微精选

BRAF突变在肺癌中是一种罕见突变，主要发生在腺癌的患者中，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的患病率在1.5%-3.5%之间。BRAF中最常见的突变是BRAF V600E，这个突变可以进行靶向治疗（达拉非尼+曲美替尼）。然而BRAF非V600E占BRAF突变一半以上，这些BRAF突变如何治疗目前尚不清晰。最近德国一项多中心回顾性研究显示BRAF非V600E突变中的I、II类突变对靶向治疗敏感，而III类突变则可能从化疗、免疫治疗中获益。

BRAF 突变根据信号通路机制和激酶活性分为3 类：

Ⅰ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，不需要二聚体来激活下游的ERK通路，这类肿瘤的特点是RAS活性低；Ⅰ类突变包含BRAF V600D/E/K/R，它们使BRAF激酶处于强活化状态，从而激活MAPK通路；其中V600E是最常见的突变，占BRAF V600突变的90%以上。

Ⅱ类突变在功能上不依赖上游RAS信号，但需要RAS二聚体来激活下游的ERK通路，其中包括G464E/V/R、G469A/V/S、L597Q/R/S/V，其具有中等或高BRAF激酶活性。

Ⅲ类突变通过野生型CRAF的二聚作用传递下游激活信号，它们需要上游激活来增加ERK信号。

从激酶活性看，I类和II类都属于激活突变，都可能对靶向治疗敏感，那么实际上真的有效吗？

德国多中心回顾性研究纳入了 53 例 NSCLC 病例，包括了 11 种不同的BRAF非 V600E突变，其中I 类 BRAF非 V600E突变包括 p.V600D 和 p.V600K（各1例）以及 p.V600_K601delinsE（2例）。II 类突变包括 p.G469A（14例）、p.G469R（4例）、p.G469V（7例）和 p.K601E（7例）。 III 类突变包括 p.D594E（2例）、p.D594G（2例）、p.G466V（11例）和 p.G466R（2例）。

共突变方面，19 例患者 (36%) 存在TP53基因共突变；其他共突变包括STK11、KEAP1、PIK3CA、CTNNB1以及不同的KRAS和FGFR突变。

图一 德国回顾性研究纳入患者的BRAF突变和共突变情况

研究中有20 例患者接受了靶向治疗，其中 14 例接受了达拉非尼和曲美替尼联合治疗，4 例仅接受了曲美替尼治疗，2 例在临床试验中接受了 BRAF/RAF1 抑制剂naporafenib（也称为 LXH254）与 ERK1/2 抑制剂 rineterkib（也称为 LTT462）联合治疗。靶向治疗主要用于后线治疗，其中 25% 用于二线治疗，40% 用于三线治疗。三例患者接受了一线靶向治疗。接受达拉非尼单药治疗的四名患者均出现疾病进展。整个靶向治疗队列的中位无进生存期（mPFS） 为 4.6 个月，范围从 0.9 个月到 54 个月。

34 例患者接受了化疗，mPFS 为 4.2 个月，23 名患者接受了化疗联合免疫，mPFS 为 4.9 个月，20 例患者接受了免疫疗法，mPFS 为 4.9 个月。

图二 德国回顾性研究中所有患者接受的治疗方案、治疗持续情况，靶向治疗可能的耐药基因，留意1例p.G469V突变患者接受靶向治疗的PFS达53.6个月

4例接受达拉非尼和曲美替尼治疗的I类突变患者，在靶向治疗下实现了9.8个月的中位PFS，持续时间从4.4个月到15.6个月不等。值得注意的是，两例患者达到部分缓解（50%），两例患者病情稳定（50%）。I类突变接受化疗（n = 2）和化疗联合免疫（n=2）的mPFS分别达到35个月和27个月。

I类突变明确受益于靶向治疗，即使是非V600E突变也一样，此外化疗和化疗联合免疫也有较好的疗效。

II类突变纳入32例患者，其中12例接受靶向治疗，mPFS为6.3个月（范围：1-53.6个月）。值得注意的是，接受naporafenib和rineterkib联合治疗的两例患者表现出持久缓解，PFS分别为9.2个月和10个月。接受化疗、化疗联合免疫治疗和免疫治疗的患者mPFS分别为3.5个月、3.7个月和3.6个月。

II类突变总体上也受益于靶向治疗，其中1例p.G469V突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的PFS达到53.6个月，让人印象深刻。

然而并不是所有II类BRAF突变患者靶向治疗的PFS都那么长，研究中有3例BRAF p.G469A 突变患者均未对靶向治疗产生反应，mPFS 仅为 2.0 个月，这可能与存在的共突变有关，如STK11、TP53、KEAP突变。

此外不同的BRAF抑制剂对RAF二聚体的亲和力不同，可能导致对II类突变疗效不同。临床前研究和个案报道提示达拉非尼对RAF二聚体的亲和力比维莫非尼和康奈非尼(Encorafenib)更高，可能更适合用于II类突变。

II类突变除了化疗以及化疗联合免疫，还应考虑靶向治疗作为治疗选项。

图三 个案报道BRAF 非V600E突变接受靶向治疗的疗效，达拉非尼+曲美替尼总体上有较好的获益

III 类突变的患者对靶向治疗无反应（4例），mPFS 为 2.6 个月。接受化疗（n=13）的患者mPFS 为 4.2 个月，而接受化疗联合免疫治疗（ 8例）的患者mPFS为 10.9 个月。接受单药免疫治疗的患者（5例）mPFS 可达 7 个月。

对于III类突变，目前针对BRAF V600E的靶向药疗效不佳，不宜应用，而免疫治疗联合化疗则有较好疗效，应优先选择。如考虑靶向治疗应选择泛RAF抑制剂如索拉菲尼联MEK抑制剂如曲美替尼。

综上，BRAF 非V600E突变具有异质性，应该根据不同BRAF突变类型选择相应治疗，德国回顾性研究总结出BRAF 非V600E突变治疗初步框架如下：

图四 BRAF 非V600E突变治疗初步框架，注：框架中“一线治疗”应为“其中的一项治疗”

与癌共舞公众号及网站及APP上发表的文章及讨论仅代表作者或发帖人个人观点，不代表平台立场。

与癌共舞公众号文章经医学编辑和版主审核，具有明显谬误和不良引导的文章将禁止发表。