肾脏原发性间叶肿瘤相对罕见，约占所有肾脏肿瘤的1-2%。但其种类繁多，生物性行为各异，病理诊断具有挑战性。
甘肃省人民医院病理科
主治医师 陈旭
MST是一种罕见、良性的儿童肾脏肿瘤，起源于胚胎期肾脏间质。好发于2-4岁的儿童。它属于“后肾性肿瘤”家族中的一员，这个家族还包括后肾腺瘤和后肾腺纤维瘤。通常因腹部肿块、血尿或高血压等症状而被发现。很多是在影像学检查中偶然发现的。
组织学上，低倍镜下，可见“洋葱皮”样同心圆结构，即肿瘤细胞围绕周围的肾小管、血管呈层状同心圆排列，这是MST非常特征性的表现。高倍镜下，肿瘤细胞呈梭形或星状，细胞核形态温和，异型性小，核分裂象极少见。此外，肿瘤性的间质细胞能够“诱导”其周围的正常组织（如肾小管、血管壁的平滑肌）发生异常分化，形成类似胚胎组织的结构。
免疫组化方面，肿瘤表达WT-1和CD34，在70-80%的病例中，肿瘤表达BRAF V600E。分子遗传学方面，肿瘤伴有BRAF V600E的突变和PDGFRA的突变。
后肾间质肿瘤组织学特点。（A）低倍镜下，肿瘤呈现结节状外观；（B）肿瘤细胞形成环状结构包裹肾小管或血管，呈现“洋葱皮样”外观；（C）部分区域可见发育不良的血管；（D）管壁旁纤维组织增生；（E）异源组织成分（软骨）；（F）少数病例伴鳞状上皮化生。（PMID: 32893164）
CMN好发于1岁以内的婴幼儿，在病理学上主要分为三种亚型：经典型、富于细胞型及混合型。组织学上，经典型肿瘤由梭形纤维母细胞样细胞构成，细胞密度低，异型性不明显。富于细胞型肿瘤细胞交错排列成束状，浸润性生长，穿插于肾小管和肾小球之间。核分裂象罕见。 细胞丰富，密度高，呈片状或巢状排列。细胞呈上皮样或梭形，具有较多的核分裂象。可见病理性核分裂。混合型同时含有经典型和富于细胞型的区域。
免疫组化方面，肿瘤细胞表达SMA、Vimentin、Desmin，不表达CD34、WT-1、AE1/AE3。90%的病例表达pan-TRK。分子遗传学方面，超过90%的富于细胞型CMN和混合型CMN存在t（12;15）（p13;q25）染色体易位，从而导致ETV6-NTRK3融合基因的形成。
先天性中胚层肾瘤。（A，B）经典型。（A）经典型先天性中胚层肾瘤表现为胶原基质中排列整齐的长束状肿瘤细胞，这些细胞呈纺锤形，核呈梭形。（B）经典型CNM，肿瘤浸润性生长并包裹周围正常组织结构。（C，D）富于细胞型。（C）富于细胞型先CNM可见肿瘤细胞排列成片状，肿瘤细胞常聚集在具有坏死边缘的叶状结构中。（D）pan-TRK免疫组化在肿瘤细胞弥漫性表达。
肾脏间变性肉瘤好发于儿童，中位年龄5岁，罕见于成人，易远处转移，预后较差。组织学上，肿瘤呈现多囊结构，瘤细胞呈梭形，排列密集。囊性区域形态结构类似于1型胸膜肺母细胞瘤，可见形成层。部分病例可见异源性化生（软骨、横纹肌、神经节多见）。
免疫组化方面，这类肿瘤不表达WT-1和H3K27。分子遗传学方面，肿瘤存在DICER1、TP53基因的突变，部分病例中可见复杂染色体改变。
肾脏间变性肉瘤。（A）原始肿瘤细胞束，核深染色。形态学类似于滑膜肉瘤和恶性周围神经鞘瘤。（B）在少数病例中，可见囊性区域上衬立方上皮，类似于囊性肾瘤；然而，囊壁中的细胞排列程度，远远超过了囊性肾瘤。
肾脏透明细胞肉瘤好发于儿童，男女比例约为2:1。组织学形态，可见小叶状结构中排列整齐的圆形至梭形细胞（胞质透明度不一），细胞间由纤薄纤维隔分隔。间质呈黏液样至透明样改变，其间散布着细密分支的毛细血管。在少数病例中，肿瘤会出现显著核异型性和多形性，这类“间变性”肾透明细胞肉瘤，伴随TP53基因突变。
分子遗传学方面，约90%的肾透明细胞肉瘤存在BCOR基因改变，其中90%-95%为内部串联重复。约5%-10%的BCOR基因改变型透明细胞肉瘤呈现BCOR::CCNB3表达模式。 10%的透明细胞肾肉瘤不伴有BCOR改变；这些BCOR野生型肿瘤中的大多数携带YWHAE与NUT家族基因NUTM2B和NUTM2E的融合。YWHAE：NUTM2B/E融合型透明细胞肉瘤表达BCOR、Cyclin D1和SATB2。
肾母细胞瘤是主要的鉴别诊断，尤其是那些缺乏明显上皮样形态的病例。这类肿瘤可通过WT-1免疫组化检测轻松区分：WT-1在肾母细胞瘤中呈弥漫性表达，而在肾透明细胞肉瘤中呈阴性；此外，肾母细胞瘤通常不表达cyclin-D1和BCOR蛋白。细胞型先天性中胚层肾瘤与透明细胞肉瘤，均为单形性细胞肿瘤而难以区分，最有效的鉴别特征是患者年龄。细胞型先天性中胚层肾瘤多见于婴儿期，而肾透明细胞肉瘤则主要发生在1岁以上患者中。先胞型先天性中胚层肾瘤缺乏纤细的分支基质血管。BCOR和cyclin-D1的免疫组化通常具有鉴别性，尽管细胞型先天性中胚层肾瘤可能显示较弱的cyclin-D1表达。最后，恶性横纹肌样肿瘤同样呈单形性，但通常表现出囊状核和显著的核仁，这些特征并非透明细胞肉瘤所共有；INI-1（SMARC1）的免疫组化具有鉴别性。
肾透明细胞肉瘤。（A）该肿瘤以类器官样巢状结构为特征，纤薄纤维隔膜分隔肿瘤细胞。（B）肿瘤细胞形态多样，既有梭形也有上皮样型，胞质呈淡嗜酸性至透明，核呈均匀卵圆形。（C）基质分支血管是鉴别诊断的重要特征。（D）透明细胞肉瘤常呈现BCOR基因内部串联重复，较少见的是BCOR：CCNB3和YWHAE：NUTM2B/E融合。这些融合均会驱动BCOR表达。
肾恶性横纹肌样瘤是一种侵袭性肉瘤，常见于婴幼儿，多数患者年龄不足两岁，且多为晚期发病，预后极差，对于Ⅲ期或Ⅳ期患者，五年总生存率仅10%。组织形态学上，肾恶性横纹肌样瘤由具有明亮嗜酸性胞质的“横纹肌样”细胞层构成，其细胞核呈偏心状、囊状结构并伴有显著的核仁；但在部分病例并未表现出明显的横纹肌样细胞形态特征。在几乎所有病例中，肾恶性横纹肌样瘤的SMARCB1、INI-1表达缺失。多数肿瘤表达角蛋白，尤其是CAM5.2，而desmin和S-100染色呈阴性。在鉴别诊断中，INI-1表达的缺失与肾透明细胞肉瘤、先天性中胚层肾瘤及肾母细胞瘤相鉴别。
肾恶性横纹肌样瘤。（A）肿瘤显示小叶和片状的新生物上皮样细胞，具有囊泡核和显著的核仁。 囊泡核中突出的核仁是诊断特征中最有助于区分的标志。（B）免疫组化显示INI-1表达缺失，这与SMARCB1失活一致。
吻合状血管瘤最初被发现于泌尿生殖系统，好发于腹膜后及腹部器官，多见于老年患者，通常为偶然发现。其特征表现为由柔毛内皮细胞构成的复杂吻合的毛细血管通道。纤维蛋白微血栓较为常见，约半数肿瘤中可见细胞内透明小球及髓外造血现象。此类血管瘤在GNAQ、GNA11和GNA14基因中存在激活点突变。
鉴别诊断包括上皮样血管瘤，其内皮细胞更为饱满，以及卡波西型血管内皮瘤，其特征为梭形细胞灶。最关键的区别在于血管肉瘤，它同样具有复杂的结构，最显著的特征是缺乏内皮层结构，CD31和SMA的免疫组化染色可用于确认内皮层结构是否缺失。
吻合状血管瘤。（A）吻合状血管瘤的特征是复杂的相互连接的毛细血管通道。（B）血管内衬有一层平滑的内皮细胞。 约50%的病例中存在胞浆内透明小球（箭头所示）。
血管内上皮样细胞瘤及其与血管平滑肌脂肪瘤、肺透明细胞“糖样”肿瘤以及淋巴肌瘤病的关联性，在20世纪90年代被首次报道，如今这些肿瘤类型已被确认同属PEComa家族。PEComa可发生于全身多个部位，尤其易发于肾脏及肾周软组织。该疾病主要见于女性，年龄分布呈双峰特征，发病高峰集中在40岁及老年期。组织学检查显示， PEComa含有不同比例的脂肪组织、平滑肌和上皮样细胞。上皮样细胞呈巢状排列，周围环绕毛细血管，其胞质呈现清晰至颗粒状嗜酸性，细胞核形似黑色素细胞且核仁显著突出。以脂肪成分为主的病例可能被误诊为其他脂肪组织肿瘤，而上皮样细胞占主导的肿瘤，则易误诊为癌。
PEComa分为良性及恶性，若肿瘤符合以下任两项标准，则被判定为恶性肿瘤：①每50个高倍视野中出现超过1个核分裂，②存在高度核异型性，③直径超过8厘米，④伴有坏死。在实际工作中，对于呈现核异型性的肿瘤，需仔细评估其有丝分裂活性，只要在非典型肿瘤中发现任何有丝分裂活动，就足以支持恶性肿瘤的诊断。
免疫组化方面，PEComa同时表达SMA与黑色素标记HMB-45及melan-A。约90%的PEComa患者携带TSC1或TSC2基因失活突变，其中部分病例与结节性硬化症存在共同症状。另有约5%患者存在TFE3基因融合突变，这类肿瘤发病年龄较轻、呈现纯上皮样细胞形态伴体积膨胀的胞质。TFE3基因重排型PEComa具有独特临床表现：患者发病年龄更早，细胞形态呈现纯上皮样特征且胞质体积显著增大，且SMA或黑色素标记表达较弱。TFE3免疫组化检测可显示强阳性结果。携带TSC1和TSC2基因突变的恶性PEComas细胞，其TP53、RB1和ATRX基因存在失活性改变，并伴有复杂的拷贝数变异。
肾上皮样PEComa的鉴别诊断主要包括肾上皮肿瘤和转移性黑色素瘤。缺乏角蛋白和PAX8表达，有助于上皮样PEComa与原发性肾上皮肿瘤的鉴别，而缺乏SOX10表达则有助于将其与黑色素瘤区分。
PEComa。（A）可见脂肪细胞、血管和上皮样细胞混合存在，伴有不同程度的嗜酸性至透明细胞质。该肿瘤缺乏核异型性和有丝分裂活性，因此被归类为良性。（B）这例恶性PEComa显示肿瘤细胞呈巢状生长，伴有不同程度的嗜酸性至透明细胞质。同时可见核异型性。该视野可见核分裂象（箭头所示），鉴于其异型性程度，足以支持恶性诊断。
该病中年男性多见，大多数累及单侧肾，临床表现缺乏特异性，常伴有基础性肾脏疾病。一般只有当肿瘤增大压迫邻近器官组织时才出现症状，如腹痛、腹部肿块等。肿瘤由成熟脂肪、黏液样基质、梭形或星芒状纤维母细胞及间质炎性细胞混合组成，间质炎性细胞主要为淋巴细胞和浆细胞，可见淋巴滤泡形成。肿瘤细胞形态温和，染色质细腻，缺乏核分裂象及坏死，MDM2基因无扩增。
肾周黏液样假瘤。（A）显示黏液样间质中梭形至星状的纤维细胞呈弥漫性增殖，其间散布着脂肪组织并伴有慢性炎症。（B）在高倍镜下，与分化良好的脂肪肉瘤相比，未见明显的核异型性。
常见累及肾脏的间叶源性肿瘤包括去分化脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤及血管肉瘤。去分化脂肪肉瘤几乎全部位于肾周区域，但在临床上常被误诊为原发性肾肿瘤。大多数累及肾脏的血管肉瘤要么是转移灶，要么是继发侵袭肾实质的肾周肿瘤。许多“肾源性”活检样本中的平滑肌肉瘤实为肾旁大静脉原发肿瘤，平滑肌肉瘤中70%的病例携带TP53基因失活突变，50%携带RB1基因突变，20%携带ATRX基因突变。
孤立性纤维瘤有时会出现在肾脏中。该肿瘤表现为卵圆形肿瘤细胞在胶原基质中的无序增殖，伴有扩张的分支血管。孤立性纤维瘤有时会表达角蛋白，这容易误诊为低分化癌，尤其是在恶性病例中。CD34、STAT6免疫组化有助于鉴别诊断。
尤文肉瘤约2%的病例累及肾脏。通过检测EWSR1基因重排或CD99与NKX2.2的免疫组化检测，即可确诊该疾病。
肾脏间叶细胞肿瘤较为罕见，且诊断时常具挑战性。在鉴别诊断时，需充分结合患者年龄、组织学形态、免疫组化及分子遗传学特征。肾周肿块是常见临床表现，常被误标记为“肾脏”肿物，许多肾外源性的间叶肿瘤，常累及肾脏。在日常工作中，当遇到显示间叶细胞或肉瘤样肿瘤的肾脏活检时，必须综合考量患者年龄、具体身体部位等所有参数，扩展诊断视野，以避免落入肾脏特有肿瘤的诊断误区。
设计：鹏飞
编辑：小约翰
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