性地刺激蝶腭神经节可增加具有卒中危险因素患者的脑血流量，这为该疗法带来了新的希望⁹³。
未来方向
调整神经刺激的时机：AIS中的神经刺激主要在研究缺血期间进行，但正如刚才提到的，由于其神经血管耦合受损以及增加能量需求带来的潜在危害，其潜在疗效存在争议⁹⁴。再灌注后进行刺激可能具有前景，尽管存在对再灌注损伤的担忧。然而，神经血管耦合的自我调节机制可能有助于平衡再通后的血流。需要进一步的临床前研究来验证这种方法。
卒中急性期神经刺激的另一个潜在新方法：脑机接口：脑机接口可以通过解码用户来自脑激活模式的意图以控制外部环境，从而在大脑和计算机之间建立直接通信链接。目前，脑机接口主要用于卒中后康复。康复性脑机接口旨在通过向用户提供可感知的反馈来刺激神经回路并增强神经可塑性，从而恢复因卒中而丧失的功能⁹⁵。
然而，尚无研究将脑机接口应用于卒中急性期，考虑到脑机接口技术仍然复杂且不适合急性期使用，这是可以理解的。尽管如此，基于其可感知的反馈机制，我们有可能将神经刺激的范围扩展到包括运动刺激，而不仅仅是视觉和感觉刺激。这可以显著改善患者结局，因为运动功能与生活质量关系最为密切。未来的研究可侧重于设计和推广便携式脑机接口系统，并进行临床前研究以探索其可行性、安全性和有效性。
类型3失衡：细胞毒性与修复性免疫相互作用
神经免疫相互作用在卒中不同阶段表现出不同的角色。2023年，Shichita等人总结了脑缺血期间免疫反应的双重作用（图5）⁹⁶。在超急性期，由组织和血管缺血触发的免疫过程显著加重缺血损伤。缺血破坏毛细血管内皮，进而破坏血脑屏障，使得循环免疫细胞得以浸润缺血组织。同时，常驻小胶质细胞响应神经元缺血而迅速激活⁹⁷，导致信号分子释放。激活的小胶质细胞进而释放炎症性神经毒性分子，并吞噬垂死和仍存活的神经元。类似地，浸润的中性粒细胞和巨噬细胞响应受损脑细胞的信号，释放炎症性细胞毒性细胞因子和趋化因子，进一步加剧缺血后的无菌性炎症、血管源性水肿和脑肿胀。细胞毒性免疫活动也影响内皮细胞和周细胞，从而加剧血脑屏障破坏，形成恶性循环⁹⁶。
图5. 急性细胞毒性免疫反应与长期修复过程对比。在卒中超急性期，急性细胞毒性免疫活动显著加剧缺血性神经元损伤。小胶质细胞响应脑缺血迅速转化为活化表型；浸润的中性粒细胞和巨噬细胞通过释放炎症因子与趋化因子响应受损脑细胞信号；细胞毒性免疫活动同时破坏内皮细胞与周细胞功能，形成血脑屏障损伤的恶性循环。约在卒中发作一周后，神经免疫环境发生显著转变：炎症与浸润免疫细胞的作用从加剧损伤转为促进组织修复。注：CNS指中枢神经系统：
然而，大量证据表明，在卒中发作约1周后，炎症和浸润免疫细胞的作用从加剧损伤转变为促进组织修复。巨噬细胞可以将其表型转变为抗炎或促消退类型，产生对成熟血管生成和梗死周围神经元存活至关重要的营养因子。小胶质细胞表现出持久的修复表型⁹⁸，产生各种营养因子，增加突触发生、髓鞘再生和脑组织重建⁹⁹,¹⁰⁰。这些修复过程对于促进神经回路重组和神经可塑性至关重要。
但一些研究报道，通常被认为具有免疫抑制作用的M2极化小胶质细胞在AIS早期更普遍，而通常被认为具有神经毒性的M1极化小胶质细胞在数天后占主导地位⁹⁸。这一现象可能与上述模型相矛盾。然而，这些小胶质细胞亚型在受损大脑中的确切作用仍不确定。尽管如此，尽管时间线不确定，免疫细胞功能在AIS中的双相性质已得到公认。
这种双相现象提示了有前景的脑保护途径。加速急性细胞毒性免疫活动的消退，同时通过促进有益的神经免疫相互作用（而非全身性、持久的免疫抑制）来促进修复动态，有望改善功能结局⁹⁶。
冻结免疫反应：低温疗法
除了降低细胞代谢需求外，低温疗法还能支持微血管稳定性和脑血管调节，有助于预防脆弱区域的再灌注相关损伤⁵⁰,⁵¹。或许更关键的是，低温疗法在缺血性卒中的超急性期显著减轻急性细胞毒性免疫活动，致力于恢复类型3失衡。研究表明，低温疗法可通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活性、促进细胞保护因子的释放以及维持神经血管单元完整性，来有效抑制炎症级联反应⁵。此外，低温疗法能减少中性粒细胞浸润、细胞因子释放以及基质金属蛋白酶介导的紧密连接蛋白降解，从而保护血脑屏障免受免疫介导的破坏¹⁰¹。这种保护作用进而支持神经元恢复、突触再生和功能恢复。因此，联合再灌注前和再灌注后的非全身性低温疗法，是同时解决类型1和类型3失衡的一种有吸引力的方法。
增强免疫系统自我调节：远程缺血预适应
远程缺血预适应对急性期免疫反应和长期修复过程均产生积极影响，因而对卒中后的两种炎症类型均有益处。远程缺血预适应能迅速降低炎症基因表达，效果在15分钟内即可观察到，并能持续长达24小时¹⁰²。一项试验报告，在脑出血患者中，远程缺血预适应增加了M2型（抗炎）巨噬细胞极化，并促进了B类清道夫受体CD36的表达¹⁰³,¹⁰⁴。
远程缺血预适应也促进长期修复。因此，缺血后处理可以促进M1型小胶质细胞向M2组织修复型转变¹⁰⁵。此外，近期一项研究表明，远程缺血预适应的这些有益效应与调节性T细胞的增殖有关¹⁰⁶。在小鼠模型中显示，大脑中动脉再灌注后立即进行3个循环的远程缺血预适应增加了调节性T细胞的数量，并且这与神经功能的改善直接相关¹⁰⁶。
未来方向
在缺血性卒中后，通过非药物方法维持或恢复生理平衡，在当前的再通时代似乎是一种特别有吸引力的细胞保护策略。然而，要实现这一前景，采用安全、直接且多靶点的方法至关重要。
在血管内治疗成为标准治疗方案之前，非药物脑保护疗法的报告结果并不一致。当前的主要挑战是确定非药物脑保护疗法作为血管内治疗辅助手段的最佳临床场景，包括在再灌注前、再灌注期间和再灌注后给予。
联合并序贯施用 非药物脑细胞保护干预措施的策略，可能同时减轻所有3种类型的失衡，进而实质上影响整个卒中病理过程（图6）。然而，一些重要问题仍需解决。首先是最佳开始时间和最佳操作程序。这需要持续理解个体疗法的机制、提出假设并在临床研究中验证。例如，鉴于再灌注治疗效率的持续提高和移动卒中单元的日益普及，便携式脑低温设备（如降温帽和鼻咽装置）与传统低温方法结合是否能改善临床结局，目前尚不清楚¹⁰⁷。第二个关键问题是非药物疗法是否相互干扰，以及是否与药物疗法相互干扰。因此，迫切需要临床试验来解决此类联合疗法的安全性和有效性。
图6. 联合序贯式非药物脑保护疗法可能在卒中全病程中发挥切实疗效。本示意图旨在展示非药物干预措施在急性缺血性卒中中的潜在应用时间窗，但未必完全反映图示所有措施的潜在应用时间范围。缩写说明：c-tDCS：阴极经颅直流电刺激；LBPP：下肢正压疗法；NBO：常压高氧疗法；RIC：远程缺血适应；SPGS：蝶腭神经节刺激；SS：感觉刺激；VNS：迷走神经刺激：
除了治疗效果外，非药物脑保护疗法通过其与系统生物学的动态相互作用，也可能有助于识别卒中的新机制和生物标志物。受卒中影响的大脑可能通过干扰外周器官的功能而获益。人体代谢物、肠道微生物群和免疫信号可能作为介导非药物脑细胞保护疗法临床益处的有前景的来源。
总之，我们强调了卒中后三种不同的失衡状态。作为AIS脑细胞保护治疗的新策略，我们提出了许多非药物干预措施来恢复这些平衡，可以一次一种或序贯联合使用。未来的临床试验需要进一步改进，以期成功地将非药物脑细胞保护疗法转化为临床实践。
（作者来自宣武医院的Yi Xu）
文献出处：
Stroke
. 2025 Oct;56(10):e240-e253. doi: 10.1161/STROKEAHA.125.051589. Epub 2025 Aug 21.
Maintaining Balance: An Update on Nonpharmacological Cytoprotection Therapy for Acute Ischemic Stroke