以下内容是根据2025日本胸部外科学术年会（JATS）专题演讲的部分内容翻译，本公众号仅作为学术搬运，有翻译和理解不妥的地方还请各位斧正，也欢迎大家讨论！
本期胸小星将为大家带来淺村 尚生：即便如此，还是要做肺段切除吗？——JCOG0802试验10年全貌、正确解读及教训，一起来看看吧！
2017·EATTS
01
第 78 回 日本胸部外科学会 定期学術集会
淺村 尚生：即便如此，还是要做肺段切除吗？：JCOG0802试验10年全貌、正确解读及教训
演讲者：JCOG0802临床研究负责人 淺村 尚生
JCOG0802临床研究负责人 淺村 尚生 教授
目录
第一部分： JCOG0802 试验5年结果及不同观点
第二部分： JCOG0802 试验10年结果
第三部分： 10年结果的不同解读——AATS摘要及讲者的反驳
第四部分：其他教授的观点及JCOG 数据中心的官方立场
第一部分JCOG0802 试验5年结果及其不同观点
1.关于肺癌切除后的预后（恶性肿瘤外科切除的基本概念）
核心观点：“恶性肿瘤，切除范围越大（越广），复发越少，预后越好。”
1）这是所有癌症中普遍被认可的事实。
2）这一观点基于恶性肿瘤根治性手术的核心概念——肿瘤范围（病变程度）是预测预后的最佳指标，因此成为了 TNM 分期 的基础。
3）然而，切除手术越彻底，虽然可以显著减少复发，但也可能导致手术的自我目的化倾向，人们可能忽略手术的实际必要性。
2.JCOG0802 试验基础信息与核心数据（5年结果）
试验背景：JCOG0802（肺叶切除与肺段切除的随机化非劣效比较试验）
决策策略：该试验采用非劣效试验策略，权衡预后和术后肺功能，研究对象为 cT1a-bN0M0 期的肺癌患者。
1）试验决策逻辑：为肺段切除术和肺叶切除术选择提供了基于预后与术后肺功能的不同情境决策。
2）复发模式（5 年）：
结果显示：肺段切除的复发率显著高于肺叶切除，特别是局部复发更多。
试验结果：
1）总生存期（OS）：肺段切除组显著优于肺叶切除组：HR 0.663，95% CI 0.474–0.927，P = 0.0082，提示肺段切除在 OS 方面具有更好的预后表现。
2）无复发生存期（RFS）：两组无显著差异：HR 0.998，95% CI 0.753–1.323，P = 0.9889，提示肺段切除在 RFS 方面与肺叶切除具有相当的疗效。
3）复发部位分析：
局部复发：肺段切除组的局部复发率显著较高（10.5% vs. 5.4%，P = 0.002）。远处复发：肺叶切除组的远处复发率显著较高（2.5% vs. 1.3%，P = 0.04）。
4）术后肺功能变化：肺段切除组 FEV1 下降显著较少：肺段切除组的 FEV1 下降为 3.0%，而肺叶切除组为 8.0%（P<0.0001）。
JCOG0802试验5年结果
（Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Lancet. 2022;399(10335):1607-1617.）
JCOG0802 试验结论（5年结果）：
JCOG0802 试验的5年结果表明，对于小体积外周型 IA 期 NSCLC，肺段切除可以在维持肿瘤学安全性的同时，实现更好的总体生存，并伴随可接受的局部控制风险。尽管肺段切除的局部复发率较高，但在可实施补救治疗的前提下，其生存优势仍然成立。总体而言，肺段切除在此类患者中应被视为合理且可优先考虑的手术选择，但具体术式的决策仍需基于肿瘤位置、解剖难度及术者经验进行个体化判断。
3.立场差异:（2023年）第 40 届日本呼吸外科学会会长特别企划讨论
讨论主题：“从 JCOG0802 结果看我们选择的术式是——肺叶切除还是肺段切除？”
统计学解读要点（总论）：
1）主要终点是总生存期（OS）：在“区域复发更多但总生存不差”的结果下，这项试验的重要意义被强调。
2）区域复发较多：但局部复发率的上升并未反映到 OS 的劣化中。
3）区域复发多并不一定会导致 OS 恶化：因为许多局部复发可通过后续治疗控制。
4）肺段切除在功能保留方面的优势明确（FEV1 的保留率优于肺叶切除）：但这种“功能优势”是否真正转化为“生存获益”，仍需讨论。
5）区域复发率的上升是否能接受？：在可通过放疗等补救治疗控制的情况下，各机构的价值判断会不同。
重要辩点（医师的立场）
1）“less is more” 的概念是否成立？
2）若能尽可能保留肺功能，同时保持肿瘤学安全性，那么肺段切除是否更优？
3）手术方式的选择需要高度个体化（位点、解剖、患者背景）
肺段切除 vs. 肺叶切除的判断依据（外科医师的判断）
1）肺段切除是否达到了肿瘤学的安全范围？（切缘）
2）是否满足安全的系统性淋巴结清扫？
3）是否能够保证术式的可重复性与一致性？（教育与技术变异）
立场1：讲者（淺村 尚生）5年前的预测
预后推测：
1）尽管肺段切除组的预后良好，但这可能是偶然因素，主要因为肺叶切除组中有更多因多器官癌而死亡的病例。
2）预计差异会消失：由于肺段切除组的复发率较高，若继续观察 5 年，预计两组之间的预后差异将逆转。
讲者（淺村 尚生）观点：5年时的生存曲线尚未达到平台期，且仍在下降！对于这个预后良好的群体，在5年时得出结论显然过于仓促！数据截断也在不断增加。
为什么选择在随访满 5 年时公布结果？
1）实际上，在 5 年时点（2019 年 10 月），由于事件数（复发或死亡事件）过少，无法进行主要分析，因此分析时间被迫延后（延至 2020 年 7 月）。10 年时点的最终分析预计在 2024 年 10 月进行。
2）此外，为了评估主要分析结束后的晚期复发、第二原发癌（重叠癌）以及其他晚期事件，研究将随访期设定为第二批入组结束后 10年。在将随访期延长至 10 年的前提下，研究方案规定：（1）主要分析在第二批入组结束后 5 年（或 5.5 年至 6 年） 时进行；（2）最终分析在第二批入组结束后 10 年时进行.
立场2：坪田 紀明——区域切除積極適応からの贈り物（来自积极选择肺段切除的礼物）
主题：根据 JCOG0802 的结果，你会选择肺叶切除还是肺段切除？
肺段切除vs. 肺叶切除术的研究历史：
1）1991年：坪田 紀明向全日本40 余位志同道合的同事发出了倡议，希望共同开展“将肺段切除作为小型肺癌的积极手术选择”的多中心研究，并获得十余家医疗机构的支持，从而正式启动临床研究。
2）1995 年，Ginsberg 医生发表了否定肺段切除积极适应证的研究结果；
3）1998 年，Ginsberg又在讨论中直接否定了刊载于同一杂志上的我们的论文。
后续研究与Lancet发表：“此后经过十余年努力，我们（坪田 紀明等）有关肺段切除的研究成果终于在Lancet杂志上发表，这对于日本胸外科领域而言，可谓一项巨大的成就。我要向支持这一适应理念的浅田浩（第一作者）、浅村尚生（通讯作者）等诸位共同作者致以诚挚的敬意。让我们把这一成就告诉全世界吧！如果有机会再见到 Ginsberg 医生，我非常想听听他对JCOG0802试验结果的看法。这份报告给了我极大的感动，并教会了我“真正的适应指征”与“只切除必要的肺组织”这一理念。我要特别感谢 Pearson 医生，他一直支持并指导我们的技术与主张。”
第二部分：JCOG0802 试验10年结果
JCOG0802试验10年结果（OS）
JCOG0802试验10年结果（RFS）
JCOG0802试验10年结果（死亡原因）
JCOG0802试验5年、10年结果比较（OS）
JCOG0802试验5年、10年结果比较（RFS）
JCOG0802试验5年、10年结果比较（死亡原因）
第三部分： 10年结果的不同解读——AATS摘要及讲者的反驳
JCOG 0802十年结果（AATS摘要）
1.AATS摘要中文翻译（结论仍有争议）
小型周围型非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）肺段切除与肺叶切除的长期随访结果：JCOG0802/WJOG4607L Ⅲ期随机对照试验的 10 年随访分析
背景：在主要终点总体生存（OS）方面，JCOG0802/WJOG4607L 试验的初次分析已经证明：肺段切除在总体生存上优于肺叶切除（研究对象为肿瘤直径 ≤2 cm 的 IA 期 NSCLC 患者）。本报告呈现的是该研究计划中的 10 年长期随访最终分析结果。
方法：本研究是一项在日本70个机构进行的随机、非劣效性试验，患者为临床I期小型非小细胞肺癌（肿瘤直径≤2 cm），患者随机分配至肺叶切除或肺段切除。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括术后呼吸功能、无复发生存期（RFS）、局部复发发生率和不良事件。使用Kaplan-Meier方法计算OS和RFS，并通过Cox比例风险模型估算其危害比（HR）。
研究结果：2009 年 8 月 11 日至 2014 年 10 月 21 日，共入组 1106 名患者（意向治疗集），分配至肺叶切除（n=554）或肺段切除（n=552）。两组基线临床病理特征平衡。中位随访 10.5 年（范围 0.6–15.1 年）时，5 年和 10 年 OS 在肺段切除组分别为 94.3%（95%CI：91.2–96.0%）和 83.6%（95%CI：80.0–86.5%），肺叶切除组分别为 91.9%（95%CI：88.4–93.2%）和 79.8%（95%CI：76.1–83.0%）。术后 5 年和 10 年时，两组 OS 差异分别为 3.3% 和 3.8%，均倾向于肺段切除（HR 0.864；95%CI：0.668–1.119）。这种 OS 改善在所有预设亚组中均可观察到。5 年 RFS 分别为肺段切除 78.0%（95%CI：72.9–80.2%）和肺叶切除 80.2%（95%CI：74.2–81.3%），10 年 RFS 分别为 80.8%（95%CI：74.2–81.3%）和 80.8%（95%CI：74.2–81.3%），同样倾向于肺段切除（HR 1.0；95%CI：0.828–1.333）。肺段切除的局部复发率更高（11.2% vs 5.8%），但两组局部复发风险未随时间增加。5 年和 10 年时的非肺癌死亡累计发生率为：肺段切除组 2.9%（95%CI：1.7–4.6%）与肺叶切除组 11.0%（95%CI：8.4–13.9%）；肺癌相关死亡分别为肺段切除 5.6%（95%CI：3.9–7.8%）与肺叶切除 14.2%（95%CI：11.3–17.3%），两者无显著差异。
结论：与肺叶切除相比，肺段切除术的生存获益即使在10年的随访期后依然显著，且10年的生存优势较5年有所增加。这些结果进一步支持了5年主要结果，并提示肺段切除应成为该患者群体的标准手术方法。
2.讲者（淺村 尚生）的反驳：
“きりがないので、これにてやめますが、“やはり多くの人が亡くなっているのが肺葉切除といわれますが、原病死において両群の差はありません。肺葉切除群においては他病
死（それも他臓器癌による死亡）が（たまたま）多かったのであり、肺葉切除
群においては、原病死の3倍もあったことは考慮しなければならない点です。
OSで結局何を見ていたのかという話になっています。術後肺機能については、それこそ、プロトコルであらかじめ規定されていた方法で評価する以外にありません。今頃、他の方法で評価する、というのは全く理解出来ません。繰り返しますが、区域切除では明らかに再発が多く、われわれが想定した程の術後肺機能の利得がなかった、さらに肺葉切除群では肺機能でより多くの人が亡くなっているわけではないというのが事実であり、どれ以上でもそれ以下でもありません。区域切除かさんのデータからみて、肺葉の標準切除であると結論することは到底不可能であると思います。以上、HA”
中文翻译：
“这件事没完没了，所以我在这里说清楚：虽说有人主张导致“更多人死亡”是肺叶切除，但在原发病死亡方面，两组之间并没有差异。肺叶切除组当中，死于其他疾病（尤其是其他器官癌导致的死亡）的人（只是碰巧）更多；而在肺段切除组中，原发病死亡人数是肺叶切除组的 3 倍，这一点如果不与 OS（总体生存）一起理解，就无法看清全貌。
所以问题最终回到：我们到底在看 OS 的什么？
关于术后肺功能，这本来就是按照研究方案中事先规定的方式进行评估的，现在却提出要用别的方法来评估——这是完全无法理解的。
再重复一遍：肺段切除的确局部复发更多，而且术后肺功能的获益也没有达到我们原本设想的程度；此外，在肺叶切除组，也并不是因为肺功能差而导致更多人死亡——事实就是如此，不多也不少。基于现有的肺段切除数据，要得出“肺段切除才是标准术式”这一结论，根本是不可能的。
以上，HA。”
3.讲者（淺村 尚生）观点：当肺段切除在预后上具有非劣效性，但术后肺功能无明显优势时，那么应该推荐选择肺叶切除。
（“那些坚持认为肺段切除才是标准术式、完全不肯让步的人，其实是造成混乱的元凶！”）
4.讲者（淺村 尚生）的解读：
总生存期（OS）方面：早期优势：肺段切除在术后 5 年内OS方面显示出早期优势。
随访至10年后的结果：随着随访延长至10年，肺段切除组的生存优势消失，结果表明其在OS上的表现至少不劣于肺叶切除，但未展现出显著的长期生存优势。
复发方面：肺段切除在肿瘤控制的彻底性上不如肺叶切除。
死因分布方面：在原发病死亡方面，两组之间并没有差异。肺叶切除组当中，死于其他疾病（尤其是其他器官癌导致的死亡）的人（只是碰巧）更多；而在肺段切除组中，原发病死亡人数是肺叶切除组的 3 倍。
5.讲者（淺村 尚生）关于JCOG0802试验10年结果的讨论
长期生存与死因分布（随访至10年）：
1）在肺叶切除组和肺段切除组之间，肺癌相关死亡（原病死亡）差异不大。
2）然而，肺叶切除组的非肺癌死亡（特别是其他疾病死亡）比例较高，这可能影响了两组之间的OS比较，尤其是在早期比较阶段。
对肺段切除优势的质疑：关于术后呼吸功能（FEV1）差异，事先规定若差异超过 10%，则肺段切除在呼吸功能上占优。但在本研究中，差异未达到预期，表明肺段切除在呼吸功能上的优势未能显著体现！ （事后分析！）
为什么会发生现在结果的混乱？
“从数学的角度来说，我想表达的是：首先，（当初）把 OS 作为主要终点来评估生存本身就是错误的。由于竞争风险导致的死亡，使得我们无法正确评价手术方式对肺癌预后的真实影响。（当时的预判太天真了！反省。）
本来应该以 PFS 作为主要终点来设计试验。如果那样做，就不会发生如今这样的混乱。此次通过包含大量他病死的 OS 得出的结论，作为对肺段切除癌症治疗价值的评估，是存在问题的——这一点应当被认识到。”
6.讲者（淺村 尚生）的反驳理由
事后分析
1）事后分析的定义与风险
事后分析（Post-hoc Analyses 或 Ad-hoc Analyses）：指的是在研究计划最初未预定的情况下，研究者基于已有数据进行的分析。这种分析通常是“事后追加的”，在完成数据收集或研究后，研究者对数据进行后期分析。
为什么事后分析不被认可？
– 数据挖掘（cherry picking）：研究者可能随意筛选数据，只选择对自己有利的结果进行公布，这样的选择性披露可能导致不全面的结论。
– 多重检验偏倚：在没有预设假设的情况下，进行多个检验容易导致假阳性结果（即偶然性差异被误认为是显著差异）。
– 缺乏预设假设：事后分析往往没有明确的研究假设或预定目标，导致结论可能受到多种未知因素的影响。
2）本次事件中的事后分析问题
在本次 JCOG0802 研究中，JCOG 数据中心进行了事后分析，这违背了研究应遵循的事先规定的方案。此举存在严重问题，因为：
– 数据挖掘风险：没有事先规划，数据筛选可能并未完全遵循科学原则，导致研究结果存在偏倚。
– 分析不符合法规和伦理要求：任何研究都应在明确的方案下进行，事后分析容易被质疑其客观性和可靠性。
Lancet 2022年OS曲线分析：
1）生存曲线形态：肺叶切除组和肺段切除组的生存曲线呈现近乎直线的形态，且肺叶切除组的曲线上凸程度更为明显。
2）死亡风险模式：该上凸的形态表明，肺癌术后的死亡风险属于“磨损故障型风险（wear-out failure）”，即随着时间的推移，死亡风险逐渐增加。
数学理论支持：风险函数模型
1）偶发故障型风险Random Failure (Exponential Distribution)
Survival Function (S(t))：随着时间的推移，生存概率S(t)逐渐下降，表现为指数衰减。
Hazard Function (h(t))：风险函数是常数，表明故障发生率在整个时间范围内恒定。
2）磨损故障型风险Wear-out Failure (Weibull Distribution)
Survival Function (S(t))：随着时间的增加，生存概率急剧下降，尤其在早期时间段，表现为陡峭的下降。
Hazard Function (h(t))：风险函数随着时间逐渐增加，表明随着设备使用时间的延长，发生故障的概率不断增大。
风险函数（Hazard Function）
1）风险函数：定义为在时点 的瞬时死亡率，即在 时点患者仍存活的条件下，在接下来极短的时间内死亡的条件概率。
2）偶发故障型风险：如果生存函数 是指数形式，即 ，则风险函数 为常数 。这种风险类型表示死亡的风险不随时间变化，属于偶发故障型风险。
3）磨损故障型风险：JCOG0802 研究中的生存曲线呈现上凸形态，明确指向 磨损故障型风险。在这种风险模型中，风险函数 随时间推移而增大。
数学模型对临床观察的解释
长期负担的影响：JCOG0802 研究中的生存曲线呈现上凸形态，表明随着时间的推移，术后对身体造成的长期负担（类似于“磨损”），意味着死亡的风险随着时间的延长而逐渐增加。
第四部分：其他教授的观点及JCOG 数据中心的官方立场
1.JCOG 数据中心的福田治彦教授评论
总生存获益：福田教授指出，肺段切除在总生存期（OS）方面确实显示出优于肺叶切除的效果，特别是在术后早期，但他同时强调，手术方式的选择应当根据肿瘤的具体部位和患者的个体情况来综合决定，而不仅仅依据OS这一单一的终点。
总生存期的局限性：
福田教授还指出，研究中以 OS作为主要终点的做法可能存在局限性，因为非肺癌死亡等其他竞争风险事件可能掩盖了不同手术方式对肺癌特异性预后的真实影响。他建议，未来的研究应更加关注无进展生存期（PFS）或无复发生存期（RFS），这些终点能够更准确地评估手术对肺癌控制的实际效果。
福田教授对肺段切除术局部复发问题的看法：
1）局部复发的控制：福田教授认为，局部复发的现象虽然存在，但可以通过放疗来控制，因此，即使肺段切除术后局部复发稍微增多，也无需过分担忧。局部复发本身并不应被看作是肺段切除的重大缺点。
2）手术方式的适当性：但福田教授也提出了一个更深层次的问题：如果手术后局部复发较多，其原因是否来自外科医生技术的问题，还是因为选择的手术方式本身不适合？福田教授强调，在比较不同手术方式的临床试验中，不能简单地认为“局部复发无所谓”。他认为，局部复发后再进行手术是极其困难的，且对患者的影响非常重大，必须深刻认识这一点。
2.冈田与佐治教授的主张及反驳
冈田与佐治教授的看法：
根据 2024年10月1日的最新数据，冈田教授和佐治教授提出，肺叶切除组（A组）与肺段切除组（B组） 在 5 年和 10 年的生存曲线差异分别为 3.3% 和 3.8%，且这个差距有增大的趋势，因此他们提出这是肺段切除的胜利。
反驳意见：
1）反驳方认为，仅凭生存率点估计值的差异来讨论生存获益是不科学的。这就像不能用某个瞬间的股价或血糖值来评价其整体波动一样。
2）反驳者进一步提出，复发率较高的肺段切除组，通过强烈的后续治疗（如药物疗法、放疗）控制复发，并不能因此证明该手术方式优越。经过 10 年的随访，研究结果表明，少即是差（Less is Worse），而非少即是好（Less is More）。
3.广岛大学冈田教授的补充评论
复发后的治疗强度：
1）冈田教授补充了数据的细节：在肺段切除组中，有14例患者接受了再次手术，而肺叶切除组仅有2例；肺段切除组接受药物治疗和放疗的比例也显著更高。
2）他认为，虽然保留肺功能的观点得到一定支持，但这种数据表明，肺段切除组因复发而导致治疗强度显著增加，这种治疗强度不应成为证明肺段切除术优越性的论据。
4.JCOG 数据中心的官方立场与自我反思
数据中心的职责与立场：
JCOG 数据中心的主要职责是支持各研究小组的临床试验，确保研究结果的可靠性。在解读临床试验结果时，数据中心应该保持中立，避免站在特定的立场上发表意见，尤其是当事后分析方法未在原始研究方案中规定时。
自我反思：
数据中心提出，研究的解释和建议应由一线研究人员主导，而数据中心作为支持单位，应保持中立和克制，避免干预研究结果的解读。数据中心的立场应避免受到机构利益的影响。
5.批评对数据中心立场的质疑
数据中心的偏见：有批评者认为，JCOG 数据中心并未保持中立，而是受到研究成功带来的利益（如机构声誉、学术地位、预算等）的驱动，可能在试图通过事后分析来证明肺段切除的优势，从而偏离了事实。
6.科学应对意外结果的路径（反思！）
应对意外结果的步骤：
1）当临床试验出现意外结果时，首先应仔细检查试验的前提条件、数据完整性、分析方法是否有误，特别是要验证组间的可比性。
2）其次，探讨该结果是否能与现有医学知识相符合，并进行新的验证。最后，若结果无法解释，应考虑将其归因于偶然因素。
7.批评者对 JCOG0802 十年数据的最终解读
正确的解读：
1）基于上述框架给出的正确解读强调：
肺段切除术的预后虽不劣于肺叶切除，但并没有显著优势。之前关于肺段切除改善预后的报告应被修正。
术后肺功能并未得到预期的改善。
复发率较高，尤其是局部复发率显著增高。
2）肺癌的根治术应该依然坚持肺叶切除为标准，而缩小切除范围改善预后的观点缺乏科学依据。
2017·EATTS