本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2025,41(6)：639-648
DOI：10.19538/j.fk2025060114
【引用本文】中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会.抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤中的临床应用中国专家共识（2025年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2025,41(6)：639-648
作者：中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会
执笔专家：王丹波(辽宁省肿瘤医院妇科)；尹如铁（四川大学华西第二医院放化疗科）；李力（广西医科大学附属肿瘤医院妇科）；李宁（中国医学科学院肿瘤医院妇科）；李小平（北京大学人民医院妇产科）；杨宏英（云南省肿瘤医院妇科）；吴令英（中国医学科学院肿瘤医院妇科）；张师前（山东大学齐鲁医院妇产科）；阳志军（广西医科大学附属肿瘤医院妇科）；周琦（重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心）；高庆蕾（华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科）
参与共识制定与讨论的专家（按姓氏笔画排序）：王刚（四川省妇幼保健院妇科）；王莉（河南省肿瘤医院妇瘤科）；王靜（湖南省肿瘤医院妇瘤科）；王延洲（军医大学陆军第一附属医院妇产科）；王纯雁（辽宁省肿瘤医院妇科）；王武亮（郑州大学第二附属医院妇科）；王国庆（陕西省肿瘤医院妇科）；王烈宏（青海红十字医院妇科）；古扎丽努尔（新彊医科大学附属肿瘤医院妇科）；龙行涛（重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心）；卢淮武（中山大学孙逸仙纪念医院妇科）；叶元（桂林医学院附属第一医院妇科）；冯同富（湖北省妇幼保健院妇科）；冯炜炜（上海交通大学医学院附属瑞金医院妇产科）；曲芃芃（天津市中心妇产科医院妇科）；朱笕青（中国科学院大学附属肿瘤医院妇瘤科）；刘畅（兰州大学第一医院妇科）；刘军秀（中山大学附属第一医院妇产科）；刘禄斌（重庆市妇幼保健院妇科）；安菊生（中国医学科学院肿瘤医院妇科）；孙阳（福建省肿瘤医院妇科外科）；孙立新（山西省肿瘤医院妇瘤科）；李晶（中山大学孙逸仙纪念医院妇科）；李从铸（汕头大学医学院附属肿瘤医院妇瘤科）；李丽清（四川大学华西第二医院放化疗科）；李秀琴（中国医科大学附属盛妇产科）；李贵玲（华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心）；李俊东（中山大学肿瘤防治中心妇科）；杨英捷（贵阳医科大学附属肿瘤医院妇瘤外科）；邹冬玲（重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心）；沈杨（东南大学附属中大医院妇产科）；宋坤（山东大学齐鲁医院妇产科）；陈刚（华中科技大学同济医学院附属同济医院妇瘤科）；陈坤（广西医科大学附属柳铁中心医院妇科）；陈泓（广西医科大学第一附属医院妇产科）；陈亮（山东省肿瘤医院妇科）；陈颖（四川省妇幼保健院妇科）；陈升才（右江民族医学院附属医院妇产科）；陈继明（南京医科大学附属常州第二人民医院妇科）；陈琼华（厦门大学附属第一医院妇产科）；林安（福建省肿瘤医院妇科外科）；金滢（中国医学科学院 北京协和医院妇产科）；周恒（湖南省肿瘤医院妇瘤科）；郑虹（北京大学肿瘤医院妇科肿瘤科）；赵喜娃（河北医科大学附属第四医院妇科）；侯文杰（苏州大学医学院第四附属医院妇产科）；姜洁（山东大学齐鲁医院妇产科）；娄阁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科）；贺红英（广西科技大学柳卅妇幼医院妇科）；夏百荣（安徽省肿瘤医院妇科）；高春英（吉林省肿瘤医院妇瘤科）；唐洁（湖南省肿瘤医院妇瘤科）；黄奕（湖北省肿瘤医院妇瘤科）；黄鹤（中山大学肿瘤防治中心妇科）；曹冬焱（中国医学科学院 北京协和医院妇产科）；龚瑶（重庆医科大学第一附属医院妇产科）；崔竹梅（青岛大学附属医院妇科）；康山（河北医科大学附属第四医院妇科）；梁炎春（中山大学附属第一医院妇产科）；蒋燕明（广西壮族自治区人民医院妇科）；程静新（同济大学附属东方医院妇科）；温灏（复旦大学附属肿瘤医院）；蔡红兵（武汉大学中南医院妇瘤科）；谭布珍（南昌大学第二附属医院妇产科）
国家癌症中心发布的2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况显示，我国子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的新发病例数分别为15.07万、7.77万和6.11万，死亡病例数分别为5.57万、1.35万、3.26万［1］。妇科肿瘤的治疗以手术、放疗、化疗为主，而肿瘤治疗失效和复发成为晚期妇科肿瘤治疗中提高生存率的瓶颈。目前国内外学者在妇科肿瘤治疗中开展了抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）相关系列临床研究，旨在探讨TKI单药或联合方案在妇科肿瘤治疗中的疗效与安全性。2022年，中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会组织相关专家制定了《中国妇科肿瘤临床应用专家共识（2022版）》，旨在为临床实践提供参考。随着抗血管生成药物在妇科肿瘤的研究不断增多，CSCO妇科肿瘤专家委员会再次组织专家，参考最新国内外文献、临床研究进展和系统评价，经过共同讨论，达成统一意见并更新了2022版共识，共同制定了本共识，以期为抗血管生成小分子TKI的临床应用进一步提供参考。
本共识基于循证医学证据并借鉴部分德尔菲法程序［2］，利用中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普、PubMed、Embase等数据库及国际大会摘要［美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、美国妇科肿瘤学会（SGO）等］，对国内外截至2025年4月9日关于妇科恶性肿瘤抗血管生成小分子TKI药物治疗的研究文献进行系统检索。中文文献检索主题词为“抗血管生成”“妇科肿瘤”“卵巢癌”“子宫内膜癌”“子宫颈癌”“索拉非尼”“仑伐替尼”“安罗替尼”“阿帕替尼”“法米替尼”“呋喹替尼”“索凡替尼”；英文文献检索主题词为“antiangiogenesis”“cervical cancer”“ovarian cancer”“endometrial cancer”“sorafenib”“pazopanib”“lenvatinib”“anlotinib”“apatinib”“famitinib”“fruquintinib”“surufatinib”。对检索的文献进行整合，剔除重复文献，参照CSCO指南证据和推荐分级系统以及综合CSCO妇科肿瘤专家委员会专家的意见［3］制定证据推荐级别。
本共识推荐级别及其代表意义见表1。
已有研究证实，肿瘤生长需要新生血管的支持，从而形成了血管调控，肿瘤组织不规则及不受控制的生长与肿瘤组织血管新生有关，且由肿瘤血管生成因子（正向调节）和抗血管生成因子（负向调节）相互作用、相互调控［4］。此外，血管新生也增加了肿瘤转移的风险。因此，靶向抑制肿瘤新生血管形成可有效治疗肿瘤［5］。
目前，一系列抗血管生成药物已陆续被研发并投入临床试验，部分逐渐获批单药或与其他药物联合用于治疗肿瘤，显示了良好的抗肿瘤前景。根据药物的作用机制，抗血管生成药物可分为单克隆抗体药物，如贝伐珠单抗（bevacizumab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）等；TKI类药物，如索拉非尼（sorafenib）、仑伐替尼（lenvatinib）、安罗替尼（anlotinib）、呋喹替尼（fruquintinib）、索凡替尼（surufatinib）等。
近2年抗血管生成药物在妇科肿瘤中的研究有了很多新的进展，如安罗替尼联合信迪利单抗治疗抗程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）阳性的复发转移性子宫颈癌［6］，安罗替尼联合多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）尼拉帕利治疗铂耐药卵巢癌患者的Ⅱ期多中心ANNIE研究［7-8］，卡瑞利珠单抗联合法米替尼对比卡瑞利珠单抗单药或研究者选择的化疗治疗复发转移性子宫颈癌的随机、开放Ⅱ期临床研究等［9-10］。呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫颈癌多中心单臂Ⅱ期临床研究的数据在2023年ESMO-ASIA大会上作了报告［11］，此外呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫内膜癌的多中心单臂Ⅱ期临床研究数据在2024年ASCO大会也作了披露［12］。以及索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期子宫内膜癌的多中心单臂Ⅱ期临床研究［13］，索凡替尼联合帕米帕利新辅助治疗晚期卵巢癌的单臂Ⅱ期研究［14］，索凡替尼联合帕米帕利治疗既往接受过PARPi治疗的铂耐药卵巢癌患者的多中心单臂Ⅱ期研究［15］，以上研究都说明TKI药物单药或联合方案在妇科恶性肿瘤的治疗中显示出良好的疗效和安全性。
抗血管生成药物主要分为大分子单克隆抗体类和TKI类。小分子药物可以进入细胞，特别是当具有亲脂性的部分时，小分子药物可特异性干扰癌细胞相关靶点，而不影响正常细胞［16］。
TKI的作用靶点除血管内皮生长因子受体（VEGFR）外，还可选择性抑制包括血小板源生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体c-Kit等其他与肿瘤生长和血管生成相关的酪氨酸受体和酪氨酸激酶［17］。其中成纤维细胞生长因子（FGF）/FGFR通路激活可导致多个细胞内下游途径的激活，例如RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路［18］；转染重排（rearranged during transfection，RET）可以通过突变或激活下游信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖［18］。TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合，抑制其磷酸化过程，阻断细胞下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成［19-20］。
血管生成在女性生殖系统中具有特殊的生理作用，卵巢和子宫内膜经历的周期性变化与血管生成和随后的血管损伤有关。而肿瘤血管与生理性血管生成不同，肿瘤血管在结构和功能上仍然异常，呈不规则、扩张、曲折杂乱的形状，这与促血管生成因子的表达有关［16］。血管生成促进妇科肿瘤的发展和远处转移。抗血管生成疗法不仅可以破坏对肿瘤生长和转移至关重要的血管，而且对重塑肿瘤微环境具有重要影响［21］。在卵巢癌微环境中，VEGF信号转导通路高度激活，并与组织分化程度和预后不良密切相关［22-23］。因此，靶向血管生成通路有望成为卵巢癌的有效治疗策略。
3.1 卵巢癌 在卵巢癌领域，多种TKI已进行了探索并表现出一定的疗效和安全性。见表2。一项多中心Ⅱ期双盲安慰剂对照研究（TRIAS研究）［24］纳入了174例铂耐药卵巢癌患者，随机接受索拉非尼联合拓扑替康与安慰剂联合拓扑替康治疗6个周期后进行索拉非尼或安慰剂维持治疗，结果显示索拉非尼联合拓扑替康治疗组显著延长了铂耐药卵巢癌患者的总生存期（OS）（17.1个月vs. 10.1 个月，HR=0.65，95%CI 0.45~0.93，P=0.017）和无进展生存期（PFS）（6.7个月vs. 4.4个月，HR=0.60，95%CI 0.43~0.83，P=0.0018）；严重不良事件发生率索拉非尼联合组与对照组差异无统计学意义（59% vs. 51%，P＞0.05）。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐该方案作为铂耐药复发性卵巢癌的可选方案［25］。在阿帕替尼联合多柔比星脂质体对照多柔比星脂质体的开放随机对照研究（APPROVE研究）中［26］，联合治疗显著延长了中位PFS（5.8个月vs. 3.3个月，HR=0.44，95%CI 0.28~0.71，P=0.0005）。安罗替尼联合培美曲塞治疗铂耐药复发和铂难治性卵巢癌患者的临床Ⅱ期研究［27］中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为33.3%和100.0%，中位PFS为9.3个月（95%CI 5.5~13.2）。在安罗替尼联合尼拉帕利治疗铂耐药复发性卵巢癌患者的多中心单臂Ⅱ期临床试验（ANNIE研究）［7］中，ORR为50%（95%CI 33.8%~66.2%），DCR为94.5%，中位PFS为9.2个月（95% CI 7.4~11.9），中位OS为18.2个月（95%CI 12.1~未达到） 。该研究表明，安罗替尼联合尼拉帕利在铂耐药复发性卵巢癌患者中显示出了良好的抗肿瘤活性和较好的安全性。
在安罗替尼联合卡铂/紫杉醇及安罗替尼维持治疗作为新诊断晚期卵巢癌的一线治疗的一项多中心单臂Ⅱ期研究（ALTER-GO-010）［28］中，6个月无进展生存率为96.97%（80.37%~99.57%），9个月无进展生存率为92.56%（72.76%~98.14%），12个月无进展生存率为73.79%（45.93%~88.80%）。中位PFS和中位OS尚未达到。该研究显示，安罗替尼联合卡铂/紫杉醇后安罗替尼维持治疗在新诊断晚期卵巢癌患者中的疗效良好，安全性可耐受。卡瑞利珠单抗联合法米替尼（famitinib）治疗铂耐药复发性卵巢癌的Ⅱ期开放、多中心临床研究［29］。结果显示，中位PFS为4.1个月（95%CI 2.1~5.7），中位OS为18.9个月（95%CI 10.8~未达到）。6、9和12个月的总生存率分别为89.2%（95%CI 73.7%~95.8%）、78.4%（95%CI 61.4%~88.5%）和67.2%（95%CI 49.4%~79.9%）。获得了确认的客观缓解，ORR为24.3%（95%CI 11.8%~41.2%），DCR为54.1%（95%CI 36.9%~70.5%）。索凡替尼联合帕米帕利新辅助治疗不可切除的国际妇产科联盟（FIGO）Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌患者的单臂研究［14］，在完成了新辅助治疗且接受间歇性肿瘤细胞减灭术的患者中，ORR为100%，R0切除率为88.24%。在全部20例患者中都观察到糖类抗原125（CA125）的下降。
专家共识1：对于晚期复发耐药/难治性卵巢癌的治疗，推荐采用索拉非尼联合拓扑替康治疗（推荐级别：2A类）；安罗替尼联合PARPi（如尼拉帕利等）治疗（推荐级别：2A类），安罗替尼+白蛋白紫杉醇联合化疗（推荐级别：2A类）或安罗替尼单药治疗（推荐级别：2B类），安罗替尼联合PD-L1单抗（如贝莫苏拜单抗）治疗（推荐级别：2B类），对于新诊断晚期卵巢癌，安罗替尼联合化疗后安罗替尼维持也可作为临床应用的选择（推荐级别：2B类）；阿帕替尼联合二线化疗药物如多柔比星脂质体（推荐级别：2A类）、阿帕替尼+多柔比星脂质体/多柔比星脂质体（推荐级别：2A类）治疗；对于FIGO Ⅲ~Ⅳ期卵巢癌，索凡替尼联合帕米帕利新辅助治疗也可作为临床应用的选择（推荐级别：2B类）。
3.2 子宫颈癌 在子宫颈癌领域，抗血管生成小分子TKI的研究如表3所示。一项多中心单臂前瞻性Ⅱ期试验［6］评估了安罗替尼联合信迪利单抗在PD-L1阳性复发晚期子宫颈癌患者中的有效性及安全性，在可评估患者中，ORR为59.0%（95%CI 42.1%~74.4%），DCR为94.9%（95%CI 82.7%~99.4%），中位PFS为9.4个月（95%CI 8.0~14.6）。另一项多中心开放标签单臂Ⅱ期研究［37］评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗复发晚期子宫颈癌的疗效，晚期子宫颈癌患者入组治疗的结果为ORR为55.6%（95%CI 40.0%~70.4%），中位PFS为8.8个月（95%CI 5.6~未达到）。
一项随机对照研究探索了法米替尼联合卡瑞利珠单抗用于晚期子宫颈癌二线治疗的疗效和安全性。该研究组为法米替尼联合卡瑞利珠单抗而对照组为卡瑞利珠单抗单药或二线化疗，研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合法米替尼组中位PFS为8.1个月（95%CI 6.2~12.4），卡瑞利珠单抗单药组中位PFS为4.1个月（95%CI 2.1~5.1），而化疗组中位PFS为2.9个月（95%CI 2.0~6.2）［8］。研究组在全人群中的中位总生存期达到20.6个月，而卡瑞利珠单药组的中位总生存期为14.9个月，二线化疗治疗组中位总生存期为13.9个月，HR分别为0.67和0.55［10］。该研究证明法米替尼联合卡瑞利珠单抗在复发或转移性子宫颈癌患者中获益明显，为晚期子宫颈癌患者提供了新的治疗方案。
一项呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫颈癌的多中心单臂Ⅱ期临床研究［11］，在既往至少接受过一线治疗，其中73.5%接受了盆腔放射治疗和70.6%接受PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1分治疗。结果显示初治患者经确认的ORR（confirmed ORR，cORR）为50%，经治患者的cORR为29.6%，中位至缓解时间分别为2.7和3.1个月，DCR均为100%。初治患者中位无进展生存期为10.3个月，经治患者为8.2个月；初治患者15个月总生存率为83.3%，经治患者为70.0%。经治患者中，根据CPS评分分层（CPS≥1分vs. CPS＜1分）（n=17 vs. 8），CPS≥1分患者的cORR为41.2%，中位无进展生存期为19.4个月，中位总生存期尚未达到，15个月总生存率为76%；CPS＜1分患者的cORR为12.5%，中位总生存期为13.9个月，15个月总生存率为50%。
专家共识2：对于晚期复发/转移性子宫颈癌的治疗，推荐采用安罗替尼联合PD-1抑制剂，如信迪利单抗等（推荐级别：2A类）；法米替尼或阿帕替尼联合抗PD-1抑制剂，阿帕替尼+卡瑞利珠单抗（推荐级别：2A类）；法米替尼+卡瑞利珠单抗或联合化疗（推荐级别：2A类），呋喹替尼联合PD-1抑制剂，如信迪利单抗等（推荐级别：2B类）。
3.3 子宫内膜癌 子宫内膜癌领域抗血管生成小分子TKI的探索研究如表4所示。目前NCCN子宫肿瘤指南推荐仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于复发转移性子宫内膜癌治疗［41］。
一项大型Ⅲ期随机对照KEYNOTE-775试验［42］入组827例晚期子宫内膜癌患者，分别在二线治疗中接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗与医生选择化疗方案，整体人群中位PFS（7.2个月vs. 3.8个月，HR=0.56，95%CI 0.47~0.66）和中位OS（18.3个月 vs. 11.4个月，HR=0.62，95%CI 0.51~0.75）显著长于单纯化疗。该研究还显示，联合治疗使错配修复基因正常（mismatch repair proficient，pMMR）患者的中位PFS延长2.8个月，复发或死亡风险降低40%，中位OS延长5.4个月，死亡风险降低32%，ORR提高15.2%。在安全性方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组3级及以上不良事件发生率为88.9%，化疗组为72.7%；因不良事件导致仑伐替尼剂量降低的比例为66.5%。该研究表明，在既往至少接受过一线含铂药物治疗的晚期/复发子宫内膜癌患者中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗可改善包括pMMR在内患者的预后。基于该研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年7月正式批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于既往接受系统治疗后出现疾病进展的晚期/复发非微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复基因缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）子宫内膜癌患者（不适宜手术或放疗者）。
LEAP-001［43］对仑伐替尼联合帕博利珠单抗在晚期或复发性子宫内膜癌患者一线治疗中对比化疗的疗效和安全性多中心Ⅲ期研究，结果表明，在pMMR人群中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组与化疗组的中位PFS和OS相比较，差异无统计学意义；而在dMMR患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组与化疗组的中位PFS分别为31.8个月（95%CI 22.5~未达到）和9.0个月（95%CI 8.2~17.1）（HR=0.61，95%CI 0.40~0.92）。鉴于该研究未达到预设终点，暂不支持在晚期一线子宫内膜癌患者中应用去化疗方案，但dMMR人群似乎可从靶免联合的去化疗方案中获益。
在一项安罗替尼联合信迪利单抗治疗复发性或晚期子宫内膜癌的有效性和安全性的前瞻性单中心单臂Ⅱ期临床研究中［44］，安罗替尼与信迪利单抗联用治疗复发性晚期子宫内膜癌患者，在可评估的患者中，ORR为73.9%（95%CI 51.6%~89.8%），DCR为91.3%（95%CI 72.0%~98.9%），中位PFS未到达，6个月PFS率为76.7%，12个月PFS率为57.1%；安全性方面3/4级治疗相关不良事件发生率为50%，但大多数无需住院治疗。安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗晚期、复发或转移性子宫内膜癌的Ⅱ期多队列临床试验中，非MSI-H/非dMMR患者经独立审查委员会（IRC）评估确认，其ORR为33.3%，中位PFS为9.7个月，中位OS达22.9个月。安罗替尼联合贝莫苏拜单抗已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往经治失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的非微卫星高度不稳定（非MSI-H）或非错配修复基因缺陷（非dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌的治疗。
呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫内膜癌的多中心单臂Ⅱ期临床研究［12］，结果显示IRC评估的ORR和DCR分别为35.6%［完全缓解（CR）2/87，部分缓解（PR）29/87］和88.5%；中位缓解持续时间（mDoR）未达到，9个月的持续缓解率为80.7%。在98例患者中，中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.5个月（95%CI 5.6~未达到）和21.3个月（95%CI 17.3~未达到）。根据前序治疗是否接受贝伐单抗分层（是 vs. 否），其ORR分别为40.9% vs. 30.3%，中位无进展生存期分别为13.8个月（95%CI 4.1~未达到）vs. 9.5个月（95%CI 5.5~未达到）。最常见的≥3级治疗期间出现的不良事件（TEAEs）包括高血压（18.4%）、高甘油三酯血症（11.2%）和手足综合征（11.2%）。
索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期子宫内膜癌的多中心单臂Ⅱ期临床研究［13］，入组病例为经治的晚期子宫内膜癌患者，其中32.1%至少接受过二线治疗。疗效结果如下：cORR为28.6%，DCR为82.1%，mDoR为5.7个月，中位无进展生存期为5.4个月（95%CI 2.7~8.3），12个月总生存率71.0%。在pMMR患者中，cORR为25.0%；DCR为85.0%；mDoR为4.2个月；中位无进展生存期为4.0个月（95%CI 2.7~8.3）；12个月总生存率为75.4%。67.9%患者报告了≥3级治疗相关不良事件，其中最常见（≥5%）的≥3级不良事件（TEAEs）为高血压（28.6%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（14.3%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（10.7%）、蛋白尿（7.1%）、γ-谷氨酰转移酶升高（7.1%）和恶性肿瘤进展（7.1%）。
专家共识3：对于一线化疗后进展/复发/转移子宫内膜癌的治疗，推荐采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗（推荐级别：1类）；安罗替尼+贝莫苏拜单抗（推荐级别：2A类），呋喹替尼联合信迪利单抗治疗（推荐级别：2A类）；索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗（推荐级别：2B类）；安罗替尼联合PD-1抑制剂（如信迪利单抗）（推荐级别：2B类）；安罗替尼联合化疗或阿帕替尼联合PD-1抑制剂（如卡瑞利珠单抗）（推荐级别：2A类）。
抗血管生成小分子TKI具有复杂的作用机制，不良反应发生谱不同于化疗、免疫治疗及放疗等。因此，抗血管生成小分子TKI的应用需要在肿瘤专科医师或具有丰富抗肿瘤药物使用经验的医师指导和监测下服用，并关注其不良反应。见表5。
抗血管生成靶向药物所致不良反应的具体机制尚不完全明确，可能机制有以下方面：（1）作用于VEGF-VEGFR导致血管扩张，降低毛细血管一氧化氮浓度、影响肾小球滤过屏障等，从而产生高血压、蛋白尿等不良反应［48-49］。（2）通过血管损伤、破坏血管内皮修复造成局部药物浓度过高，手足受力较多更容易损伤小血管，从而发生手足综合征［50］。（3）影响内分泌和外分泌功能及影响肠黏膜改变等导致疲劳乏力、胃肠道反应等不良反应［5］。不同抗血管生成小分子TKI的不良反应种类相似，但发生率不同，各种不良反应在患者个体的感受差异也较大。如高血压、蛋白尿和转氨酶升高，患者早期往往难以察觉，需要定期检测，以期早发现早治疗，避免贻误病情。而手足综合征、胃肠道反应、黏膜炎、疲劳乏力等，一旦出现很容易影响患者生活质量，甚至造成用药中断，可能影响抗肿瘤疗效。因此，在临床应用中，应做好患者宣教，提醒患者注意观察临床症状和定期监测，预防不良反应的发生，从而改善患者生活质量，增加患者治疗信心，提高抗肿瘤疗效。
高血压是抗血管生成小分子TKI十分常见的不良反应［51］。阿帕替尼、安罗替尼、仑伐替尼等在妇科肿瘤研究中也显示了较高的高血压发生率，但不同药物和不同联合给药方式下发生率也不同。
鉴于抗血管生成小分子TKI用药过程中的不良反应，在临床使用中应该注意以下方面：（1）使用TKI可能增加患者出血风险，因此需在治疗期间对患者的出血相关症状和体征进行检测，并严密进行血小板检测、凝血酶原时间等实验室检查。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用TKI；出现2级出血事件的患者应暂停使用TKI治疗。（2）使用TKI治疗的患者高血压多在服药后2周内出现，并随间断停药而波动。在开始用药前6周应每日监测血压，后续用药期间每周监测血压2~3次，若发现高血压或头痛、头晕症状应积极与临床医师沟通并在其指导下接受降压药物治疗、暂停TKI治疗或剂量调整。当发生3/4级高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg，1mmHg=0.133kPa）应暂停用药；如3/4级高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者应立即停用TKI并到心内科就诊。（3）其他相关不良反应的注意事项，包括使用TKI后可能发生气胸、腹泻、齿龈口腔肿痛等，可参见相关指南或药物说明书进行管理。目前针对VEGFR-TKI类药物常见不良反应分级参见常见不良事件评价标准（NCI CTCAE 5.0），应对措施见表6。
专家共识4： 抗血管生成小分子TKI的不良反应多为高血压、蛋白尿、手足综合征、转氨酶升高、胃肠道反应、黏膜炎、口腔炎、疲劳乏力等，在使用过程中需严密监测。
肿瘤新生血管与包括妇科恶性肿瘤等的实体肿瘤发生发展密切相关［53-54］，故抗血管生成药物的应用可能使晚期/复发/难治的肿瘤患者生存获益，抗血管生成小分子TKI单药及联合治疗方案在妇科恶性肿瘤患者中初步显示出一定的疗效。自2022版共识发布以来，抗血管生成小分子TKI在妇科肿瘤中又报道了新的证据，给临床应用带来更多参考，但大样本多中心随机对照研究仍然较少，本共识的更新是基于目前检索得到的文献资料及参与讨论的专家所掌握的循证医学证据，未来共识专家组将继续结合新的临床证据对共识内容作出更新。本共识仅供临床医护人员借鉴与参考，不作为任何医疗纠纷及诉讼的法律依据。临床应用中，医护人员应结合不同地区、医疗环境的实际情境，充分考虑患者意愿，制定个体化的医疗和护理方案，从而使患者获益。
参考文献
（在框内滑动手指即可浏览）
［1］ Han B，Zheng R，Zeng H，et al. Cancer incidence and mortality in China，2022［J］. J Natl Cancer Cent，2024，4（1）：47-53. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006.
［2］ Niederberger M，members of the DeWiss KS.Coming to consensus: the Delphi technique［J］.Eur J Cardiovasc Nurs，2021，20（7）：692-695.DOI:10.1093/eurjcn/zvab059.
［3］ 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）宫颈癌诊疗指南2023［M］. 北京: 人民卫生出版社，2023：123.
［4］ Bergers G，Benjamin LE.Tumorigenesis and the angiogenic switch［J］.Nat Rev Cancer，2003，3（6）：401-410.DOI:10.1038/nrc1093.
［5］ Quail DF，Joyce JA.Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis［J］.Nat Med，2013，19（11）：1423-1437.DOI:10.1038/nm.3394.
［6］ Xu Q，Wang J，Sun Y，et al.Efficacy and Safety of Sintilimab Plus Anlotinib for PD-L1-Positive Recurrent or Metastatic Cervical Cancer: A Multicenter，Single-Arm，Prospective Phase Ⅱ Trial［J］.J Clin Oncol，2022，40（16）：1795-1805.DOI:10.1200/JCO.21.02091.
［7］ Liu G，Feng Y，Li J，et al.A novel combination of niraparib and
anlotinib in platinum-resistant ovarian cancer: Efficacy and safety results from the phase Ⅱ，multi-center ANNIE study［J］.EClinicalMedicine，2022，54：101767.DOI:10.1016/j.eclinm.
2022.101767.
［8］ G L，J L，B X. A Novel Combo of Niraparib and Anlotinib in Platinum-Resistant Ovarian Cancer，the Final Efficacy and Safety Report of ANNIE Study，a Phase Ⅱ，Multi-Center Trial［C］. SGO，2022: LBA2.
［9］ Wu X，Xia L，Zhang K，et al. LBA44 Camrelizumab plus famitinib versus camrelizumab alone and invest igator’s choice of chemotherapy in women with recurrent or metastatic cervical cancer［J］. Ann Oncol，2023，34：S1284-S1285.
［10］ Wu X，Xia L，Zhang K，et al. Overall survival with camrelizumab plus famitinib versus camrelizumab alone and investigator’s choice of chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer［C］. SGO，2024:518.
［11］ Wu X，Wang D，Wang J，et al. Fruquintinib plus sintilimab in advanced cervical cancer (CC) patients (pts): Results from a multicenter，single-arm phase Ⅱ study［J］. Ann Oncol，2023，34(suppl_4): S1584-S1598.
［12］ Wu X，Wang J，Wang D，et al. Fruquintinib plus sintilimab in treated advanced endometrial cancer (EMC) patients (pts) with PMMR status: Results from a multicenter，single-arm phase 2 study［J］. J Clin Oncol，2024，42(16_suppl): 5619-5626.
［13］ Yuan G，Li Z，Ye F，et al. A multicenter，single-arm，phase 2 study of surufatinib plus toripalimab for patients with advanced endometrial cancer［J］. J Clin Oncol，2023，41(16_suppl): 5609-5624.
［14］ Xia B，Jiang W，Chen J，et al. 762P Pamiparib combined with surufatinib as a neoadjuvant therapy for advanced ovarian cancer patients in the entire population: Preliminary results of a prospective，exploratory，single-arm phase Ⅱ clinical study［J］. Ann Oncol，2023，34: S520.
［15］ Lan C，Li J，Lian S，et al. Pamiparib in combination with surufatinib among patients with platinum-resistant ovarian cancer who received prior PARP inhibitors: A multicenter，single-arm，phase Ib/Ⅱ trial (POST-PARPi Trial)［J］. Gynecol Oncol，2024，190: S291.
［16］ Yetkin-Arik B，Kastelein AW，Klaassen I，et al.Angiogenesis in gynecological cancers and the options for anti-angiogenesis therapy［J］. Biochim Biophys Acta Rev Cancer，2021，1875（1）：188446.DOI:10.1016/j.bbcan.2020.188446.
［17］ Shen G，Zheng F，Ren D，et al.Anlotinib: a novel multi-targeting tyrosine kinase inhibitor in clinical development［J］.J Hematol Oncol，2018，11（1）：120.DOI:10.1186/s13045-018-0664-7.
［18］ Gotoh N.Regulation of growth factor signaling by FRS2 family docking/scaffold adaptor proteins［J］.Cancer Sci，2008，99（7）：1319-1325.DOI:10.1111/j.1349-7006.2008.00840.x.
［19］ Esteban-Villarrubia J，Soto-Castillo JJ，Pozas J，et al.Tyrosine Kinase Receptors in Oncology［J］.Int J Mol Sci，2020，21（22）：8529.DOI:10.3390/ijms21228529.
［20］ Huang L，Jiang S，Shi Y.Tyrosine kinase inhibitors for solid tumors in the past 20 years (2001-2020)［J］.J Hematol Oncol，2020，13（1）：143.DOI:10.1186/s13045-020-00977-0.
［21］ Trédan O，Lacroix-Triki M，Guiu S，et al.Angiogenesis and tumor microenvironment: bevacizumab in the breast cancer model［J］.Target Oncol，2015，10（2）：189-198.DOI:10.1007/s11523-014-0334-9.
［22］ Boocock CA，Charnock-Jones DS，Sharkey AM，et al.Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors flt and KDR in ovarian carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，1995，87（7）：506-516.DOI:10.1093/jnci/87.7.506.
［23］ Wang JY，Sun T，Zhao XL，et al.Functional significance of VEGF-a in human ovarian carcinoma: role in vasculogenic mimicry［J］.Cancer Biol Ther，2008，7（5）：758-766.DOI:10.4161/cbt.7.5.5765.
［24］ Chekerov R，Hilpert F，Mahner S，et al.Sorafenib plus topotecan versus placebo plus topotecan for platinum-resistant ovarian cancer (TRIAS): a multicentre，randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2018，19（9）：1247-1258.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30372-3.
［25］ Network N C C. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer (Version 1.2024).（2023-12-10）［2024-12-12］. https://www./professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf.
［26］ Wang T，Tang J，Yang H，et al.Effect of Apatinib Plus Pegylated Liposomal Doxorubicin vs Pegylated Liposomal Doxorubicin Alone on Platinum-Resistant Recurrent Ovarian Cancer: The APPROVE Randomized Clinical Trial［J］.JAMA Oncol，2022，8（8）：1169-1176.DOI:10.1001/jamaoncol.2022.2253.
［27］ Chen J，Wei W，Zheng L，et al. Anlotinib plus pemetrexed as a further treatment for patients with platinum-resistant ovarian cancer: A single-arm，open-label，phase Ⅱ study［J］. J Clin Oncol，2021，39(15_suppl)：5533-5541.
［28］ Jiang Y，Gao Y，Zhou H，et al. Anlotinib combined with carboplatin/paclitaxel and maintenance anlotinib as front-line treatment for newly diagnosed advanced ovarian cancer: A phase Ⅱ，single-arm，multicenter study (ALTER-GO-010)［J］. J Clin Oncol，2023，41(16_suppl): 5575-5580.
［29］ Xia L，Peng J，Lou G，et al.Antitumor activity and safety of camrelizumab plus famitinib in patients with platinum-resistant recurrent ovarian cancer: results from an open-label，multicenter phase 2 basket study［J］.J Immunother Cancer，2022，10（1）：e003831.DOI:10.1136/jitc-2021-003831.
［30］ Shen W，Jing C，Tian W，et al.Anlotinib in patients with recurrent platinum resistant/refractory ovarian cancer: a prospective，single arm，phase Ⅱ study［J］.Int J Gynecol Cancer，2023，33（11）：1764-1770.DOI:10.1136/ijgc-2023-004777.
［31］ Zhou Y，Zhou J，Li Y. Efficacy and safety of anlotinib plus albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent，platinum-
resistant primary epithelial ovarian or peritoneal carcinoma: A prospective phase Ⅱ clinical trial［C］. SGO，2023：549.
［32］ Lan CY，Zhao J，Yang F，et al.Anlotinib combined with TQB2450 in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer: A multi-center，single-arm，phase 1b trial［J］.Cell reports. Medicine，2022，3（7）：100689.DOI:10.1016/j.xcrm.2022.100689.
［33］ Miao M，Deng G，Luo S，et al.A phase Ⅱ study of apatinib in patients with recurrent epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2018，148（2）：286-290.DOI:10.1016/j.ygyno.2017.12.
013.
［34］ Lan CY，Wang Y，Xiong Y，et al.Apatinib combined with oral etoposide in patients with platinum-resistant or platinum-refractory ovarian cancer (AEROC): a phase 2，single-arm，prospective study［J］.Lancet Oncol，2018，19（9）：1239-1246.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30349-8.
［35］ Pignata S，Lorusso D，Scambia G，et al.Pazopanib plus weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone for platinum-resistant or platinum-refractory advanced ovarian cancer (MITO 11): a randomised，open-label，phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2015，16（5）：561-568.DOI:10.1016/S1470-2045(15)70115-4.
［36］ Chekerov R，Arndt T，Pietzner K，et al.Pazopanib with Topotecan weekly for patients with platinum-resistant or intermediate-sensitive recurrent ovarian cancer: results of a multicentre，open label phase I/Ⅱ study (TOPAZ)［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2023，149（10）：7637-7649.DOI:10.1007/s00432-023-04647-9.
［37］ Lan C，Shen J，Wang Y，et al.Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): A Multicenter，Open-Label，Single-Arm，Phase Ⅱ Trial［J］.J Clin Oncol，2020，38（34）：4095-4106.DOI:10.1200/JCO.20.01920.
［38］ Zhu J，Song C，Zheng Z，et al.Anlotinib in Chinese Patients With Recurrent Advanced Cervical Cancer: A Prospective Single-Arm，Open-Label Phase Ⅱ Trial［J］.Front Oncol，2021，11：720343.DOI:10.3389/fonc.2021.720343.
［39］ Xu Q，Liu J，Li L，et al. 763P Penpulimab + anlotinib plus chemo-less therapy in first-line trea tment for persistent，recurrent，or metastatic cervical cancer: A sing le-arm，phase Ⅱ study (ALTN-AK105-Ⅱ-06)［J］. Ann Oncol，2023，34：S520.
［40］ Xia L，Zhou Q，Gao Y，et al.A multicenter phase 2 trial of camrelizumab plus famitinib for women with recurrent or metastatic cervical squamous cell carcinoma［J］.Nat Commun，2022，13（1）：7581.DOI:10.1038/s41467-022-35133-4.
［41］ 谢玲玲，林荣春，林仲秋.《2022 NCCN子宫肿瘤临床实践指南(第1版)》解读［J］. 中国实用妇科与产科杂志，2021，37（12）：1227-1233.DOI: 10.19538/j.fk2021120113.
［42］ Makker V，Taylor MH，Aghajanian C，et al.Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer［J］.J Clin Oncol，2020，38（26）：2981-2992.DOI:10.1200/JCO.19.02627.
［43］ Marth C，Moore R，Bidzinski M，et al. Lenvatinib Plus pembrolizumab versus chemotherapy as first-line therapy for advanced or recurrent endometrial cancer: primary results of the phase 3 ENGOT-En9/LEAP-001 study［C］. SGO，2024：521.
［44］ Wei W，Ban X，Yang F，et al.Phase Ⅱ trial of efficacy，safety and biomarker analysis of sintilimab plus anlotinib for patients with recurrent or advanced endometrial cancer［J］.J Immunother Cancer，2022，10（5）：e004338.DOI:10.1136/jitc-2021-004338.
［45］ Miller D，Miller DS，Cheung E，et al. 1033P – Phase Ⅰb/Ⅱa study assessing the safety and efficacy of adding AL3818 (anlotinib) to standard platinum-based chemotherapy in subjects with recurrent or metastatic endometrial，ovarian or cervical carcinoma［J］. Ann Oncol，2019，30：v422.
［46］ Tian W，Ren Y，Lu J，et al.Camrelizumab plus apatinib in patients with advanced or recurrent endometrial cancer after failure of at least one prior systemic therapy (CAP 04): a single-arm phase Ⅱ trial［J］.BMC Med，2024，22（1）：344.DOI:10.1186/s12916-024-03564-z.
［47］ Ren Y，Wang T，Cheng X，et al.Efficacy and safety of apatinib in patients with recurrent uterine malignancy: a prospective，single-center，single-arm，phase 2 study［J］.Ann Transl Med，2023，11（2）：106.DOI:10.21037/atm-22-6463.
［48］ 张莉，邢亚群，江洁美，等.安罗替尼致高血压的研究进展［J］. 中国新药杂志，2020，29（20）：2351-2357.DOI: 10.3969/j.issn.1003-3734.2020.20.010.
［49］ 张超，陶莹，高文仓.抗血管生成药物相关蛋白尿研究进展［J］. 实用药物与临床，2020，23（5）：471-475.DOI: 10.14053/j.cnki.ppcr.202005019.
［50］ 李嫱，崔慧娟，彭艳梅，等. 阿帕替尼引起的手足皮肤反应的文献系统综述［J］. 中国新药杂志，2018，27（22）：2712-2716.
［51］ 薛崇祥，鲁星妤，董慧静，等.分子靶向抗血管生成药物在晚期肺癌治疗中的心脏和血管风险［J］. 现代肿瘤医学，2022，30（7）：1322-1327.DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992.2022.07.
036.
［52］ de Jesus-Gonzalez N，Robinson E，Moslehi J，et al.Management of antiangiogenic therapy-induced hypertension［J］.Hypertension，2012，60（3）：607-615.DOI:10.1161/HYPERTEN
SIONAHA.112.196774.
［53］ 邢一春，吴妙芳，林仲秋.卵巢恶性肿瘤患者诊治中的抗凝问题［J］. 中国实用妇科与产科杂志，2024，40（11）：1061-1065.DOI：10.19538/j.fk2024110102.
［54］ 张杰，王登凤，张国楠.卵巢恶性肿瘤多学科团队诊治——基于四川省肿瘤医院妇科肿瘤团队经验［J］. 中国实用妇科与产科杂志，2024，40（11）：1065-1069.DOI：10.19538/j.fk2024110103.
#artContent h1{font-size:16px;font-weight: 400;}#artContent p img{float:none !important;}#artContent table{width:100% !important;}