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摘要

关键词：高胰岛素血症、营养过剩、超加工食品、胰岛素抵抗、肝脏胰岛素清除率与胰岛素抵抗、糖尿病前期、2 型糖尿病、减肥手术、极低热量（VLCD）饮食、热量限制、预防、个人脂肪假说、异位脂肪、2 型糖尿病缓解、替西帕肽（tirzepatide）

1. 引言

在过去的 40 年中，全球 2 型糖尿病的发病率迅速上升，（部分）是由于人口增长、老龄化和年龄别患病率增加 [1]。2008 年，男性成人年龄标准化糖尿病患病率为 9.8% （8.6-11.2），女性为 9.2% （8.0-10.5），而 1980 年为 8.3% （6.5-10.4） 和 7.5% （5.8-9.6） [1]。糖尿病患者人数从 1980 年的 153 （127-182） 百万增加到 2008 年的 347 （314-382） 百万 [1]。2021 年，有 5.37 亿成年人（20-79 岁）患有糖尿病，预计到 2030 年这一数字将上升到 6.43 亿，到 2045 年将上升到 7.83 亿 [2]。此外，到 2021 年，超过四分之三的成年糖尿病患者生活在低收入和中等收入国家 [2]。最近的数据发现，14.3% 的美国成年人（20 岁以上）被诊断出患有糖尿病，而 38% 的人发展为糖尿病前期 [3]。因此，目前超过 50% 的美国成年人患有糖尿病前期或糖尿病。在中国这一数字不会更低，但这是学术统计，真实的情况应更高比例。

在过去 40 年中，糖尿病前期/2 型糖尿病患病率的增加可能与食物摄入量增加和生活方式改变导致卡路里消耗降低有关。在世界上许多国家，每人的平均每日能量摄入量和超加工食品的使用量显著增加。例如，2010 年美国人平均每天消耗 2481 卡路里，比 1970 年高出约 23%（每天总共 2025 卡路里）[4]。这种过量的能量摄入可能导致皮下和异位脂肪量增加 [5]。典型的“现代”饮食含糖量高，热量高，甜味剂、玉米果糖浆、饱和脂肪和蛋白质含量较高，但水果和蔬菜的含量相对较低（2010 年占每日卡路里摄入量的 7.9%，而 1970 年为 9.2%）[6]。2010 年，饮食中几乎一半的每日卡路里摄入量 （46.6%） 来自两类食物：面粉和谷物（581 卡路里，或 23.4%）以及脂肪和油（575 卡路里，或 23.2%）[4]。这与 1970 年的 37.3% 相比有了显著的增长 [4]。一天中的大部分时间，胰腺β细胞都暴露在复杂的营养环境中。β细胞充当“燃料传感器”，对膳食营养物质做出反应 [2]。虽然葡萄糖是胰岛素分泌的主要刺激因素，但即使循环葡萄糖水平正常，（过量的）脂质和氨基酸也会增加胰岛素分泌 [7]。胰岛素是主要的合成代谢激素，将葡萄糖运输到胰岛素依赖性细胞/组织，如肝脏、肌肉和脂肪组织，以维持葡萄糖稳态 [8]。胰岛素还使脂肪细胞能够在能量摄入过多后吸收和储存脂肪 [9]。除了对葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的外周影响外，胰岛素还被认为在大脑中发挥作用以调节正常的能量平衡 [10]。胰腺 β 细胞长期和持续（日复一日）暴露于大量食物（由于能量摄入过多）可能会诱导胰岛素分泌过多。在血糖正常、体重正常的受试者中，不同数量和持续时间的过度喂养可导致胰岛素水平升高，这表明血浆胰岛素浓度升高是过度喂养的一般特征[11,12,13]。这具有重要的临床意义，因为许多前瞻性纵向研究表明，在葡萄糖耐量正常的受试者中，基线高胰岛素血症是随访期间糖尿病前期和 2 型糖尿病发展的重要预测指标 [14,15,16,17,18,19,20,21]（表 1)。此外，越来越多的证据表明，空腹高胰岛素血症本身可能在胰岛素抵抗和糖尿病的发展中起主要的致病作用 [17]（见下文）。多年来，2 型糖尿病一直被视为一种具有不可逆自然病程的疾病：随着时间的推移而恶化被认为是进行性 β 细胞衰竭的结果。然而，越来越多的证据表明，2 型糖尿病的缓解可以通过减重手术和强化生活方式管理来实现 [22]。Roy Taylor 教授假设 2 型糖尿病主要是由肝脏和胰腺中过量但可逆的（异位）脂肪堆积引起的 [23]。这种对 2 型糖尿病病理生理学的新见解可能会导致 2 型糖尿病管理的范式转变：避免/减少肝脏和胰腺中的异位脂肪堆积对于预防和治愈 2 型糖尿病可能都是必不可少的（有关详细信息，请参见下文）。

表 1.基线时高胰岛素血症是随访时糖尿病前期/2 型糖尿病的重要预测指标。

2. 健康受试者胰腺胰岛素分泌呈搏动性

与许多其他激素一样，胰岛素通常由胰腺以快速搏动的方式释放，导致血液中胰岛素浓度呈振荡状 [24]。胰岛素向门静脉的搏动释放产生 3-5 分钟的振荡，胰岛素通过肝脏后振幅明显抑制 [24,25]。除了快速搏动胰岛素释放模式外，还描述了 1-3 h 的较慢的超振荡胰岛素模式[26,27]。在健康受试者中，至少 75% 的胰岛素分泌以搏动方式释放 [26]。搏动性胰岛素可能更有效地作用于胰岛素靶组织 [28]。脉冲式胰岛素释放的一个主要优点是防止胰岛素受体的下调 [24]。相反，将胰岛素受体暴露于持续的高胰岛素水平可能会下调和内化胰岛素受体，从而导致胰岛素介导的作用减少[29,30]。为了支持这一点，许多研究报道称，胰岛素的周期性变化使胰岛素受体比持续暴露胰岛素更敏感[31,32,33]。脉冲式胰岛素分泌也可能是胰腺β细胞功能正常所必需的：最近的数据提供了胰岛素对胰岛素分泌和β细胞存活的积极作用的证据[34]。胰腺β细胞的脉冲性胰岛素分泌在糖尿病前期向 2 型糖尿病的进展过程中发生改变，并且在各种情况下对胰岛素抵抗的发病机制有显著影响 [28,35,36,37]。易患糖尿病或显性 2 型糖尿病的个体表现为血浆胰岛素不规则振荡 [25,26]。静脉注射葡萄糖后第一阶段胰岛素反应的丧失是糖尿病前期和 2 型糖尿病中最早可检测到的β细胞功能障碍缺陷之一 [38]。脉冲式胰岛素释放导致血浆胰岛素水平在短时间内发生显著变化。这使得仅通过单个血液样本评估胰岛素分泌的信息量不是很大。当需要可靠的血浆胰岛素水平时，建议在 15 分钟内至少抽取 3 份血样（间隔约 5 分钟）计算平均血浆胰岛素浓度 [31]；然而，在常见的临床实践和许多流行病学研究中，胰岛素的量大多只在一个血液样本中测量。

3. 生命关键发育时期过度喂养和高胰岛素血症的长期影响

在怀孕期间，母体生理机能发生巨大变化，以支持胎儿的生长发育[39]。哺乳动物在发育过程中暴露于两种环境：子宫内环境和出生后环境 [40]。代谢印记/编程是指由后代的产前和产后环境（子宫内和产后早期）诱导的对后代生理和代谢反应的长期影响[40]。胎儿和早期营养过剩可能对以后的健康产生终生有害影响 [41]。在妊娠糖尿病 （GDM） 中，母体 β 细胞无法再充分适应妊娠晚期增加的食物供应和胰岛素需求。结果，母亲体内的血糖水平升高，然后导致胎儿胰腺分泌胰岛素增加（作为适应性反应）。因此，GDM 妊娠伴有母体高血糖和胎儿高胰岛素血症，这两者都会促进胎儿营养过剩。在研究大鼠出生后 1 年早期出生后营养过剩的后果时，与对照组相比，高脂大鼠仍然表现出胰岛素分泌增加和胰岛中 GLUT-2 含量升高 [41]。因此，出生后早期营养过剩可能对胰岛素分泌产生长期影响 [42]。营养过剩引起的表观遗传修饰可能导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌相关基因的永久性改变（印记）[41]。糖尿病宫内环境引起的印记可以代代相传，有人认为这可能（部分）解释了过去几十年来许多国家观察到的高胰岛素血症、糖尿病前期和 2 型糖尿病的增加[42,43]。

4. 同卵双胞胎长期过度喂养后的血浆胰岛素水平

对于混合饮食的长期过度喂养（100 天内 4.2 MJ/d）的反应，发现正常体重同卵双胞胎的空腹胰岛素水平显著增加 [11]。此外，空腹血糖水平因过度喂养而显著增加。然而，在 75 g 口服葡萄糖耐量试验 （OGTT） 期间，尽管在 OGTT 和混合膳食试验期间胰岛素曲线下面积显著增加，但在 100 天后未观察到葡萄糖耐量发生重大变化 [11]。过度喂养 100 天后 OGTT 期间胰岛素曲线下面积的变化与总皮下脂肪的变化呈正相关，表明总皮下脂肪的变化代表了胰岛素变化与过度喂养的重要相关性 [11]。此外，在过度喂养期间，皮下脂肪库增加的脂肪多于内脏库 [11]。作为对过度喂养的反应，观察到空腹胰岛素水平变化的高双胞胎配对内相似性 [11]。然而，过量喂养后空腹血浆胰岛素浓度的变化显示，同卵双胞胎之间的差异大约是同卵双胞胎之间的 6 倍，这表明一些双胞胎在过度喂养后比其他双胞胎更容易改变他们的胰岛素水平 [11]。总体而言，这些结果表明，慢性高热量摄入（营养过剩）会增加胰腺胰岛素分泌，导致慢性高胰岛素血症并增加皮下脂肪 [11]。此外，它还表明，在较长的正能量平衡期，个体的基因型可能是胰岛素反应的重要决定因素 [11]。胰岛素分泌似乎比胰岛素抵抗更具遗传性：在全基因组关联研究 （GWAS） 中，只有少数位点与胰岛素抵抗和 2 型糖尿病有关，而 GWAS 鉴定的大多数位点与胰腺β细胞缺陷有关[44,45,46]。在全球2型糖尿病流行病学中观察到的快速变化可能是由遗传易感性背景下的环境和行为因素引起的[47]。

5. 食品和食品添加剂的变化在卡路里摄入和高胰岛素血症中起作用

自1980年代以来，超加工食品的使用在世界范围内越来越占主导地位[48]。如今，在一些高收入国家，超加工食品的消费量占每日能量摄入量的 50-60%，中等收入和低收入国家也纷纷效仿 [49]。2009-2010年，美国平均每日能量摄入量为8.6 MJ，其中5 MJ（57.6%）来自超加工食品[50]。超加工食品可能会促进暴饮暴食。它们通常含有高热量、高盐、高糖和高脂肪，并且被认为被设计为具有超常的食欲特性[51,52]。当受试者被随机分配到超加工饮食或未加工饮食组 14 天，然后在最后 14 天内立即交替饮食时，超加工饮食导致自由能量摄入增加和体重增加，尽管在呈现的卡路里、糖、脂肪、钠、纤维和常量营养素方面与未加工饮食相匹配 [53]。然而，尽管试图在两种饮食之间匹配几个营养参数，但超加工餐与未加工餐在添加的总糖（分别为~54%和1%）、不溶性总纤维（分别为~16%和77%）和饱和总脂肪（~34%和19%）的比例上存在很大差异[53]。此外，研究发现，超加工饮食与未加工饮食相比，自由摄入量多出 ~500 kcal/天 [53]。超加工饮食期间能量摄入增加是由于碳水化合物（280 ± 54 kcal/d）和脂肪（230 ± 53 kcal/d）摄入增加，而不是蛋白质摄入[53]。因此，与由未加工食品组成的饮食相比，受试者在暴露于由超加工食品组成的饮食时摄入更多的卡路里。此外，超加工食品的摄入剂量依赖性似乎会增加患 2 型糖尿病的风险 [54]。2011 年，Barbara Corkey 教授假设，过度的 β 细胞分泌胰岛素反应（可能是对环境因素的）可能是 2 型糖尿病的主要原因 [55]。她认为，过去四十年进入我们食品供应的（超）加工食品、一些食品添加剂和环境毒素是高胰岛素血症的主要原因 [56]。支持这一假设的是几项体外研究：胰腺β细胞在体外慢性暴露（24-72 h）对升高的葡萄糖和脂肪酸诱导了基础胰岛素分泌过多和葡萄糖刺激胰岛素分泌 （GSIS） 受损 [57]。此外，甘油酯单油酰甘油 （MOG） 的体外给药以浓度依赖性方式刺激胰腺 ß 细胞的基础胰岛素分泌，而不会增加细胞内 Ca2+或 O2消费 [57,58]。现代食品中经常存在的人造甜味剂，如三氯蔗糖、阿斯巴甜和糖精，已被证明可以增加大鼠胰岛的基础胰岛素分泌[55,58]。进一步值得注意的是，随着许多社会对食用动物瘦肉含量的消费量增加，过去四十年来饮食中的铁摄入量有所增加[55]。有趣的是，铁还可以增加胰腺胰岛素的分泌，而不会增加细胞内 Ca2+ [55,58]。MOG、人造甜味剂和铁在没有葡萄糖或其他刺激性燃料的情况下都会刺激胰腺胰岛素的分泌。进一步表明，所有这些药物和过量的燃料供应通过增加 NADH 的产生（或减少使用）以及通过增加（或减少清除）活性氧 （ROS） 来刺激基础胰岛素的分泌 [55,57]。果糖天然存在于水果和蔬菜中，但也越来越多地作为食糖（蔗糖）和高果糖玉米糖浆添加到许多加工食品中[59]。1998-1994年第三次全国健康与检查调查（NHANES）收集的数据显示，美国的平均果糖摄入量已增加到54.7g/d（占总热量摄入的10.2%），而1977-1978年为37g/d（8%）[59]。进一步表明，果糖可以增强葡萄糖介导的胰岛素分泌 [60]：长期接触果糖使啮齿动物和人类胰腺β细胞对中等葡萄糖浓度高度敏感，这表明果糖会增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌 （GSIS） [61]。此外，果糖摄入可能诱导胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 升高，从而介导高胰岛素血症 [62]。与这些发现一致，与单独使用等摩尔葡萄糖相比，蔗糖（由葡萄糖和果糖形成的二糖）口服溶液可增强胰岛素分泌 [63]。与食用含有 0% 或 7.5% 果糖卡路里的饮食相比，在 5 周内食用含有 15% 卡路里果糖的饮食导致胰岛素和葡萄糖反应明显更高，这表明即使是中等水平的膳食果糖也会增加胰岛素分泌 [64]。因此，食物质量的变化和过量食用含有大量糖/甜味剂/铁的食物和饮料，可能导致高胰岛素血症和胰腺胰岛素分泌过多。血浆胰岛素水平在一天中的大部分时间里暴饮暴食、频繁吃零食和饮用含蔗糖的软饮料的直接结果，在一天中的大部分时间里血浆胰岛素水平都会升高[65]。此外，已发现大量摄入单糖与肝脏脂肪含量增加和非酒精性脂肪肝有关。这些肝脏变化可能会降低肝脏胰岛素清除率并增加外周胰岛素水平（详见下文肝脏胰岛素清除率和高胰岛素血症和个人脂肪阈值假说和 2 型糖尿病的发展）[66]。

6. 高胰岛素血症先于胰岛素受体敏感性降低（胰岛素抵抗）

多年来，普遍的观点是（肥胖相关）胰岛素抵抗是导致高血糖并最终导致 2 型糖尿病的代谢变化序列中的主要病因因素 [67]。在这个概念中，高胰岛素血症被视为胰腺β细胞为克服先前的胰岛素抵抗而进行的二次代偿 [7,8]。然而，这种观点在过去几年中受到了质疑。尽管进行了大量研究，但尚无（合理的）机制可以解释胰岛素抵抗如何导致糖耐量正常的受试者胰岛素分泌增加[68]。因此，提出了一个新的假说，认为慢性高胰岛素血症不仅先于胰岛素抵抗，而且会导致胰岛素抵抗。在第二种情况下，这可能导致高血糖和脂肪量增加，最后（长期）最终导致 2 型糖尿病 [6,67]。这种情况被称为“胰岛素分泌过多”假说，表明高胰岛素血症是胰岛素抵抗/2 型糖尿病发展的重要起始事件 [67]（图 1）。为了支持胰岛素分泌过多的假说，慢性高胰岛素血症本身能够减少细胞表面的胰岛素受体数量，从而降低组织对胰岛素的敏感性 [69]。此外，有大量证据表明，慢性高胰岛素血症（无论是由外源性胰岛素输注还是由刺激内源性胰岛素引起）可导致胰岛素介导的非氧化性（糖原合成）受体后通路出现特异性缺陷[35,70,71]。因此，营养过剩诱发的高胰岛素血症可能是胰岛素抵抗和2型糖尿病的驱动因素[72]。支持后一种情况的是，在小鼠中观察到，增加的 Akt 依赖性胰岛素信号传导是高脂肪饮食开始后胰岛素抵抗发展的原因 [73]。然而，通过施用磷脂酰肌醇 3-激酶抑制剂可以完全逆转这些小鼠胰岛素抵抗的发展，这表明阻断胰岛素介导的信号传导可以防止胰岛素抵抗 [72,73]（见下文）。胰岛素抵抗是“胰岛素分泌过多”假说中的，仍然是许多主要疾病的关键组成部分。此外，进一步表明，高胰岛素血症诱导的胰岛素抵抗可以被认为是身体在胰岛素水平高的情况下维持正常血糖和预防低血糖的适应性反应。它可能通过保护关键组织免受胰岛素介导的燃料超负荷、代谢应激和营养过剩诱导的损伤来发挥机体防御机制的作用[70,74,75]。

图 1.（A） 在传统模型中，人们认为胰岛素抵抗先于并导致高胰岛素血症。在这个模型中，高胰岛素血症跟随胰岛素抵抗。在新模型中，高胰岛素血症是触发事件，先于胰岛素抵抗。（B） 在传统模型中，胰岛素抵抗在葡萄糖耐量受损和 2 型糖尿病发展之前就已经开始。随着时间的推移，β 细胞逐渐失去其功能。结果，胰岛素分泌减少，明显发展为 2 型糖尿病。在新模型中，高胰岛素血症先于胰岛素抵抗。高胰岛素血症诱导的胰岛素抵抗在从正常血糖转化为糖尿病前期的过程中发生。随着时间的推移，β细胞逐渐失去其功能，明显的 2 型糖尿病就会发展起来。转载自 [6]。

7. 导致胰岛素抵抗的其他因素

久坐不动的受试者比身体活跃的受试者更容易出现胰岛素抵抗 [76]。胰岛素在肌肉和肝脏中的作用可以通过急性运动和定期体育活动来改变[77]。受过训练的受试者和体力活动水平高的人表现出高水平的胰岛素敏感性/胰岛素作用 [77]。定期体育锻炼是通过多种机制提高胰岛素敏感性的有效治疗策略：它有可能增加细胞对胰岛素的敏感性，减少炎症和肥胖[78]。过多的脂肪组织/肥胖导致各种“脂肪细胞因子”的释放增加，如瘦素、抵抗素、肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 和白细胞介素-6 （IL-6） [79,80]。尽管对不同脂肪细胞因子的确切作用仍不完全了解，但脂肪细胞或脂肪组织浸润的巨噬细胞释放脂肪细胞因子的增加可能导致慢性炎症状态，从而导致胰岛素抵抗 [79]。骨骼肌和肝脏异位脂质积累的最常见原因是慢性能量摄入超过慢性能量消耗：因此，能量储存会从皮下脂肪组织溢出到肝脏和骨骼肌（异位脂质积累）[81]。最近使用磁共振波谱的研究表明，异位脂质积累是肌肉和肝脏胰岛素抵抗的发病机制[82]。肌肉和肝细胞中的胰岛素抵抗似乎是细胞内脂质诱导的胰岛素刺激的胰岛素受体底物 （IRS）-1 酪氨酸磷酸化抑制的直接结果[81,82]。这会导致 IRS-1 相关的磷脂酰肌醇 3 激酶活性降低，从而降低胰岛素刺激的葡萄糖转运 （Glut 4） 活性（胰岛素抵抗的标志）[81,82]。据推测，胰岛素抵抗是细胞内脂质代谢物（如甘油二酯和神经酰胺）在骨骼肌和肝细胞中积累的结果[81,82]。脂肪代谢障碍小鼠模型和先天性全身性脂肪代谢障碍患者的发现支持了这一假设[83,84]。先天性脂肪代谢障碍患者皮下脂肪少，胰岛素抵抗严重，甘油三酯血症严重，但肝脏和其他组织的脂肪浸润，脂肪细胞因子缺乏[84]。进一步的证据表明，肌肉和肝脏中的异位脂质积累在胰岛素抵抗的发病机制中起因果作用，研究表明异位脂肪的减少与这些器官中胰岛素抵抗的逆转有关[85]。此外，在体重减轻后，2型糖尿病患者观察到的肝脏胰岛素敏感性改善还伴随着肝内脂肪的显著减少，而循环脂肪细胞因子（白细胞介素-6、抵抗素、瘦素）没有任何变化[81]。所有这些观察结果表明，细胞内脂质代谢物（例如甘油二酯或神经酰胺）的积累会触发胰岛素抵抗，肥胖本身和循环脂肪细胞因子都不是胰岛素抵抗的主要驱动因素 [81]。

8. 肝脏胰岛素清除率和高胰岛素血症

血浆胰岛素水平由胰腺胰岛素分泌和（肝脏）胰岛素清除率决定。脉冲式胰岛素分泌调节肝脏胰岛素清除，从而调节全身（外周）胰岛素输送[86]。肝脏优先提取脉冲输送的胰岛素[86,87]。然而，当门静脉循环中胰腺胰岛素的搏动模式减少或几乎消失时，如糖尿病前期和早期糖尿病，全身性（肝后）胰岛素水平将升高[86]。正常情况下，胰腺分泌到门静脉的 20-80% 胰岛素在第一次通过肝脏时被清除，永远不会进入体循环 [88]。受体介导的胰岛素摄取后肝细胞降解胰岛素是肝脏胰岛素清除的基本机制[89]。未加工的胰岛素通过肝脏并输送到体循环（肝后）循环中，在外周组织（如肌肉和脂肪细胞）中发挥作用[89]。肝脏胰岛素清除率在个体之间存在相当大的受试者间差异，并且已经确定了种族差异[88]。例如，非裔美国人的肝脏胰岛素清除率比欧洲裔美国人低 67% [90]。肝脏胰岛素清除率是全基因组连锁分析中高度可遗传的性状，已经确定了几个染色体位点含有调节胰岛素清除率的基因[91]。癌胚抗原相关细胞粘附分子-1 （CEACAM1） 和胰岛素降解酶 （IDE） 是促进肝脏胰岛素清除的两个关键参与者 [92]。肝脏 CECAM1 水平/功能降低和/或 IDE 水平/活性降低会损害肝脏胰岛素清除率 [92]。在欧洲/葡萄牙人群队列中，一些 IDE SNP 与血糖正常男性的餐后肝脏胰岛素清除率密切相关 [93]。此外，有研究表明，控制餐后肝脏胰岛素清除的 IDE 多态性可能受到高热量饮食诱导的表观遗传修饰的影响，这可能导致微调餐后胰岛素水平的能力受损 [93]。此外，肝脏胰岛素清除率是全身胰岛素浓度的主要直接调节因子，在几天内对能量和碳水化合物摄入的改变做出反应[94]。例如，当一个人转向高热量饮食（尤其是含有碳水化合物）时，肝脏胰岛素清除率会在几天内降低，这将增加外周胰岛素水平[94]。此外，据报道，肝脏的脂肪堆积与胰岛素清除受损有关 [95]。肝脏胰岛素清除率降低已被确定为代谢综合征中高胰岛素血症发病机制的关键因素[96,97]。最近，Bergman 等人假设遗传性肝胰岛素清除率降低/降低（而不是胰岛产生胰岛素过多）是高危个体外周胰岛素血症的主要原因 [90]。Bergman 等人进一步假设，外周高胰岛素血症加剧了外周胰岛素抵抗，这会给胰腺 β 细胞带来额外的压力，在易感个体中，最终可能导致β细胞衰竭和 2 型糖尿病的发作 [90]。

9. 肥胖和 2 型糖尿病

西方人群中的许多成年受试者表现出体重随着年龄的增长而逐渐增加，并且由于卡路里摄入量高于支出，在他们的一生中会发展为超重/肥胖。慢性营养过剩可导致肥胖[98]。多年来，普遍的观点是 2 型糖尿病是一种由肥胖引起的疾病：肥胖诱导的胰岛素抵抗被认为是高胰岛素血症、高血糖症和最终 2 型糖尿病发展的重要病因因素 [67]。然而，尽管这两种疾病经常聚集在一起，但肥胖和2型糖尿病之间的潜在（因果）关系并不十分明显[99]。冰岛、蒙古和密克罗尼西亚等国家的人患上了肥胖症，而印度、巴基斯坦和中国等国家的人患上了糖尿病而不患上肥胖症[100]。虽然肥胖患病率和糖尿病患病率通常相关，但它们并不一致[12]。此外，目前西方世界大多数非常重的受试者都没有 2 型糖尿病，在所有患有 2 型糖尿病的受试者中，只有一半的 BMI 在肥胖范围内。在上个世纪进行的英国前瞻性糖尿病研究 （UKPDS） 中，大约三分之一 （36%） 新诊断出患有 2 型糖尿病的人体重在正常范围内（即体重指数 （BMI） 低于 25 kg/m）2），而只有 10% 的人肥胖 [99]。这表明，至少在 1991 年之前，肥胖在 2 型糖尿病发病率中没有重要作用 [99]。此外，已经发现，与 BMI 匹配的正常血糖受试者相比，2 型糖尿病受试者（非肥胖或肥胖）表现出相当的胰岛素刺激葡萄糖利用降低，这支持肥胖在引发胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发病率方面没有或只有轻微的致病作用 [101]。另一方面，高胰岛素血症本身（常见于糖尿病前期和 2 型糖尿病的早期阶段）通过促进脂肪生成、抑制脂肪分解和增加脂肪细胞中的脂质储存而导致体重增加/肥胖 [102,103]。一项观察结果进一步支持了高胰岛素血症在肥胖中的因果作用，即胰岛素分泌的药物减少可降低肥胖者的体重[102]。图 2 总结了与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关的几个潜在因素。过量的卡路里摄入可能导致胰腺胰岛素分泌增加和/或肝脏胰岛素清除率降低。胰腺胰岛素分泌增加和肝脏胰岛素清除率降低都被认为是高胰岛素血症和胰岛素抵抗发展的病因因素（更多详细信息参见图 2 和前几段中的图例）。

图 2.与高胰岛素血症和胰岛素抵抗有关的因素。过量的卡路里摄入可能会导致胰腺胰岛素增加和/或肝脏胰岛素清除率降低。高胰岛素血症可能是导致胰岛素抵抗和肥胖的原因。肥胖也是卡路里摄入过多的结果。肥胖可能会进一步恶化胰岛素抵抗，这可能会进一步增加高胰岛素血症。胰腺 β 细胞缺陷、某些基因型、搏动性胰岛素分泌的损失、食品添加剂、果糖、铁、来自母亲的妊娠糖尿病、胰腺中的表观遗传修饰和脂肪积累可能在胰腺胰岛素分泌增加中起致病作用。肝脏中搏动性胰岛素分泌的丧失、某些基因型（特别是 CECAM1 和 IDE）、表观遗传修饰和脂肪堆积可能在肝脏胰岛素清除率降低中起致病作用。

10. 患 2 型糖尿病前葡萄糖代谢、血清 ALT 和甘油三酯水平的变化

在前瞻性队列研究Whitehall II研究中，收集了6538例基线时无糖尿病的英国公务员（71%为男性，91%为白人）的重复血液检测[104]。在 9.7 年的中位随访期内，505 名受试者患上了明显的 2 型糖尿病。由于每年都会采集和储存血样，因此可以回顾性评估所有参与者的空腹血糖轨迹 [104]。平均血空腹血糖在 10 年内逐渐升高，从 5.5 mmol/L 增加到 5.8 mmol/L，但仍保持在正常范围内 [104]。在诊断为糖尿病之前的 18 个月内，平均空腹血糖水平表现出相对快速和急剧的上升，在诊断 2 型糖尿病时为 7.4 mmol/L [104]。在苏格兰西部冠状动脉预防研究 （WOSCPS） 中，回顾性检查了可能与转化为 2 型糖尿病相关的参数（葡萄糖、脂质、肝酶、血压和体重）的代谢变化 [105]。在所有参与者中，每 6 个月收集一次连续血糖和其他代谢指标 [105]。将 86 名在 WOSCPS 随访期间转化为新发糖尿病的男性与 860 名年龄和治疗匹配的“非转化者”进行了比较。转化者在 18 个月内空腹血糖的平均 （SD） 增加为 1.80 （1.52） mmol/L，而非转化者为 0.10 （0.57） [105]。从测量的所有其他参数来看，与非转化者相比，转化者在糖尿病发作前 18 个月内只有丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 和甘油三酯显著增加 [105]。在糖尿病前期增加 ALT 和甘油三酯可能表明肝脏脂肪增加 [106]（见下一段）。因此，作者得出结论，肝脏脂肪积累可能是转化为糖尿病的触发事件[105]。支持后一种可能性的是，研究发现ALT升高是发展为2型糖尿病的早期危险因素，与肥胖、体脂分布、血糖、血脂、AST、胆红素浓度和家族史无关[107]。

11. 个人脂肪阈值假说和 2 型糖尿病的发展

如前所述，胰岛素是通过刺激脂肪生成、抑制脂肪分解和增加脂肪细胞中脂质储存来分配多余卡路里的主要调节因子。在现代世界，慢性正热量平衡会促进高胰岛素血症。过量卡路里（代谢燃料）和慢性高胰岛素血症的结合最初将个体消耗的过量卡路里转移到脂肪细胞中沉积，优先沉积在（安全的）皮下脂肪储存中 [108]。作为对营养过剩的反应，皮下脂肪储存扩大，使多余的卡路里安全地储存在脂肪细胞中，脂肪细胞是专门为储存甘油三酯而设计的，这可以防止有毒脂质在非脂肪组织中积累[109]。在发育过程中和营养过剩时扩大皮下脂肪储存的能力因个体而异，并且是性别特异性的[110,111]。据推测，个体的体脂设定点是存在的。因此，皮下脂肪组织的储存能力可能会受到限制：当由于营养过剩/卡路里摄入过多，达到个体的最大皮下脂肪组织扩张潜力时，进一步的卡路里盈余不能再储存在皮下脂肪储存中，过量的游离脂肪酸溢出到异位部位 [112，从那一刻起，热量过剩被重定向到其他器官，导致异位脂肪沉积：即甘油三酯储存在皮下脂肪储存以外的组织中。因此，过多的脂肪储存在器官（如肝脏、胰腺、肌肉和心脏）中，在健康条件下，这些器官只含有少量脂肪[112]。观察到 BMI 在 27 至 45 kg/m 之间的受试者中 2 型糖尿病的代谢控制2在减掉相似的体重后可能会变得正常，因此 Roy Taylor 教授提出了个人脂肪阈值 （PFT） 假说 [99]。他认为，每个人的 PFT 超过该 PFT 就可能发展为 2 型糖尿病 [99]。如上所述，皮下脂肪储存的最大储存能力因人而异。因此，不同的个体具有不同的 PFT [114]。个体 PFT 决定了个体患 2 型糖尿病的易感性 [99]。当任何 BMI 的个体无法再将多余的卡路里储存为皮下脂肪时，PFT 就会被交叉。这最初会促进肝脏中的异位脂肪沉积，并诱导肝脏产生 VLDL 甘油三酯。胰腺β细胞暴露于过量的 VLDL 甘油三酯会导致脂肪在胰腺中过度积累 [99]。当肝脏和胰腺中一定量的（异位）脂肪积累时（部分是由于脂肪对肝脏胰岛素敏感性/作用、胰腺胰岛素分泌和肌肉胰岛素敏感性的负面影响），易感个体会发展为糖尿病前期/2 型糖尿病 [99]。重要的是，PFT 本身与 BMI 没有直接关系。因此，PFT 假说有助于解释为什么 2 型糖尿病也可以在 BMI 正常的受试者中发现 [99]（见下文）。此外，有人提出（但目前尚未有研究记录）不同种族具有不同的 PFT，这可能有助于解释为什么不同种族的糖尿病患病率差异很大 [115,116]。

12. 双周期假说和 2 型糖尿病的病因

人类以碳水化合物形式储存（过量）能量的能力也很有限[117]。因此，如果碳水化合物的摄入量超过了身体的氧化和储存能力，多余的碳水化合物就会通过从头脂肪生成 （DNL） 在肝脏中转化为脂肪 [23,117]。门静脉高胰岛素血症的程度决定了肝脏中有多少葡萄糖转化为脂肪酸，并将用于 DNL [23]。通过在肝脏中将过量的碳水化合物和过量的糖异生底物转化为甘油三酯，DNL 在控制葡萄糖产生和血糖浓度方面起重要作用 [117]。当饮食中超过 50% 的碳水化合物以单糖形式食用时，发现碳水化合物诱导的肝脏 DNL 升高更为明显 [118]。肝脏中新合成的甘油三酯可以被氧化以传递能量，以极低密度脂蛋白 （VLDL） 的形式输出到血浆中，或者以甘油三酯的形式储存在肝脏中 [23]。过量摄入碳水化合物后，游离脂肪酸的线粒体氧化被脂肪生成过程中产生的高浓度丙二酰辅酶 A 抑制。因此，肝脏中新合成的甘油三酯将优先用于 1] 储存，这将增加肝脏脂肪含量，或 2] 输出到血液中，这将增加血浆 VLDL 浓度和异位脂肪在其他器官中的沉积 [23,119]。由于肝脏中的DNL受到胰岛素的直接刺激，因此高胰岛素血症患者比其他人更容易积累肝脏脂肪，从而导致代谢性（功能障碍）相关脂肪性肝病（MAFLD）（以前称为非酒精性脂肪性肝病（NASH））的发展[66,120]。多年来，空腹血糖水平的适度增加会长期刺激基础胰岛素分泌率增加以维持血糖正常，这将进一步增加过量摄入的卡路里转化为肝脏脂肪 [23]。当受试者还出现高胰岛素血症诱导的外周胰岛素抵抗时，后一个过程会加速[23,121]。肝脏脂肪含量增加会导致相对（肝脏）胰岛素抵抗，这通过减少胰岛素介导的肝葡萄糖产生的抑制而导致空腹血糖水平升高。肝脏胰岛素抵抗的介质是有毒的脂质中介物，如甘油二酯和神经酰胺，而不是储存的甘油三酯本身[122,123]。脂肪肝还可能刺激VLDL颗粒过量产生和输出到血液中，导致与2型糖尿病相关的特征性血脂异常[121]。如上所述，升高的 VLDL 水平会增加脂肪酸向胰腺 β 细胞的递送。过量的脂肪酸可用性最初会导致胰腺β细胞失去因摄入食物而（急性）增加胰岛素分泌的能力 [23]。从长远来看，脂肪在胰腺β细胞中的逐渐积累可能导致易感个体发展为临床表现的糖尿病[23]。总之，双周期假说假设慢性卡路里过量最初会导致高胰岛素血症和肝脏脂肪的积累，其次会导致脂肪溢出到胰腺中 [23]。肝脏和胰腺之间的这些自我强化循环可能最终导致饭后胰腺胰岛素分泌减少和易感个体高血糖的发作，这表明 2 型糖尿病（主要）是由肝脏和胰腺内过多的脂肪引起的 [23]。

13. 减肥手术可诱导持久的 2 型糖尿病缓解

UKPDS 表明，在诊断 2 型糖尿病后的几年内，无论使用何种抗糖尿病治疗，高血糖都会逐渐增加 [124]。由于β细胞功能随着病程的延长而逐渐丧失，2型糖尿病被认为是一种进行性疾病[124]。然而，越来越多的研究表明，基于吸收不良的技术（RYGB 胃旁路术和胆胰分流术，两者都将十二指肠和空肠排除在消化回路之外）而不是限制性技术，可以在术后数天内改善或诱导 2 型糖尿病的缓解 [125,126,127]。令人着迷的是，这可以在体重显著减轻之前发现[125,126,127]。观察到的 RYGB 胃旁路手术和袖状胃切除术之间糖尿病缓解率的差异表明，近端肠道在 2 型糖尿病缓解和维持中起着重要作用 [128]。为了进一步支持后一种可能性，在胃次全切除术（仅绕过十二指肠的 15-20 cm 段）后进行 Billroth II （BII） 手术旁路治疗癌症或顽固性溃疡，也可以在无肥胖且与体重减轻无关的患者中诱导 2 型糖尿病的缓解 [129]。减重手术已被证明可在数周内促进生理胰岛素分泌的恢复，并在长期随访期间改善胰岛素抵抗 [125,130]。Walter Pories 是第一个报道胃旁路手术在减肥手术后 1 周内使葡萄糖代谢/糖尿病正常化的人，并且这种代谢的改善早在脂肪组织质量显著减少之前就已经观察到 [131]。此外，尽管大多数“治愈”的患者仍然肥胖，但 2 型糖尿病的缓解是持久的 [131]。然而，年龄较大且2型糖尿病患者患2型糖尿病的缓解可能性较小[131]。Pories 假设 2 型糖尿病是由于过多的肠道信号对胰腺的过度刺激，这支持饮食因素在高胰岛素血症发展中的重要因果作用 [132]。Pories 得出结论，热量摄入减少（负能量平衡）是胃旁路术后 2 型糖尿病快速控制和缓解的主要原因 [131]。从小肠的大部分中排除食物以及将未消化的食物呈报到空肠中段或其他因素是否在胰腺内分泌和葡萄糖耐量的改善中起了其他作用[131]。Pories 得出结论，如果他的假设是正确的，那么 2 型糖尿病的胰岛素抵抗增加不是高胰岛素血症的原因，而是高胰岛素血症的结果 [131]。这支持了上面讨论的高胰岛素血症先于胰岛素抵抗的概念。在瑞典肥胖受试者研究中，减重手术（主要是胃旁路手术和袖状胃切除术）使基线时 343 例 2 型糖尿病受试者中的大多数 （72%） 进入缓解期（即空腹血糖< 110 mg/dL 且未使用抗糖尿病药物）[133]。然而，15 年后，缓解率降至 30% [133]。此外，基线时糖尿病病程短与随访期间较高的糖尿病缓解率相关 [133]。Buchwald 对 4070 例受试者的荟萃分析显示，胃旁路手术后 2 型糖尿病的缓解率为 78.1% [134]。减重手术后观察到的 2 型糖尿病缓解并不支持胰腺 β 细胞在 2 型糖尿病早期就已经受到影响的普遍观点 [131]。当胰腺β细胞在 2 型糖尿病的早期阶段仍然正常时，这可能有助于解释为什么胰腺β细胞可以在减肥手术后恢复 [131]。虽然在生理学上不太可能，但一些人假设减肥手术后观察到的有益血糖效应是由餐后胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 分泌增加介导的。然而，其他研究显示，尽管术后GLP-1变化相关，但这些变化并不是早期血糖变化的原因[135,136]。有充分证据表明，Roux-en-Y 胃旁路术 （GB） 和袖状胃切除术 （SG） 后空腹胰岛素浓度降低 [137]。因此，空腹胰岛素水平急剧下降，而葡萄糖耐量在减肥手术后 1-2 周内改善。如前所述，这在体重发生任何实质性变化之前就已经发现[137,138]。如上所述，PFT 假说有助于我们理解为什么在没有显著体重减轻的情况下，减重手术可以逆转早期 2 型糖尿病并恢复正常的葡萄糖耐量 [99]。血糖和血浆胰岛素浓度的初始降低似乎（在很大程度上）是由术后负能量平衡驱动的，这限制了底物的供应 [138]。减重手术后几天内，肝脏脂肪含量减少，肝脏胰岛素清除率恢复。后一种改善的发生与外周胰岛素受体敏感性的变化无关[137]。减肥手术诱导的突然而快速的负能量平衡释放了过多脂肪对胰腺β细胞胰岛素分泌的慢性抑制作用。因此，胰腺胰岛素分泌恢复正常[139]。

14. 减少热量也可以诱导持久的 2 型糖尿病缓解

基于上述讨论的减重手术后对糖尿病的影响，Lim 等人假设突然的负能量平衡是向身体发出改变新陈代谢的强烈信号 [139]。因此，他们测试了在 11 名 2 型糖尿病受试者中开始极低热量饮食 （VLCD；600 kcal/天） 持续 8 周是否可以使肝脏的胰岛素敏感性正常化并恢复胰腺的正常急性胰岛素反应。尽管所有口服降糖药或胰岛素在基线时都已停用，但 2 型糖尿病患者的胰腺 β 细胞功能和肝脏胰岛素敏感性均已恢复正常，仅通过饮食能量限制即可实现 [139]。糖尿病的缓解同时与肝脏和胰腺中过多脂肪储存的减少有关，这支持了大多数 2 型糖尿病的异常可以通过减少膳食能量摄入在短时间内逆转 [139]。Petersen 等人率先在 2 型糖尿病中证明饮食诱导的体重减轻后肝脏脂肪水平恢复正常 [140]。他们表明，适度体重减轻 （-8 kg） 使 2 型糖尿病患者的空腹高血糖正常化：通过低热量饮食减少肝内脂肪 （-81%），肝脏胰岛素清除率得到改善。肝脏胰岛素抵抗平均 7 周后逆转 [140]。这使得基础葡萄糖生成速率正常化，与胰岛素刺激的外周葡萄糖代谢的任何变化无关 [140]。这一观察强调了肝脏脂肪含量、肝脏胰岛素清除率和肝脏胰岛素敏感性之间存在紧密关系。肝脏脂肪含量的突然下降也导致肝脏中 VLDL 甘油三酯的（高）生成率下降 [103]。肝脏 VLDL 甘油三酯的下降速度如此之快，以至于其对体内其他器官的供应恢复正常 [141]。直接结果是，胰腺内过量的（异位）脂肪水平以及所有其他异位脂肪库逐渐降低，这在 6-8 周后恢复了胰腺胰岛素对进食的正常反应 [114,141,142]。在平衡研究（通过长期行动使卡路里摄入正常化来抵消 β 细胞衰竭）中，患有 2 型糖尿病且 BMI 为 27-45 kg/m 的受试者2最初接受 VLCD 治疗 8 周 [143]。随后逐步回归等热量饮食，同时提供结构化的个体化体重维持计划[143]。体重下降（98.0±2.6-83.8±2.4kg;平均±SD），并在6个月内保持稳定（84.7±2.5kg）[143]。研究表明，在 40% 的研究参与者中，在 8 周内通过空腹血糖达到 7 mmol/L 来回应 VLCD 饮食<，在恢复到等热量饮食后，2 型糖尿病的缓解持续了至少 6 个月 [143]。应答者显示糖尿病病程较短，HbA1c 从 7.1 ± 0.3 下降到 5.8 ± 0.2%（SD ±平均值）。应答者还显示第一阶段胰岛素反应的恢复，结构化、个体化的体重维持计划成功防止了体重增加[143]。Counterbalance 研究确定，在体重稳定期间，反应者的所有肝脏和胰腺功能异常在 6 个月后保持逆转，此时避免了体重反弹 [143]。糖尿病缓解临床试验（Diabetes Remission Clinical Trial， DiRECT）试验评估了在初级保健主导的体重管理项目中2型糖尿病的缓解情况[144]。干预措施包括停用抗糖尿病和抗高血压药物、全日粮替代（每天 825-853 kcal 配方饮食，持续 12-20 周）、阶梯式食物再引入（2-8 周）以及随后对减肥维持的结构性支持[144]。通过这种干预，近半数的2型糖尿病患者在长达6年的糖尿病患者中实现了持续糖尿病缓解（定义为HbA1c低于6.5%（48mmol/mol））[144]。此外，持续缓解与 24 个月后持续体重减轻的程度有关，在保持至少 10 公斤体重减轻的参与者中，2 型糖尿病的缓解率达到 64% [144]（表 2）。

表 2.直接研究中体重减轻与 2 型糖尿病缓解之间的关系。

进行性体重减轻增加了 2 型糖尿病的缓解百分比。* 糖尿病缓解定义为基线时停用抗糖尿病药物后 HbA1C 低于 6.5% （<48 mmol/mol）（与 12 个月时的状态无关）。修改自 [144]。

进一步证明，体重减轻超过 10-15 kg 会使肝脏和胰腺内的异位脂肪正常化，从而逆转 2 型糖尿病的病理生理过程 [141]。尽管在整个干预组（反应者和非反应者）中获得了相当的体重减轻和类似的器官内脂肪含量纠正，但只有反应者表现出胰腺β细胞功能的早期和持续改善 [141]。因此，研究认为，无反应者未恢复非糖尿病血糖控制与后一组胰腺β细胞功能障碍的更晚期、不可逆阶段和疾病持续时间一致[141]。ReTUNE 研究测试了 BMI < 27 kg/m 的 2 型糖尿病患者的个人脂肪阈值假说2 [115]。 ReTUNE 研究也证实了 BMI < 27 kg/m 的受试者的个人脂肪假说预测2通过表明 70% 的 2 型糖尿病患者和 BMI 正常或接近正常，尽管停止了所有降糖药物，但仍可以通过饮食减肥实现 2 型糖尿病的缓解。此外，研究表明，2 型糖尿病及其逆转的病理生理机制在 BMI 正常或升高的人群中是相同的 [115]。在这方面，重要的是要认识到，在饮食诱导的体重减轻过程中，脂肪优先从肝内和腹腔内的脂肪储存中动员出来，而不是从皮下脂肪组织中移动出来[142]。当评估 5、11% 和 16.% 的体重减轻效果时，发现体重减轻 5、11 和 16% 分别与总脂肪量减少 10、18 和 27% 相关，腹腔内脂肪组织减少 9、23 和 30%，肝内甘油三酯减少（通过 MRI 测量的百分比）减少 13， 分别为 52% 和 65%（更多详细信息见图 3 和表 3）[145]。体重减轻 11% 后肝内甘油三酯含量低于 5%（见表 3；注意：当肝脏脂肪超过肝脏重量的 5% 时，在没有大量酒精摄入或其他已确定的肝脏脂肪堆积危险因素的情况下，将出现 MAFLD [146]）。因此，体重减轻 16% 后，肝内脂肪储存损失的脂肪比总（皮下）体脂室损失的脂肪相对多。然而，在体重减轻 5% 后，肝内脂肪储存和总（皮下）体脂室的相对脂肪损失没有差异。此外，进行性体重减轻导致空腹胰岛素、空腹甘油三酯、胰岛素敏感性和β细胞功能的剂量依赖性改变 [145]（见图 4 和 表 4）。这项研究表明，至少减轻 16% 的体重就足以缓解 2 型糖尿病，但没有必要将 BMI 设定在正常范围内 [145,147]。

图 3.进行性体重减轻（-5%、-11% 和 -16%）对总脂肪、腹腔内组织和肝内甘油三酯脂肪含量的影响（与基线相比;（n = 9） *）。体重减轻 16% 后，肝内脂肪含量的相对减少大于腹腔内和总（皮下）体脂含量的相对减少，而体重减轻 5% 后，这三个隔室之间的脂肪含量减少没有明显差异。通过 MRI 以百分比测量脂肪含量。* 修改自 [145]。

图 4.与基线相比，进行性体重减轻（-5%、-11% 和 -16%）对空腹血糖、空腹胰岛素和甘油三酯水平的影响 （n = 9） *。随着体重的进行性减轻，空腹胰岛素和甘油三酯水平显著降低，而空腹血糖在体重减轻增加期间没有变化，表明肝脏胰岛素敏感性有所改善。* 修改自 [145]。

表 3.与基线相比，增加体重减轻（-5%、-11% 和 -16%）对身体成分（通过 MRI 测量的脂肪含量百分比）和空腹血糖、空腹胰岛素和甘油三酯水平的影响 （n = 9） *。

	重量 （kg）	BMI （公斤/米2)	体脂 （%）	肝内甘油三酯 （%）	空腹血糖 (mg/dL)	空腹胰岛素 (mU/L)	甘油三酯 (mg/dL)
基线	103.8	37.7	48.3	8.5	92.7	18.3	153
5% 减肥	97.9	35.5	46.3	7.4	89.4	15.5	130
11% 减肥	92.5	33.6	44.2	4.1	89.3	12.6	110
16% 减肥	87.0	31.6	42.2	3.0	88.6	9.5	97
p  值	<0.001	<0.001	<0.001	<0.001	0.288	<0.001	0.003

从这些结果可以得出结论，随着体重减轻的增加，肝内脂肪百分比的下降幅度相对大于总（皮下）体脂。当体重减轻超过 5% 时，肝内脂肪百分比变得小于 10%（左图）。此外，体重减轻增加导致空腹胰岛素和甘油三酯水平呈剂量依赖性显著降低，而空腹血糖没有变化，表明胰岛素敏感性改善（右图）。结果显示为正态分布变量或中位数（对于非正态分布变量）的均值。注意：当肝脏脂肪超过肝脏重量的 5% 时，存在代谢（功能障碍）相关的脂肪肝病 （MAFLD）。* 修改自 [145]。

表 4.与基线相比，增加体重减轻 （-5%、-11% 和 -16%） 对多器官胰岛素敏感性和β细胞功能的影响 （n = 9） *。

随着体重减轻的增加，胰岛素 AUC、胰岛素清除率和β细胞功能显著增加（左图）。随着体重减轻的增加，脂肪组织胰岛素敏感性、肝脏胰岛素敏感性和骨骼肌胰岛素敏感性显著提高（右图）。结果显示为正态分布变量或中位数（对于非正态分布变量）的均值。通过使用两阶段高胰岛素-正常血糖钳夹程序并输注稳定同位素标记的示踪剂来评估器官特异性胰岛素作用的测量。β细胞功能指数计算为口服葡萄糖耐量试验期间评估的 Φ-total 与钳夹手术大剂量胰岛素输注期间葡萄糖 Rd 的相对增加（第 2 阶段）的乘积。AUC = 曲线下面积；棕榈酸酯 Ra 抑制 = 胰岛素介导的血浆中棕榈酸酯出现率 [Ra] 的抑制（脂肪组织胰岛素敏感性的测量）；葡萄糖 Ra 抑制 = 胰岛素介导的血浆中葡萄糖出现率的抑制（肝脏胰岛素敏感性的测量）；葡萄糖 Rd 刺激 = 胰岛素介导的葡萄糖从血浆中消失率 [Rd] 的刺激（骨骼肌胰岛素敏感性的测量）。* 修改自 [145]。

15. 是时候转变 2 型糖尿病管理的范式了

2 型糖尿病的管理历来侧重于提高血糖浓度和促进运动和减肥，而不是专门针对实现 2 型糖尿病的缓解。然而，正如上面广泛讨论的那样，2 型糖尿病不应再被视为一种慢性、难治性、进行性疾病。这种范式转变基于病理生理学见解，并得到一系列临床研究和观察的证实，这些研究和观察阐明了导致 2 型糖尿病的重要（新）机制：个人脂肪阈值假说表明，当个人对皮下脂肪储存中的脂肪水平的耐受性超过时，就会发展为 2 型糖尿病 [114].2 型糖尿病的发生是由于长期摄入过量卡路里后皮下脂肪储存无法进一步扩展和容纳过量脂肪 [148]。当皮下脂肪储存变得饱和，即无法进一步容纳多余的能量时，卡路里会以异位脂肪的形式储存在肝脏、胰腺和肌肉中，易感人群将患上明显的 2 型糖尿病 [148]。有强有力的证据表明，2 型糖尿病可以通过减肥来缓解，尤其是在诊断糖尿病后的最初几年开始减肥时。目前，与强化药物治疗和生活方式干预相比，减重手术是（特定）2 型糖尿病患者实现血糖控制和 2 型糖尿病缓解（尽管减少或不使用降糖药物）的最有效治疗方法 [149]。通过减少微血管和大血管并发症和死亡率，这转化为长期益处[150,151,152]。诊断后早期开始的极低热量代餐饮食也可以逆转导致相当多受试者患 2 型糖尿病的过程：在诊断的前 6 年内），可以通过限制热量（食物能量）来实现胰腺β恢复正常的胰腺β细胞功能（在诊断的前 6 年内），从而减轻约 15 公斤的体重 [141]。这种整体体重减轻量似乎对于减少肝脏和胰腺中的异位脂肪量是必要的，以至于它可以恢复正常的胰腺 β 细胞功能和肝脏胰岛素敏感性。极低热量饮食应该只在短期内（2-3个月）遵循，从长远来看，应该被包含蔬菜、水果、全谷物、乳制品、海鲜和坚果的健康均衡饮食所取代[153]。事实上，极低热量代餐饮食后基础葡萄糖产生以及基础葡萄糖和胰岛素浓度的变化与 Roux-en-Y 胃旁路术后 1 周报告的变化相当，这表明卡路里限制本身足以引起这些变化。Roux-en-Y 胃旁路手术和配方奶粉代餐的极低热量饮食似乎在帮助人们限制卡路里和减轻更多体重方面最有效 [153]。这两种方法比其他类型的饮食（地中海饮食，每天只用配方奶代替两餐的饮食、低碳水化合物饮食、素食和低血糖指数饮食）更有效，是目前为实现2型糖尿病缓解提供最佳机会的两种方法[153]。在添加离子、绝对体重减轻、基线胰腺功能和糖尿病持续时间是预测 2 型糖尿病缓解的三个主要因素 [154,155]。众所周知，仅通过饮食和运动很难巩固减肥。Tirzepatide 是一种新型的每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽-1 （GIP-1/GPL-1） 受体双重激动剂，最近被批准作为饮食和运动的辅助治疗，以改善 2 型糖尿病患者的血糖控制 [156,157]。Tirzepatide 与 GIP 和 GLP-1 受体的结合具有不同程度的亲和力 [158]。这种新药可能会改变2型糖尿病治疗的“游戏规则”[157,159]。在 SURPASS-1 临床试验中，仅通过饮食和运动控制不佳的 2 型糖尿病患者接受了 tirzepatide 治疗 40 周 [160]。15 mg Tirzepatide 导致 HbA1c 降低 2.07%，体重减轻 9.5 kg [160]。在 tirzepatide 15 mg 组中，HbA1c 水平达到 ≤6.5% 的患者比例为 86% [160]。经过 tirzepatide 治疗 40 周后，31-52%（取决于剂量）的近期糖尿病参与者恢复了正常血糖（HbA1c < 5.7%），而安慰剂组只有 1% [160]。此外，根据磁共振成像评估，在 SURPASS-3 中，tirzepatide 诱导肝脏脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪显著减少 [161]。应该强调的是，目前关于 tirzepatide 的可用数据是有限的。在考虑将这种药物用于新诊断的 2 型糖尿病受试者之前，需要更多的证据。此外，需要更清楚地了解 tirzepatide 的成本效益、巩固糖尿病缓解所需的治疗持续时间以及使用该药物治疗的（长期）风险/收益平衡。2 型糖尿病的一级预防（即在开始之前）可能是阻止 2 型糖尿病大流行的最有效和最具成本效益的方法。当肝脏和胰腺内过多的脂肪确实被证明是驱动 2 型糖尿病的主要潜在机制时，可以通过防止体内异位脂肪堆积来避免 2 型糖尿病的发展。早期预防/减少肝脏和胰腺中异位脂肪的堆积，既可以预防又可以治愈 2 型糖尿病。因此，未来的研究应侧重于预防异位脂肪堆积从而预防 2 型糖尿病的最佳策略（针对个人和人群水平）。

16. 结束语和未来展望

2 型糖尿病在过去 40 年中已达到全球大流行的地位。同期，每日能量摄入增加，食品质量发生明显变化。慢性营养过剩和食物质量的变化可能导致胰岛素分泌增加、胰岛素脉搏减少和肝脏胰岛素清除率降低，从而导致慢性高胰岛素血症。慢性高胰岛素血症和卡路里过量的结合可能诱发了胰岛素抵抗，并导致肝脏和胰腺中异位脂肪过度积累。在易感个体中，这可能导致肝脏胰岛素受体抵抗、胰腺胰岛素分泌丧失、高血糖症和明显的 2 型糖尿病的发展。因此，肝脏和胰腺内过多脂肪的积累似乎是驱动 2 型糖尿病的主要潜在机制。越来越多的证据表明，通过低热量饮食和/或减肥手术等干预措施预防/减少肝脏和胰腺中的异位脂肪积累，可能在早期阶段具有改善疾病的作用，从而可以诱导持久的正常血糖状态。因此，在早期预防/减少肝脏和胰腺中的异位脂肪积累可能成为 2 型糖尿病管理的主要治疗目标。

王若光：生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化

20231126周日下午14:00-17:00专题二、PCOS与生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化（二期临床遗传学高级专题）

2023年11月19日下午2点，主题一：性发育异常或性发育差异DSD

性发育调控与DSD（性发育差异）（2023长沙罕见病高峰论坛，王若光课件）