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2025年4月16日，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》信号转导与靶向治疗的期刊上，发表题为“Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment”，“深入探讨细胞因子风暴：从发病机制到治疗”的系统综述。

这篇综述系统阐述了细胞因子风暴（CS）的发病机制、关键免疫信号通路及其在多种危重疾病中的作用，阐明了CS相关的器官损伤，以及在多种重症疾病如暴发性心肌炎（FM）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、系统性炎症反应综合征（SIRS）、溶血性淋巴组织细胞增多症（HLH）、异基因造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相关细胞因子释放综合征（CRS）中的发生机制与治疗策略。

细胞因子风暴（CS）是一种危及生命的系统性炎症综合征，其特征是免疫细胞过度活化和循环细胞因子水平升高。对高炎症状态的认识最早可以追溯到1958年，科学家首次提出”流感样综合征”，用于描述系统性病毒感染后夸张的免疫反应。1993年，”细胞因子风暴”(CS)首次在文献中用于描述同种异体造血干细胞移植后的aGVHD移植综合征。

图1 细胞因子风暴的洞察时间线

该图展示细胞因子风暴的研究进展时间线，标示重要的研究发现和相关事件，帮助理解细胞因子风暴的机制及其在疾病中的作用。细胞因子风暴的研究历程为进一步的临床应用和治疗策略提供了重要的参考。

细胞因子风暴（CS）是免疫系统过度反应和大量细胞因子释放引起的一种病理状态。这种状态可引发多种细胞死亡途径，包括但不限于坏死性凋亡、细胞凋亡、焦亡和泛凋亡。冠状病毒感染、HLH和败血症均会诱发CS。

细胞因子风暴（CS）常导致多器官衰竭，包括心、肺、肾功能衰竭/损害等。虽然器官功能障碍被认为是继发性损伤，而不是潜在的病理生理，但它们反映了CS的严重程度，是直接死亡原因。

在CS中，血管系统主要受血管通透性增加和内皮功能障碍的影响。这种现象主要是由于IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子的过度释放所致。这些细胞因子激活并损伤内皮细胞，导致血管通透性增加。最终导致组织水肿和液体积聚。此外，细胞因子的过量产生可能损害内皮功能，表现为内皮细胞收缩和血管舒张受损，从而导致低血压和组织灌注不足。细胞因子诱导的血管舒张可进一步降低血压，严重者可导致器官灌注不足甚至休克。此外，IL-6、IL-1β、TNF等细胞因子可激活凝血系统，促进血小板聚集，激活凝血因子，从而提高血栓形成的风险。补体系统的激活和NETs的形成可进一步加剧血管损伤和血栓形成。

图2 细胞因子信号通路

细胞因子信号通路涉及多种机制，包括JAK-STAT、TLRs、TCR/BCR/NF-κB、NLRP3和PANoptosome通路，这些通路在炎症反应和细胞死亡中发挥重要作用。

图3 细胞因子风暴中的细胞死亡

大量细胞因子的释放与肺损伤及多器官衰竭密切相关，该状态可激活多种细胞死亡通路，包括但不限于：泛凋亡（PANoptosis），坏死性凋亡（necroptosis），程序性凋亡（apoptosis），细胞焦亡（pyroptosis）。在脓毒症和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等疾病中，被感染的巨噬细胞可引发细胞因子风暴。此过程中，炎症因子TNF与IFN-γ的协同刺激会诱导巨噬细胞发生泛凋亡。

导致CS的病因很多，包括基础疾病，如暴发性心肌炎、病毒性肺炎、严重感染和噬血细胞综合征。此外，CS可能作为某些治疗的并发症出现，例如CAR-T治疗和同种异体造血干细胞移植后的GVHD。

暴发性心肌炎（FM）

暴发性心肌炎（FM）可由多种因素引起，如感染、免疫治疗毒性和自身免疫性疾病，以病毒感染为主要病因。暴发性心肌炎尽管罕见，但具有高死亡率和高发病率，特别是在中国的年轻人中，每年报告3万至5万例FM病例。CS在FM中的有害作用已经被确定。FM发生时，多种炎症标志物和细胞因子显著升高，包括IL-1、IL-10、TNF、IFN-γ、MIP-1α、MIP-2等。引发CS后，大量的促炎免疫细胞浸润到心肌，伴有多种器官功能障碍，如肝功能衰竭、肾功能衰竭和呼吸衰竭。大量研究表明，免疫调节疗法，包括糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或细胞因子阻断，对治疗暴发性心肌炎（FM）有效。

图4 致命性心肌炎的诊断与治疗

发病机制：病原体、免疫检查点抑制剂药物和过敏原激活并招募免疫细胞到心肌，诱导细胞因子风暴。细胞因子风暴威胁心脏功能，导致心脏收缩功能障碍和心律失常，甚至多脏器功能衰竭。患者的症状具有非特异性。诊断：致命性心肌炎的诊断包括临床、病理和病因学诊断。当患者出现典型病史和症状，并伴有明显的循环不稳定或致命性心律失常时，应启动致命性心肌炎的诊断程序。综合治疗方案：如果患者被诊断为致命性心肌炎，应立即启动全面的医疗护理。该方案的重要方面是生命支持的理念。当患者出现循环不稳定、呼吸衰竭、严重酸中毒时，应及时应用机械生命支持，如主动脉内球囊泵（IABP）、体外膜氧合（ECMO）、心脏起搏器、通气和连续肾脏替代治疗（CRRT）。

病毒性肺炎导致的细胞因子风暴

病毒的感染和侵袭触发局部免疫，被感染的巨噬细胞和免疫细胞炎症的激活释放出促炎细胞因子和白细胞介素，导致重症病毒性肺炎的细胞因子释放综合征。

图5 病毒性肺炎相关的细胞因子风暴

病毒感染入侵后触发局部免疫反应，受感染的巨噬细胞与免疫细胞激活炎症反应，释放促炎因子及白细胞介素（IL），最终导致重症病毒性肺炎中的细胞因子释放综合征。

病毒性肺炎的治疗策略

在感染患者表现出细胞因子水平明显升高或炎症不平衡的情况下，需及时干预以调节炎症。早期给予糖皮质激素已被证明可有效抑制脓毒症患者炎症细胞因子的分泌和释放。当前的挑战是缺乏可靠的指标鉴别SIRS状态，以准确确定适当的糖皮质激素治疗起始时间。此外，非甾体抗炎药类药物已被证明可以阻碍溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子的产生，消除氧自由基，抑制细胞因子的释放。在细胞因子升高的初始阶段，低剂量的非甾体抗炎药可能对细胞因子产生调节作用。然而，在细胞因子失调的情况下，促炎细胞和抗炎细胞因子之间的平衡被破坏，导致器官功能受损。高剂量的乌司他丁已被证明可以有效地抑制患者败血症相关指标的进展。

出现CS症状的疑似脓毒症患者应进行细胞因子水平筛查，以确定SIRS的程度。研究表明多种细胞因子参与败血症相关的CS。与SIRS和CARS相关的主要因子包括各种细胞因子，如TNF、IL-1、IL-6、IL-12、MIF、sCD74、HMGB-1，以及抗炎细胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-35、IL-37、TGF-β和IL-13。

图6 病毒性肺炎治疗体系

抗病毒药物应尽早应用，抗炎治疗的最佳时机是炎症反应高峰期。疾病监测与评估策略包括：生命体征，肾功能损伤，体外生命支持（ECMO相关），影像学检查。缩写说明：CPR：心肺复苏（Cardiopulmonary Resuscitation），PCT：降钙素原（Procalcitonin），ARDS：急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome），SIRS：全身炎症反应综合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome），MOF：多器官功能衰竭（Multiple Organ Failure），TPE：治疗性血浆置换（Therapeutic Plasma Exchange）。

HLH相关CRS的发生机制及临床表现

HLH是一种罕见的、可能危及生命的高炎症反应综合征，其特征为细胞毒性T淋巴细胞、NK细胞、和巨噬细胞激活失调，导致高细胞因子血症级联反应和免疫介导的各种器官系统损伤。HLH发生时，各种免疫细胞不断分泌细胞因子和趋化因子，如IFN-γ、TNF、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-12、IL-16和IL-18，导致严重的CS。

图7 HLH相关CRS的机制和临床表现

识别靶细胞后，细胞毒性T/NK细胞将预先形成的含穿孔素的裂解囊泡极化至免疫突触，促进穿孔素释放以形成孔洞并将细胞毒性蛋白质输送至靶细胞。在原发性HLH（pHLH）中，影响穿孔素介导的细胞溶解的基因突变损害了裂解途径，导致细胞毒性T/NK细胞与靶细胞之间的相互作用延长。这种延长的接触增加了炎症细胞因子（例如，IFN-γ）的产生，导致抗原呈递细胞（APCs）的过度激活和随后的细胞因子过多症。在继发性HLH（sHLH）中，APCs被来自恶性肿瘤和病毒的PAMPs或DAMPs激活，导致多脏器功能障碍，包括对血管内皮、中央神经系统、脾脏、肝脏和骨髓的损害。

CAR-T治疗相关的CRS发病机制

CAR-T已被有效地应用于许多血液系统恶性肿瘤的临床治疗。CAR-T细胞相关的CRS是一种全身性疾病，其特征是免疫效应细胞过度激活和多种促炎细胞因子。CAR-T治疗相关的CRS的细胞因子升高谱与HLH非常相似，其中IL-6、IFN-γ和IL-1起关键作用。

HSCT相关CRS的发病机制

aGVHD是同种异体造血干细胞移植后的一个重要并发症，其特征是由于移植受体和供体之间的抗原差异导致炎症反应加剧。它是移植后非复发性死亡率的主要原因，与发病率和死亡率升高有关。这种疾病影响多个器官，包括皮肤、肝脏、胃肠道、肺、肾脏、胸腺、淋巴结、骨髓和中枢神经系统，根据其严重程度分为I-IV级，通常在造血干细胞移植后数周到数月出现。

图8 CAR-T和GVHD相关CRS的机制及临床表现

CAR-T细胞：在输注后，CAR-T细胞被运输到肿瘤部位，靶向识别激活它们在局部增殖并产生细胞因子，如IL-6、IFN-γ、GM-CSF和TNF，以及可溶性炎症介质和儿茶酚胺。这种激活刺激肿瘤微环境内的各种成分，导致外周血中细胞因子水平增加，并进一步扩展CAR-T细胞群体。由此产生的细胞因子风暴可能引发全身性炎症，导致多脏器功能障碍。GVHD：条件性化疗或放疗造成组织损伤，释放病原相关分子模式（PAMPs；例如，LPS）和损伤相关分子模式（DAMPs；例如，来自全身照射，TBI），这在启动阶段增加了宿主抗原呈递细胞（APCs）的激活。在供体T细胞激活阶段，这些宿主APCs激活异体反应的供体CD4+和CD8+ T细胞。在效应阶段，效应T细胞和促炎细胞因子损伤皮肤、胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肾脏和肺部的上皮细胞，导致细胞凋亡和坏死性凋亡，从而引发急性移植物抗宿主病（aGVHD）的症状。

细胞因子风暴（CS）相关功能障碍超过机体代偿能力，最终导致不可逆的损害。为了更好地控制CS及其后续的器官损害，可结合细胞因子水平选择综合治疗，包括针对原发疾病的对因治疗和针对CS状态进行控制的治疗，如使用糖皮质激素类、细胞因子拮抗剂、机械通气呼吸支持、IABP/ECMO循环支持、CRRT肾脏疗法等。先进的生命支持技术和器官替代对于维持生命至关重要，在现有生命支持技术如ECMO、通气、CRRT的基础上，新一代生命支持可能以提高治疗疗效和减少副作用为目标。将这些系统与炎症生物标志物的实时监测相结合，将在管理这种危及生命的炎症反应方面取得重大进展。

图9 细胞因子风暴相关疾病的未来治疗靶点与新策略

a. 抗炎治疗的核心靶点因子，涉及TLR、IL、IFN、TNF等信号通路关键因子。b. 细胞因子吸附柱血液净化，  特异性清除循环炎症因子。c. 细胞因子纳米海绵技术，纳米载体靶向吸附过量因子。 d. 间充质干细胞（MSC）疗法，通过免疫调节因子（PGE2/TGF等）抑制过度炎症。

【参考文献】

Nie J, Zhou L, Tian W, et al. Deep insight into cytokine storm: from pathogenesis to treatment. Signal Transduct Target Ther. 2025 Apr 16;10(1):112.