《Endocrinol Metab Clin North Am》 2025 年12月刊载[54(4):563-585.]美国麻省总院的Ukasha Habib 和 , Nicholas A Tritos撰写的《临床无功能垂体瘤。Clinically Nonfunctioning Pituitary Adenomas》（doi: 10.1016/j.ecl.2025.06.002. ）。
无功能垂体腺瘤（NFPA）约占成人临床垂体瘤的30%，可表现为肿块占位效应，包括视力损害、头痛或垂体功能减退。另外，NFPA可能因脑部成像被的偶然发现。对于侵袭视觉器官的病变，建议进行神经眼科检查。经蝶窦垂体手术是无功能垂体大腺瘤患者的治疗选择，导致肿块占位效应或向视交叉生长。对于一些术后肿瘤持续或复发的患者，放疗是二线治疗；卡麦角林治疗可能对某些患者有作用。
要点
· 临床无功能垂体腺瘤可能表现有占位效应（视力受损、头痛、卒中和垂体功能减退），也可能被偶然发现。
· 所有患者均应评估垂体激素分泌超量情况；对于大腺瘤和较大的微腺瘤，还应评估垂体功能减退情况。
· 建议对这些肿瘤进行协议垂体磁共振成像检查，对于压迫视交叉或视神经的病变，建议进行神经眼科评估。
· 对于因肿瘤造成占位效应或增大至接近视觉器官的患者，经蝶垂体手术是首选治疗方法。
引言
临床无功能的垂体腺瘤（NFPA）是腺垂体细胞系的常见肿瘤，（根据定义）它们不伴有激素分泌超量的综合征。这些肿瘤可以分为大腺瘤（最大直径≥10 毫米）和微腺瘤（最大直径<10 毫米）；前者更有可能出现症状或在随访中增大。
本文的目的是简要讨论并回顾有关临床无功能性垂体腺瘤的流行病学、病理表现、临床表现、影像学和内分泌数据、临床管理及患者预后的数据。为了确定本文中引用的文献，我们使用PubMed 进行了电子文献检索，关键词为：临床 NFPA、经蝶窦垂体手术、放射治疗、药物治疗、垂体功能减退、垂体卒中（clinically NFPA, transsphenoidal pituitary surgery, radiation therapy, medical therapy, hypopituitarism, and pituitary apoplexy）。所引用的出版物由作者自行决定。
流行病学与自然史
来自不同国家的研究报告指出，无功能垂体腺瘤（NFPA）在临床接受治疗或监测的垂体腺瘤中所占比例为 14.7% 至 48%。在这些研究的汇总数据中， 在 2525 例临床确诊的垂体腺瘤中NFPA约占30.5%，其总体患病率约为每 1106 人中 1 例，在一般人群（2027273 人）中约为 1/1106。关于 NFPA 的发病率，芬兰和瑞典的研究报告称其每年每百万人口中在 10 至 20 例之间。 值得注意的是，NFPA 通常在 50 至 70 岁的成年人中被诊断出来，且似乎在男性中更为常见。少数 NFPA 可能出现在有家族综合征的患者中，包括多发内分泌腺瘤1 型和 4 型、家族性孤立性垂体腺瘤，或者极少数有琥珀酸脱氢酶亚基基因突变（succinate dehydrogenase subunit gene mutations）的患者。
在MEN1 患者中， 在垂体腺瘤中NFPA的比例据报道为15%（大腺瘤）和 42%（小腺瘤）。 死亡率和影像学研究均表明，在一般人群中，未被临床发现的垂体腺瘤非常普遍。在对 18,631 例尸检资料的汇总分析中，临床上未被察觉的垂体腺瘤的患病率为 10.6%（1969/18，631）。 这些病变中大多数为微腺瘤；其中只有 7 个病变的最大直径超过 10 毫米。这些发现得到了影像学数据的证实，在 100 名健康志愿者中，使用 MRI 发现有 10%的人存在偶然的、临床上未被察觉的鞍区低密度影（直径小于 10 毫米）。 其他研究表明，大多数偶然发现的鞍区病变是无功能的微腺瘤；然而，功能性肿瘤（如泌乳素瘤）和其他无功能性病变（如Rathke 裂囊肿）也可能偶然被发现。因此，当在头部受伤或有其他无关症状（如耳鸣）的患者进行影像学检查时，发现无功能垂体腺瘤作为偶然发现是不足为奇的（As a corollary, it is not surprising that NFPA are commonly detected as incidental findings during imaging studies performed in patients with head injuries or unrelated symptoms, such as tinnitus）。
有几项研究探讨了偶然发现的无功能性病变的自然史，其中大多数代表无功能性的微腺瘤。在汇总数据中，有20% 的大腺瘤和 10% 的小腺瘤在随访影像检查中出现增大情况，这些研究的平均随访时间在 2.3 至 8 年之间。 一项对 11 项研究的荟萃分析涵盖了 865 名患者，报告称大腺瘤在随访期间增大发生的可能性明显高于微腺瘤的。同时，随着时间的推移，实质性鞍区肿块比囊性肿块更有可能增大。在肿瘤增大患者中，随访期间更有可能出现垂体卒中和视野恶化的情况。这些资料提供有用的信息，以指导对被偶然发现的鞍区病变患者的治疗护理。
病理
在世界卫生组织（WHO）第5版《中枢神经系统肿瘤分类》中，垂体腺瘤被归类为“垂体神经内分泌肿瘤”（PitNETs）。这一术语突显了病理学家在依据组织学特征预测肿瘤行为时所面临的困难。另一方面，这一术语在熟悉这些大多数垂体肿瘤通常呈惰性特征（通常生长缓慢）的临床医生看来颇具争议性。 此外，使用“PitNETs”这一术语可能会导致将这些垂体肿瘤与其他器官（包括肺或胃肠道起源的神经内分泌肿瘤）中通常更具进袭性的神经内分泌肿瘤混淆。基于这些考虑，本文将使用“垂体腺瘤”这一术语。
通过传统的组织学技术（H&E 染色），NFPA呈现为嫌色性（chromophobe）病变。这些肿瘤具有丰富的血管供应，并且其胶原网络遭到破坏。通过免疫组织化学方法，约80% 的 NFPA 被证实起源于促性腺激素细胞，其在类固醇生成因子1（SF-1）方面呈现阳性免疫染色，同时在促性腺激素方面也表现出不同程度的免疫阳性反应，包括卵泡刺激素的β亚基（β FSH）、促黄体生成素的β亚基（β LH）和/或α亚基。 这些观察结果已被多项研究证实，这些研究显示大多数 NFPA 中存在促性腺激素基因表达。
少数NFPA 为泌乳素细胞、生长激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞或促甲状腺素细胞的静默性肿瘤，分别对泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）或促甲状腺素（TSH）表现出免疫反应性，以及对相应的转录因子（对应于泌乳素细胞瘤、生长激素细胞瘤和促甲状腺激素细胞瘤的为Pit-1；对应于促肾上腺皮质激素细胞瘤的为T-Pit）表现出免疫阳性反应。 有些肿瘤可能对几种垂体激素表现出混合免疫反应，例如生长激素和泌乳素，或者促甲状腺素。较少见的是，可能出现零细胞腺瘤，对垂体转录因子或垂体激素均无免疫反应。
多项研究对这类静默性肿瘤的生物学特性进行了探讨。具体而言，有报道称静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤在临床表现上更具进袭性，且术后似乎更易复发，这一结论是基于众多（但并非全部）研究的结果以及最近的一项荟萃分析得出的。其他与手术切除后肿瘤复发或进展风险较高的免疫组化标志物包括细胞分裂计数升高和Ki-67（增殖性）指数较高，其中Ki-67 指数超过 2.5%至 3%与风险增加相关。 另一方面，p53 免疫阳性似乎并不能预测这些肿瘤的生物学特性。
此外，根据回顾性研究的观察结果，5.6% 的静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和11% 的静默性生长激素细胞腺瘤在随访期间（长达10 年）可能会转变为功能性的肿瘤。
大多数垂体腺瘤生长缓慢，但仍可能向下侵袭颅底和筛窦，或向侧方侵袭海绵窦，或者向上侵袭并压迫视交叉或视神经（极少数情况下还可能侵袭第三脑室），从而对这些结构造成肿块占位效应。这类局部侵袭性的肿瘤在垂体手术中不太可能被完全切除，而且术后更有可能继续发展。其中一小部分肿瘤（约占5%）在临床上较为活跃，表现为快速增长、早期复发和/或多次复发，尽管经过手术和放疗治疗后仍如此。在 NFPA 中，垂体癌较为罕见，其定义为存在颅内或远处转移（转移至肝脏、淋巴结或骨骼）。
症状与体征
患有NFPA 的患者可能会出现由肿瘤对周围结构产生的压迫效应所导致的症状和体征，包括视力受损（不同系列病例中占 18%至 78%）、头痛（17%至 75%的患者）以及/或者前叶垂体功能减退（34%至 89%的病例）。根据肿瘤对视觉通路的压迫位置不同，可能会出现多种视觉障碍。压迫视交叉的肿瘤可能导致双颞侧偏盲或象限盲（A variety of visual deficits may occur depending on thelocation of tumor impinging upon the optic pathways. Tumors that compress the opticchiasm may result in bitemporal hemianopsia or quadrantanopsia. ）。另一方面，压迫视交叉前的视神经的肿瘤可能导致视力下降、色觉障碍和中心暗点（On the other hand,tumors impinging on the prechiasmatic optic nerves may result in decreased visualacuity, dyschromatopsia, and central scotoma）。向后延伸并压迫其中一条视束的肿瘤可能导致对侧同向性偏盲（Tumors that extend more posteriorlyto compress one of the optic tracts may result in contralateral homonymous hemianopsia）。肿瘤与或压迫视器的患者在确诊时应接受全面的神经眼科检查，包括通过视野检查进行的视野测试。
患有大腺瘤（NFPA）的患者通常会出现头痛，这是由于硬脑膜拉伸所致，但在该患者群体中也可能表现为一种非特异性症状。在患有垂体腺瘤出血性梗死（即垂体卒中）的患者中，头痛症状可能会特别严重和剧烈。这类患者约占无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者的 4%至 10%。他们通常会出现视力障碍和/或眼肌麻痹的症状，这是因为肿瘤压迫了视神经通路和穿过海绵窦的颅神经（分别为动眼、滑车 或外展神经），从而导致这些神经受到压迫。
在患有大腺瘤的患者中，前叶垂体激素的缺乏较为常见，包括中枢性性腺功能减退（最为常见），还有生长激素缺乏、中枢性甲状腺功能减退以及/或者中枢性肾上腺功能减退。 出现垂体卒中的患者有急性肾上腺危象的风险。 患有 NFPA 的患者还可能出现轻度的高泌乳素血症，这是由于垂体柄受到压迫，干扰了下丘脑向前叶泌乳素细胞释放多巴胺的过程[compression of the pituitary stalk interfering with dopamine outflow from the hypothalamus to anterior lactotrophs]（即“垂体柄效应”）；高泌乳素血症可能会导致这一人群出现中枢性性腺功能减退。一项近期的研究报告称，在459 名小的无功能腺瘤患者中，约有 10%的患者有实验室检测结果表明存在一项或多项垂体前叶激素缺乏症。这些患者中约85%的肿瘤最大直径超过 5 毫米。这些数据表明，对于较大体积的小腺瘤患者，除了所有大腺瘤患者外，还应进行内分泌检查，以确定是否存在垂体前叶功能减退的情况。
需要注意的是，在接受垂体手术前，患有无功能性垂体腺瘤的患者中，精氨酸加压素缺乏症（AVP 缺乏症或中枢性尿崩症）非常罕见。因此，患者在就诊时出现 AVP 缺乏症这一情况确实应提示鞍区肿块不太可能是垂体腺瘤，而更可能是破坏垂体柄或下丘脑的更具进袭性的病理实体，如颅咽管瘤、结节病、组织细胞增多症或转移性疾病（Of note, arginine vasopressin deficiency (AVP deficiency or central diabetes insipidus) is very rare in patients with NFPA before pituitary surgery. As a corollary, the presence ofAVP deficiency at the time of presentation should indeed suggest that the sellar massis unlikely to represent a pituitary adenoma but rather a more invasive pathologic entitydisrupting the pituitary stalk or the hypothalamus, such as craniopharyngioma,sarcoidosis, histiocytosis, or metastatic disease）。
大多数由促性腺激素细胞起源的肿瘤并不伴有激素过多综合征。然而，极少数的促性腺激素腺瘤可能会分泌出足够的完整促性腺激素，从而表现为具有功能的肿瘤，导致女性出现卵巢过度刺激（卵巢囊肿形成、月经稀少和不孕）的症状，或者男性出现巨睾症（继发于卵泡刺激素分泌）或睾酮过多（继发于促黄体生成素分泌）的情况；在后者群体中，睾酮过多可能会导致行为表现、痤疮、红细胞增多或性早熟等症状[The large majority of tumors of gonadotroph origin are not associated with a syndrome of hormone excess. However, rare gonadotroph adenomas may secrete sufficient amounts of intact gonadotropins and present as functioning tumors that result inovarian hyperstimulation (ovarian cyst formation, oligomenorrhea, and infertility) inwomen, or macroorchidism (secondary to FSH secretion) or testosterone excess (secondary to LH secretion) in men; in the latter group, testosterone excess may result inbehavioral manifestations, acne, erythrocytosis, or precocious puberty.]。
成像
通常情况下，垂体协议磁共振成像检查是用于评估垂体肿瘤（包括NFPA 在内）的大小、外观以及鞍区外扩展情况的首选影像学方法。图像应包括鞍区的冠状位和矢状位的 T1 加权高分辨率图像，这些图像需在静脉注射含钆对比剂之前和之后获取，同时还包括鞍区的冠状位 T2 加权图像以及有限的脑部轴位成像。其他成像序列，如动态成像、SPACE 等，在特定情况下可能有所帮助。对磁共振成像有禁忌证的患者（包括有金属弹片或某些起搏器的患者）可以接受鞍区的高分辨率计算机断层扫描（CT）检查。值得注意的是，对于疑似垂体卒中的患者，鞍区的 CT 检查在急性期特别有助于显示出血情况。此外，对于接受经蝶窦垂体手术的患者，CT 检查在术前具有重要作用，并能提供这些患者骨骼解剖结构的重要信息。
在磁共振成像（MRI）中，垂体微腺瘤在注射造影剂后表现为低信号病变。大腺瘤，包括 NFPA，由于存在囊性、出血性或坏死性区域，其 T1/T2 信号强度可能会有所不同，并且在注射钆剂后通常会出现不均匀强化（图 1）。值得注意的是，MRI 图像对于区分垂体腺瘤与其他鞍区或鞍旁肿块（如Rathke裂囊肿、脑膜瘤和垂体炎等）非常有帮助，并能确定肿瘤向上（向视交叉或视神经、下丘脑和第三脑室）、向下（进入小脑天幕和/或蝶窦）以及向两侧（向海绵窦）的扩展情况。Knosp分类可预测存在的海绵窦侵袭，这与垂体手术后肿瘤进展/复发的风险较高有关。 术前 MRI 图像的图像纹理分析也可能预测垂体手术后肿瘤复发或进展的风险。
图1.（A）冠状位和（B）矢状位的 T1 加权磁共振成像，一位 45 岁女性鞍区的增强后图像，该患者主诉双颞侧视力丧失。有一个与大腺瘤相符的鞍区肿块，压迫视交叉（箭头所示）。术前检查显示轻度泌乳素升高和中枢性性腺功能减退，但未发现其他垂体激素分泌过多或其他缺乏的证据。她接受了经蝶窦垂体手术，视力得以恢复。病理结果显示为腺瘤，免疫组化显示 SF1 和βFSH 阳性。
内分泌检测
内分泌检测对于确诊无功能垂体腺瘤（NFPA）至关重要，其作用在于排除垂体激素分泌超量的情况。此外，内分泌检测对于确定这些患者中是否存在前叶垂体功能减退症也极为重要（不同研究中报告的比例为 34%至 89%）。
应测量空腹血清泌乳素水平，以排除由分泌泌乳素的腺瘤引起的异常情况，这类情况通常会采用多巴胺激动剂进行治疗。建议使用稀释液（1：10 和 1：100）来测量泌乳素，以排除“钩状效应”导致的假性低泌乳素测量结果。患有分泌泌乳素的大型腺瘤患者通常其血清泌乳素水平超过 250 微克/升。 NFPA 患者通常表现出较轻微的高泌乳素血症（血清泌乳素水平低于 100 至 150 微克/升），这是由于“垂体柄效应”（肿瘤对垂体柄的压迫中断了下丘脑向垂体泌乳素细胞流出的抑制性多巴胺）所致。但也有例外情况。对血清泌乳素/肿瘤体积比的评估能够准确区分泌乳素瘤和 NFPA[ An assessment of the serum prolactin/tumor volume ratio can accurately distinguish between prolactinomas and NFPA.]。
约 50% 的男性和 30% 的绝经前女性在患有 NFPA 时会出现一种或多种促性腺激素（FSH、LH）及其α亚基的血清浓度升高，这是由于肿瘤分泌促性腺激素所致。但是，大多数由促性腺激素细胞瘤起源的 NFPA 并不伴有异常高的性激素浓度（男性为睾酮，女性为雌二醇），尽管血清促性腺激素水平较高。在这些肿瘤中，很可能存在蛋白质翻译后的激素加工异常，这可能是导致无法观察到促性腺激素效应的原因。罕见情况下，促性腺激素细胞瘤可能会分泌足够量的具有生物活性的促性腺激素，从而导致血清性激素升高，表现出激素过多综合征(a syndrome of hormoneexcess)，正如之前所讨论的。
应测量血清胰岛素样生长因子 I（IGF I）以排除肢端肥大症。 此外，应考虑排除皮质醇增多症的检测，这可能包括一晚的 1 毫克地塞米松抑制试验或至少 2 晚的深夜唾液皮质醇测量[Serum insulin-like growth factor I (IGF I) should be measured to exclude acromegaly.63,64 In addition, testing to exclude hypercortisolism should be considered,which may involve an overnight 1 mg dexamethasone suppression test or late nightsalivary cortisol measurements on at least 2 nights]。值得注意的是，24 小时尿游离皮质醇的诊断敏感性低于其他诊断测试，可能不足以排除皮质醇增多症。
大约 80% 的 NFPA 患者存在中枢性性腺功能减退；生长激素缺乏在这一人群中也较为常见。在 NFPA 患者中， 中枢性甲状腺功能减退和/或中枢性肾上腺功能减退占 20% 至 50%。对于有大腺瘤和较大微腺瘤（直径大于 5 毫米）的患者，应进行中枢性肾上腺功能减退（早晨血清皮质醇和/或促肾上腺皮质激素刺激下的皮质醇反应）、中枢性甲状腺功能减退（血清促甲状腺素和游离甲状腺素）、以及中枢性性腺功能减退（男性早晨血清睾酮或女性月经史和血清雌二醇以及血清促性腺激素测定）的评估[Central hypothyroidism and/orcentral hypoadrenalism are present in 20% to 50% of patients with NFPA.17,45,67 Evaluation for central hypoadrenalism (morning serum cortisol and/or cortisol response during cosyntropin stimulation), central hypothyroidism (serum thyrotropin and free thyroxine), and central hypogonadism (morning serum testosterone in men or menstrual history and serum estradiol in women together with serum gonadotropin measurements) should be performed in patients with macroadenomas and those withlarger microadenomas (>5 mm in diameter)]。
管理
垂体手术是治疗NFPA导致出现肿块占位效益的患者的基石疗法。辐射治疗通常作为二线治疗手段，而药物治疗在这些肿瘤患者的治疗管理中作用较为有限（图 2）。另一方面，对于肿瘤较小且远离视交叉或视神经，且在后续影像检查中未出现增大的患者，可以采取观察等待的方式。这类患者可能在 6 个月后（若为大腺瘤）或 12 个月后（若为小腺瘤）进行随访垂体影像检查，此后每年检查几次；之后，如果病情稳定，可减少检查频率。
图2.临床 NFPA 患者管理的拟议概述。
垂体手术
患有NFPA 并且其肿瘤导致肿块占位效应的患者应转诊给经验丰富的垂体神经外科医生。特别是那些因 NFPA 引起视交叉受压而导致视力受损的患者，需要及时进行神经外科评估和治疗，以避免因视神经萎缩而导致不可逆的视力丧失。患有疑似垂体卒中的患者需要紧急进行神经外科会诊；然而，如果通过保守治疗肿块占位效应的症状迅速改善，部分此类患者可能无需手术。 大腺瘤患者、持续性头痛、前叶垂体功能减退或肿瘤增大至与视觉器官相邻的患者，也可考虑进行垂体手术。 对于患有 NFPA 的老年患者，如果临床需要，可以安全地进行经蝶窦手术，但需要仔细评估围手术期和麻醉风险。 使用抗血小板或抗凝治疗的患者在手术前后需要停用此类治疗几天（具体间隔取决于所用药物）；如果无法以安全的方式进行手术（例如，在近期发生心肌梗死并进行了冠状动脉支架置入术的患者中），则需要推迟手术。
垂体手术通常由神经外科医生通过蝶窦进行，有时会借助耳鼻喉科医生的协助。极少数情况下，对于无法通过蝶窦充分接近的较大、侵袭性肿瘤，患者会单独进行开颅手术或采用分两步进行的手术方式，即先进行开颅手术，然后进行蝶窦手术。一般来说，外科医生通过其中一个鼻孔进入肿瘤部位，而不进行鼻中隔的分离操作。手术医生随后通过窦口进入蝶窦，并在鞍底区域钻孔穿过蝶骨，以暴露鞍区。随后切开硬脑膜，暴露腺体并切除肿瘤。在蝶窦手术过程中，通常会使用内镜来观察鞍区和肿瘤；然而，一些神经外科医生仍可能使用手术显微镜。一项对38 项研究的荟萃分析表明，使用内镜进行经蝶窦手术时，患者出现血管并发症的风险有所增加，但内镜手术与显微镜手术在肿瘤切除范围方面并无差异。
相比之下，一项针对16 项研究的最新荟萃分析显示，在患有 NFPA 的患者中，使用内镜技术而非显微镜技术能够实现更高的全切率（优势比：1.65，P = 0.01）。 神经导航和术中磁共振成像等技术的进步有助于外科医生安全地到达鞍区并实现最大程度的肿瘤切除。
在专家的操作下，肿瘤切除和视交叉减压在超过90%的病例中都能实现。70%至 90%的患者在几个月的时间里视力会有所改善。 另一方面，头痛症状在约 65%的患者中有所改善，这可能是因为这种症状的发病机制往往是多因素的。至少有 30%至 40%的患者会出现垂体功能的一定程度的改善（表 1）。 手术技术的熟练程度对于优化患者治疗效果、减少围手术期并发症以及缩短住院时间至关重要。95 名经验丰富的神经外科医生能够以零死亡率或近乎零死亡率以及低并发症率（包括新的垂体前叶功能障碍（5% – 15%）、血管加压素缺乏（暂时性：18% – 30%；永久性：1.3% – 3.0%）、暂时性低钠血症（20%）、鼻窦炎（3%）、脑脊液漏（1.2%）、出血（<1%）和脑膜炎（<1%））来完成这一手术。
术后，患者应监测血清钠和皮质醇水平，并应接受糖皮质激素替代治疗，除非其垂体肾上腺轴可以被安全地认定为足够。对于术后无血管加压素缺乏的患者，术后2 周实施适度的液体限制（每日 1 升）似乎能降低因不适当抗利尿综合征导致低钠血症的风险，这是基于对 5 项研究（涉及 1586 名患者）的荟萃分析得出的结论，其中限制液体摄入组的低钠血症风险比为 0.34（P < 0.00001）。
患者应在术后6 至 8 周重新评估垂体功能，并补充任何垂体激素的缺乏。 他们还应在手术后 6 至 12 周进行垂体影像学检查，随后在 6 个月时再次进行检查，此后至少每年进行一次检查，持续至少 5 年。此后，在没有肿瘤复发的影像学证据的情况下，每两年进行一次垂体检查，持续 10 年。对于在随访磁共振成像检查中出现肿瘤复发的患者，如果肿瘤接近或压迫视交叉或神经，则建议每 2 年进行一次更频繁的检查，并可能采取额外的干预措施，包括再次手术、鞍区放射治疗或多巴胺激动剂治疗。
对于肿瘤复发的患者，在进行随访MRI 检查时，如果肿瘤接近或压迫视觉通路，则可能需要再次手术。即使无法实现完全切除，再次手术也可能有助于最大限度地增加肿瘤与视觉通路的距离，从而能够随后进行单次立体定向放射外科治疗。围手术期并发症，包括脑脊液漏、脑膜炎和术后血管加压素缺乏，术后再次手术后可能更为常见。 对于肿瘤复发的患者，在第二次干预后，他们面临进一步肿瘤进展的风险更高，需要更密切的影像学监测。
放射治疗
对于患有无功能垂体腺瘤（NFPA）的患者，蝶鞍区域的放射治疗通常属于二线治疗手段。放射治疗的适应证包括：术后存在较大的、无法切除的肿瘤残余部分，尤其是如果认为未来肿瘤生长的风险较高（包括具有快速生长或多次复发特征的进袭性肿瘤）。此外，对于在随访期间肿瘤持续增大或复发的残留或复发性垂体腺瘤患者，尤其是如果该肿瘤无法完全切除的，应建议进行放射治疗。
表1 关于临床无功能垂体腺瘤患者的研究（报告了垂体手术后垂体功能的恢复情况）（自 2012 年以来发表）。
放射治疗可以采用分次治疗的方式进行，即在25 至 30 次治疗中给予 45 至 54 Gy的剂量。 采用常规技术时，会采用剂量分次的方法以减少偏离靶区的影响以及对视觉通路、其他颅神经和大脑的损伤。通过采用现代常规技术的改进方法，如容积调强弧形治疗、调强放射治疗和图像引导放射治疗，剂量靶向性和相对组织选择性可以得到改善。
随着技术的进步，立体定向技术被用于提高剂量靶向性，通过非常精确地将辐射送达肿瘤部位，同时尽量减少对周围组织的照射。立体定向放射治疗可以一次性给予剂量（“放射外科”）来治疗距离视路（>3 – 5 毫米）远的较小肿瘤，也可以分次进行（表2）。
表2 关于接受蝶鞍立体定向放射治疗的临床无功能垂体腺瘤患者治疗结果的研究（2012 年以来发表的研究）。
立体定向放射治疗可以采用多种方式实施，包括伽马刀（瑞典斯德哥尔Elekta公司）或基于直线加速器的模式。包括“射波刀”（美国加利福尼亚州桑尼维尔市的Accuray公司生产）这种利用光子进行放射治疗的设备。 其他立体定向治疗方式则涉及使用质子或α粒子束，这些粒子带正电荷。 放射外科治疗对患者而言具有诸多优势，比如更方便；但是否能通过提高剂量靶向性而带来更高的长期安全性仍有待证实。
无论是常规放疗还是立体定向放疗，其肿瘤控制率在10 年时都可达到 90%以上。 前叶垂体功能减退是两种常规或立体定向放疗方式相关的主要不良反应，在治疗后 5 年内发生率为 20%至 60%，且在长期随访中更为常见。所有接受放疗的患者都应定期（每年）评估垂体功能。此外，与放疗相关的较少频率的风险还包括视神经病变（1%至 3%）或其他颅神经病变（1%）。常规放疗与由于颅内血管病变而导致的中风风险增加有关。 在常规放疗后，还曾有病例报告称出现颞叶坏死（极为罕见）以及继发性肿瘤形成（发生率 1% – 3%）。关于立体定向放疗在这一方面是否更安全，目前尚无定论。
药物治疗
目前，针对无功能腺瘤（NFPA）患者的高效药物疗法尚未完善。尤其是对于那些因合并症（如近期心肌梗死或中风）或同时服用其他药物（如抗凝剂或抗血小板药物）而不适合接受手术治疗，或者存在复发性肿瘤的患者而言，这确实表明存在一个未被满足的医疗需求。
多巴胺激动剂，包括卡麦角林和溴隐亭（表3），以及生长抑素受体配体能够激活某些 NFPA 中存在的相应受体，并可能在一定程度上控制肿瘤。 特别是卡麦角林疗法有更多可用数据支持，并可能在某些 NFPA 患者的治疗中发挥作用，通常作为二线（“off-label[适应证外处方]”）疗法。 卡麦角林疗法应在垂体手术后仍有残留或复发性 NFPA 的患者中考虑使用，但不应依赖于有肿块占位效应的患者，包括那些出现视力障碍的患者（与垂体泌乳素瘤患者不同，在后者中，它通常代表一线疗法）。回顾性研究和部分前瞻性研究均表明，使用卡麦角林治疗NFPA患者后，肿瘤控制率（即肿瘤稳定或缩小）有所提高。该药物总体上耐受性良好；然而，可能会出现恶心、呕吐、体位性低血压、头痛、鼻塞、便秘、冲动行为以及极少数情况下的精神病发作或情感障碍加重等症状。服用高剂量卡麦角林（用于治疗帕金森病）的患者可能会出现心脏瓣膜病变，但服用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的泌乳素瘤治疗剂量（0.5 – 2.0 毫克/周）的患者中这种情况似乎不太可能发生。
小规模研究显示，使用生长抑素受体配体（如奥曲肽）治疗无功能垂体腺瘤（包括那些具有生长抑素受体的肿瘤）的患者中，有一小部分患者的肿瘤大小有所减小，这是基于放射性标记的盆曲肽闪烁显像的结果[Small studies have reported some decrease in tumor size in a small proportion ofpatients with NFPA treated with somatostatin receptor ligands (octreotide), includingthose whose tumors have somatostatin receptors based on the results of radiolabeledpentetreotide scintigraphy.]。 目前，这些观察结果的临床意义尚不明确。
替莫唑胺是一种口服活性烷化剂，被批准用于治疗高级别胶质瘤。该药物已被发现对患有进袭性垂体腺瘤或癌瘤的患者有效，在171 名患者（汇总数据）中，据报道其完全肿瘤缓解率为 9.6%，部分缓解率为 30.1%，肿瘤稳定率为 28.1%。137 其他已被证实能在少数患有侵袭性垂体腺瘤或垂体癌的患者体内产生一定肿瘤抑制作用的药物包括贝伐珠单抗、依维莫司、免疫检查点抑制剂以及肽受体放射性核素疗法，但显然还需要更多的数据。 对于患有进袭性肿瘤的患者而言，多学科治疗方案显然是必不可少的，目前正在进行的相关研究旨在阐明这些肿瘤的分子生物学特性，以期找到新的治疗方法。
表3. 关于临床无功能垂体腺瘤患者在接受多巴胺激动剂治疗后的疗效的研究。
预后
在经过内镜下垂体手术后，高达69%的 NFPA 患者实现了肿瘤完全切除。然而，10 年内仍有 15%至 20%的患者会出现影像学上的复发；接受部分肿瘤切除的患者在随访期间更有可能出现肿瘤进展。患有 NFPA 的患者全因死亡率有所上升。英国的一项研究发现标准化死亡率比值[SMR（95%置信区间）]为 3.6（2.9 – 4.5）。瑞典的一项研究报告称，SMR 为 1.1（1.0 – 1.2），其中女性的 SMR 较高，但男性则不然。在接受蝶鞍常规放疗的患者中，发现与常规放疗相关的卒中发病率和死亡率有所上升。
小结：关于NFPA的未来方向
在成人临床确诊的垂体肿瘤中约占30%。这些病变可能会出现占位效应，包括视力丧失、头痛或前部垂体功能减退。除了有症状的病例外，NFPA 也可能是在为探究无关症状而进行的影像学检查中偶然发现的。对垂体功能的评估对于排除所有患者的激素过多症是必要的。此外，对于有大腺瘤和较大微腺瘤的患者，建议进行垂体功能减退的评估。对于侵袭视路的病变，需要进行神经眼科评估。经蝶窦垂体手术是治疗 NFPA 导致占位效应或向视觉通路方向增大以及需要治疗的患者的基石疗法，应由经验丰富的神经外科医生进行。对于术后持续或复发的肿瘤，蝶鞍区域的放射治疗是二线治疗，而目前在某些特定情况下，药物治疗的作用有限。另一方面，对于不引起症状且随访影像学检查未显示增大的微腺瘤，可以采取定期影像学观察的方法。目前迫切需要在我们对 NFPA 的分子基础的理解方面取得突破，以期开发出更有效的新型医疗疗法。
诊疗要点
· 在确诊时，对于所有患有大腺瘤的患者，都应对其血清泌乳素进行稀释检测，以排查“钩状效应”假象的可能性。
· 对于所有患有垂体腺瘤的患者（即使没有典型的症状表现），通常都建议进行对可能的肢端肥大症的实验室评估，包括测量血清 IGF I 的水平。
· 同样，对于患有垂体腺瘤的个体（尤其是那些伴有皮质醇增多症相关并发症（如肥胖、高血压、糖尿病或骨质疏松症）的患者），即使没有典型的症状表现，也应考虑进行可能的皮质醇增多症的评估。