慢性疼痛困扰着全球高达 20% 的人口。慢性疼痛患者常伴有焦虑、抑郁等情感障碍，一般认为这些情感障碍是长期疼痛经历所致。这些负面情绪会加重症状，促使疼痛慢性化，形成恶性循环。最终，慢性疼痛（尤其是伴有情感共病的慢性疼痛）成为一个棘手的临床问题，鲜有药物能提供令人满意的缓解效果。

2025年8月8日，南京医科大学第一附属医院杨春、徐州医科大学曹君利团队，在Molecular Psychiatry杂志发表题为《Acute and chronic stress differentially regulate pain via distinct ensembles in the paraventricular nucleus of hypothalamus》的文章，本研究强调了急性和慢性应激对疼痛感知及疼痛慢性化过程的不同调节作用。具体而言，研究揭示了下丘脑室旁核 – 蓝斑核（PVN-LC）投射和下丘脑室旁核 – 外侧隔核（PVN-LS）投射在这些现象中各自的作用。这些发现不仅为理解疼痛慢性化的潜在机制提供了新视角，还有可能为推进临床相关的疼痛管理策略做出重要贡献。

急性和慢性应激对疼痛及相关情绪状态的不同影响

为探究应激对疼痛的影响，作者建立了小鼠束缚诱导的急性和慢性应激模型。简单来说，急性束缚应激（ARS）为单次 30 分钟的处理，而慢性束缚应激（CRS）为连续 5 天、每天 4 小时的处理。在正常小鼠中，ARS 处理 30 分钟后，爪退缩潜伏期（PWL）和爪退缩阈值（PWT）显著升高，表现出镇痛效应，且对旷场试验（OFT）、悬尾试验（TST）中的情绪行为及体重无长期影响；而 CRS 处理 1 小时后，PWL 和 PWT 降低，出现痛觉过敏，1 周后体重略有下降但 3 周恢复正常，对情绪行为无即时影响。在 CFA 模型中，ARS 在注射后 4 小时处理可使 PWL 在 1 天内升高，且不影响后续疼痛进程及情绪行为；CRS 在 CFA 注射后 4 小时开始的 5 天处理则使 PWL 在 7 天和 14 天仍保持较低水平，延长疼痛持续时间，且 3 周后 OFT 中心区域停留时间减少、TST 不动时间增加，表现出焦虑抑郁样症状，但对体重无显著影响。这些结果表明 ARS 和 CRS 分别通过镇痛和增强痛觉过敏、延长疼痛持续时间及诱发情绪障碍，对疼痛产生截然不同的调控作用。


ARS 和 CRS 对下丘脑室旁核（PVN）神经元集群的激活

接下来，作者通过 c-Fos 免疫荧光染色发现，ARS 主要激活 PVN 的前中部区域，而 CRS 主要激活中后部区域。进一步对神经元类型的分析显示，ARS 激活的谷氨酸能神经元和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元比例显著高于 CRS，而 CRS 激活的催产素（OXT）神经元比例显著高于 ARS。在总 c-Fos 阳性细胞中，ARS 组谷氨酸能神经元占比更高，CRS 组 OXT 神经元占比更高。这些结果揭示 ARS 和 CRS 在 PVN 内激活的神经元集群在空间分布和细胞类型上存在明显差异，为两者对疼痛的不同调控作用提供了神经基础。

PVN中TRAP-ARS 神经元对疼痛及相关情绪状态的影响

接下来，作者通过 TRAP 技术结合化学遗传学，在 FosCreERT2 小鼠 PVN 中特异性标记并调控 TRAP-ARS 神经元：抑制该神经元（表达 Gi 受体）可逆转 ARS 在正常小鼠和 CFA 模型小鼠中诱导的 PWL 升高，消除镇痛效应；激活该神经元（表达 Gq 受体）则在正常小鼠中 30 分钟内升高 PWL，在 CFA 模型小鼠中 1 天内诱导镇痛效应，但此效应随炎症进程逐渐减弱。此外，无论抑制还是激活 TRAP-ARS 神经元，均不影响 CFA 模型小鼠 3 周后的情绪行为（OFT、TST）和体重。这表明 TRAP-ARS 神经元是 ARS 诱导镇痛效应的关键介导者，且其作用具有时效性，不影响长期情绪状态。



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PVN中TRAP-CRS 神经元对疼痛及相关情绪状态的影响
Mol Psychiatry丨短期压力能止痛，长期压力反致痛？杨春/曹君利揭示急性和慢性应激差异性调节疼痛的机制

同样的，利用化学遗传学调控发现，抑制 TRAP-CRS 神经元（表达 Gi 受体）可逆转 CRS 在正常小鼠中诱导的 PWL 降低，在 CFA 模型中能使 7 天和 14 天的 PWL 恢复正常，缩短疼痛持续时间，并改善 3 周后的焦虑抑郁样行为（增加 OFT 中心停留时间、减少 TST 不动时间）；激活该神经元（表达 Gq 受体）则在正常小鼠中降低 PWL，在 CFA 模型中延长疼痛持续时间（7 天和 14 天 PWL 仍较低），并诱发焦虑抑郁样症状。两组操作均不影响小鼠体重。结果表明 TRAP-CRS 神经元是 CRS 诱导痛觉过敏、延长疼痛持续时间及引发情绪障碍的关键调控者。


PVN-蓝斑核（LC）投射介导ARS的效应

作者通过双载体策略（Cre 和 Flp 重组酶）特异性标记并调控 PVN-LC 投射中的 TRAP-ARS 神经元：抑制该投射神经元（表达 Gi 受体）可逆转 ARS 在正常小鼠和 CFA 模型中诱导的 PWL 升高，消除镇痛效应；激活该投射神经元（表达 Gq 受体）则在正常小鼠中 30 分钟内升高 PWL，在 CFA 模型中 1 天内诱导镇痛效应。且这些操作不影响 CFA 模型小鼠 3 周后的情绪行为和体重，对 CRS 诱导的疼痛及情绪变化也无显著影响。这证实 PVN-LC 投射是 TRAP-ARS 神经元介导 ARS 镇痛效应的关键通路，且其作用具有特异性。

PVN-外侧隔核（LS）投射介导CRS的效应

通过类似的双载体策略调控 PVN-LS 投射中的 TRAP-CRS 神经元：抑制该投射神经元（表达 Gi 受体）可逆转 CRS 在正常小鼠中诱导的 PWL 降低，在 CFA 模型中缩短疼痛持续时间（7 天和 14 天 PWL 恢复），并改善焦虑抑郁样行为；激活该投射神经元（表达 Gq 受体）则在正常小鼠中降低 PWL，在 CFA 模型中延长疼痛持续时间，并诱发焦虑抑郁样症状。这些操作对 ARS 诱导的镇痛效应无影响。结果表明 PVN-LS 投射是 TRAP-CRS 神经元介导 CRS 诱导痛觉过敏、延长疼痛及引发情绪障碍的核心通路，且具有功能特异性。


总结

作者的研究结果表明，急性和慢性应激对疼痛感知及其发展存在不同的调节作用。具体而言，急性束缚应激（ARS）会诱导短暂的镇痛效应，而慢性束缚应激（CRS）会加剧疼痛超敏化，加速向慢性疼痛的转变，并加重与疼痛相关的焦虑抑郁症状。下丘脑室旁核（PVN）中在 ARS 期间被激活的神经元（TRAP-ARS 神经元）和在 CRS 期间被激活的神经元（TRAP-CRS 神经元）是这些效应的潜在基础，其作用至少部分分别通过 PVN – 蓝斑核（LC）投射和 PVN – 外侧隔核（LS）投射介导。

总之，本研究强调了急性和慢性应激对疼痛感知及疼痛慢性化过程的不同调节作用。研究揭示了下丘脑室旁核 – 蓝斑核（PVN-LC）投射和下丘脑室旁核 – 外侧隔核（PVN-LS）投射在这些现象中各自的作用。这些发现不仅为理解疼痛慢性化的潜在机制提供了新视角，还有可能为推进临床相关的疼痛管理策略做出重要贡献。

原文链接

https:///10.1038/s41380-025-03144-4



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