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2025年8月19日，马里兰大学医学院药理学与生理学系Brian N. Mathur在Nature communications发表：Serotonin and psilocybin activate 5-HT_1B receptors to suppress cortical signaling through the claustrum，揭示了5-HT和裸盖菇素通过激活5-HT_1B受体，经由CL抑制皮层信号传导。

CL通过与皮层的广泛双向连接参与睡眠与清醒时的网络活动，但其神经调控机制尚不清楚。研究发现，血清素（5-HT）通过激活前扣带回（ACC）输入突触上的5-HT1B受体抑制屏状核（CL）向顶叶联合皮层的信号传递。裸盖菇素（赛洛西滨，代谢为脱磷酸裸盖菇素）同样作用于该受体，模拟5-HT效应，抑制CL介导的皮层传导。表明5-HT通过5-HT1B受体调控CL的皮层输入增益，而裸盖菇素可能靶向这一机制干扰全脑皮层网络状态。

图一 5-HT介导ACC到CL突触的突触前抑制

为了探究5-HT对ACC到CL谷氨酸能传递的影响，将表达ChR2的病毒注射到ACC并对CL神经元进行记录。神经元每20秒接受一次双脉冲光刺激，持续30分钟，其中在5分钟基线记录后开始灌流5-HT。作者观察到，与基线相比，5-HT的施加导致第一次光诱导兴奋性突触后电流的幅度下降，这一效应在无药物对照组中未出现。在相同神经元中，5-HT增加了双脉冲比值，提示谷氨酸释放概率降低。相应地，第一次兴奋性突触后电流幅度的变异系数与基线相比也显著降低。在河豚毒素和4-氨基吡啶存在的情况下施加5-HT，仍能引起突触抑制且抑制程度与单独施加5-HT时相当。

图二 5-HT诱导的ACC-CL突触抑制依赖于5-HT_1B受体

由于双脉冲比值和变异系数的变化表明存在突触前效应，作者接下来检验了这种由5-HT介导的抑制是否可归因于5-HT_1B受体。该受体作为异源受体在突触前表达并且在CL中也有表达。采用类似的方法，发现施加选择性5-HT_1B受体激动剂CP-93129可导致光诱导兴奋性突触后电流幅度的抑制，而这种抑制效应可被特异性5-HT_1B拮抗剂SB-216641所阻断。CP-93129对双脉冲比值和变异系数的影响与5-HT相似，引起双脉冲比值和变异系数的增加，提示突触前递质释放概率降低。5-HT_1B/D拮抗剂GR-127935同样能够阻断CP-93129诱导的抑制效应。为了评估5-HT_1B受体是否能完全解释5-HT介导的抑制作用，在SB-216641存在的情况下给予5-HT。结果显示该效应被显著减弱，但并未完全消除。5-HT_1B受体的激动剂和拮抗剂可能对5-HT_1D受体也有活性。作者在选择性5-HT_1D拮抗剂LY-310762存在的情况下施加CP-93129。LY-310762未能阻断CP-93129介导的光诱导兴奋性突触后电流幅度的抑制。此外，施加了选择性5-HT_1D受体激动剂PNU-142633并未引起光诱导兴奋性突触后电流幅度的变化。

图三 5-HT或5-HT1B激动剂抑制ACC对CL投射神经元的输入

鉴于作者观察到ACC-CL突触的抑制，接下来试图探究5-HT或5-HT_1B受体激动剂是否会抑制特定投射路径的CL神经元的信号传递。作者选择顶叶联合皮层投射神经元进行研究，因为与投射到其他皮层区域的神经元相比，投射至顶叶联合皮层的CL神经元对ACC输入的兴奋性反应最强。为研究5-HT对ACC输入至投射到PtA的CL神经元影响，将AAV-hSyn-ChR2-EYFP病毒注入ACC，rgAAV-CAG-tdTomato逆行病毒注入PtA以标记并特异性记录CL中PtA投射神经元。通过光刺激ACC输入，记录光诱导的突触反应。在不同光强度下（0-3.2 mW）重复刺激，评估功能连接强度。结果表明，短暂施加5-HT后，同一神经元的光诱发反应曲线下面积和平均动作电位数显著降低，但其固有兴奋性参数（如膜电位、输入电阻、动作电位阈值等）无变化。类似地，5-HT1B受体激动剂CP-93129也显著抑制突触反应且洗脱后可逆，细胞特性仍保持稳定。这些结果提示，5-HT通过激活5-HT1B受体，特异性抑制ACC对投射至PtA的屏状核神经元的输入，但不改变这些神经元自身的电生理特性。

图四 裸盖菇素通过5-HT1B受体抑制ACC对CL神经元的输入

经典致幻药物裸盖菇素在体内代谢为脱磷酸裸盖菇素，后者是一种广谱5-HT受体激动剂。作者先向ACC注射AAV-hSyn-ChR2-EYFP，向PtA注射rgAAV-CAG-tdTomato，5-6周后记录tdTomato标记的CL神经元。小鼠注射裸盖菇素（1 mg/kg）或生理盐水后，记录30分钟甩头反应（致幻效应指标）随后进行脑片电生理记录。结果显示，裸盖菇素组甩头反应显著增加，表明药物起效；其光诱发的突触反应（曲线下面积和动作电位数）显著降低，而神经元自身电生理特性无变化。预先给予5-HT1B/D拮抗剂GR-127935可逆转该抑制效应，但不影响甩头反应，说明裸盖菇素对ACC输入的抑制依赖于5-HT1B受体，而非5-HT2A介导的致幻行为。进一步实验发现，注射裸盖菇素24小时后，突触抑制仍持续存在，提示其对ACC→CL通路产生了持久性抑制。综上，裸盖菇素通过5-HT1B受体介导持久抑制ACC对PtA投射CL神经元的输入，可能影响皮层网络整合。

综上所述，ACC→CL的输入对高阶认知功能至关重要，而CL参与调控皮层网络连接。本研究发现5-HT通过5-HT1B受体抑制ACC向CL的谷氨酸释放，提示其可能作为增益控制机制，调节CL对下游皮层的输出。外源性药物如裸盖菇素可能通过激活5-HT1B受体显著干扰这一通路，影响认知与意识状态。这为理解其主观效应和潜在治疗作用提供了新视角，但该机制在体内的动态调控及其治疗意义仍需进一步探索。