1068-高级别肾细胞癌（未分类型），伴BRCA2突变。
1. 病例背景与临床特征
患者信息：64岁男性，既往有血管疾病、慢性肾病和吸烟史，家族癌症史丰富（肺癌、胃癌等）。
肿瘤发现：6.4 cm右肾肿块，偶然发现于慢性淋巴细胞白血病随访检查，无转移迹象。
治疗与进展：行部分肾切除术，术后出现转移性病变。
2. 病理学特征
大体观察：肿瘤边界清晰，呈棕褐色混杂伴坏死。
显微镜下表现：
复杂双相形态：以高级别乳头状结构为主（ISUP 3-4级），细胞质嗜酸性，核仁显著。
其他特征：纤维化间质、急性炎症、凝固性坏死、砂粒体钙化，无典型透明细胞形态。
免疫组化：
阳性：角蛋白（AE1/3）、PAX8、CD10、CA-IX、AMACR、CK7（斑片状）、cyclin D1、GATA3。
阴性：SDH-B、FH、CK20、CD117等（排除其他亚型）。
3. 分子遗传学发现
BRCA2突变：检测到致病性体细胞突变（c.5350_5351del，p.Asn1784fs），变异等位基因频率55%，提示可能为种系来源（需遗传学确认）。
其他基因：常见RCC相关基因（VHL、MET等）未发现突变。
4. 诊断与分类
最终诊断：高级别肾细胞癌（未分类型），伴BRCA2突变。
鉴别诊断：排除FH/SDH缺陷型、透明细胞癌等。
5. 临床意义与创新点
BRCA2在RCC中的作用：罕见病例支持BRCA2突变可能参与高级别RCC的发生。
治疗潜力：BRCA2相关肿瘤可能对铂类化疗和PARP抑制剂敏感，为未分类高级别RCC提供新治疗方向。
6. 研究局限性
病例为单一样本，需更多研究验证BRCA2突变与RCC的关联。
突变是否为种系来源尚未完全确认。
7. 图示
图1.胸、腹及盆腔脏器的增强CT扫描图像显示，右侧肾脏存在6.4厘米的强化病灶，符合肾细胞癌特征(A)。HE切片中可见乳头状结构(B)和类似移行上皮的岛状结构(C)，细胞学特征为高级别。检测到CA-9免疫反应性(D)。
核心结论
该文献报道了一例携带体细胞BRCA2突变的高级别肾细胞癌，其病理特征复杂（乳头状/移行上皮样形态），免疫表型特异，且分子机制不同于常见RCC亚型。研究提示BRCA2突变可能是高级别RCC的新型分子标志物，并可能指导靶向治疗（如PARP抑制剂），但需进一步探索其临床适用性。
Yates RL, Bahhadi-Hardo M. Another rare case of high-grade RCC harbouring a somatic BRCA2 mutation. Virchows Arch. 2025 Jul 30. doi: 10.1007/s00428-025-04190-7. Epub ahead of print. PMID: 40736549.
1069-伴有体细胞BRCA2突变的侵袭性肾癌-一种新出现的实体？病例报告及文献综述
摘要
BRCA2基因突变在肾肿瘤发生中的作用仍不明确。目前仅有两例携带BRCA2突变的肾细胞癌（RCC）病例报告，均表现为高级别肾细胞癌并呈现多种组织学形态，包括管状乳头状和实性等类型。肿瘤细胞被描述为具有嗜酸性胞质和显著的核仁。本研究报道了另一例携带体细胞BRCA2突变的高级别肾细胞癌病例，其组织学形态多样且细胞呈现嗜酸性胞质和显著核仁特征。免疫组化染色显示PAX8、CAIX、CD10、CK7、CK20及P504S共表达。这种在肾细胞癌常规免疫组化染色中常见的异常共表达现象，可能成为潜在的诊断误区。尽管极为罕见，但由于其侵袭性临床表现、种系突变的可能性以及当前针对BRCA2突变肿瘤的治疗选择，病理学医生需重视此类肾细胞癌的鉴别诊断。
BRCA2基因突变在多种器官的致癌过程中起着关键作用，其突变与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌的发病风险增加密切相关。然而，由于BRCA2基因突变在肾癌发生中的作用较为罕见，目前仍缺乏明确证据支持。文献中仅有两例BRCA2突变肾细胞癌（RCC）的病例报告：2018年Souza团队报道了一例生殖系BRCA2突变的肾细胞癌，其形态学特征与富马酸水合酶（FH）缺陷型肾细胞癌相似；2019年Kong团队则报告了另一例体细胞BRCA2突变的肾细胞癌，根据形态学，鉴别诊断为“集合管癌、髓样癌、尿路上皮癌和富马酸水合酶缺陷性肾细胞癌以及结节性硬化症基因种系突变或体细胞突变的肾细胞癌”。本研究报道了另一例体细胞BRCA2突变的肾细胞癌，其特征与既往报道的BRCA2突变型肾细胞癌相似，且与现有肾细胞癌亚型不完全兼容。
患者为一名77岁男性，因肉眼血尿及右下腹疼痛前往急诊科就诊。该患者有前列腺癌病史，曾接受根治性前列腺切除术及辅助放疗，另有一例结肠癌病史，曾接受结肠切除术及辅助化疗。其前列腺癌和结肠癌分别已缓解6年和15年。患者无其他重要病史，包括未记录的血红蛋白异常病史。家族史方面，其现存一位姐妹在60岁时因肾切除术后出现不明组织学类型的肾癌；母亲在60岁时因肾切除术后出现“肾癌”病史。此外，患者还有一位兄弟，无已知癌症病史。
影像学检查显示右肾中下极有一5.5 cm的肿块，并伴有腹膜后淋巴结肿大，临床影像学表现提示肾盂尿路上皮癌可能。输尿管镜检查发现下极肾盏内有一质脆、易出血的肿块，活检显示肿瘤由浸润性不规则上皮样细胞巢构成，细胞质嗜酸性（图1A），核圆形，核仁明显（图1B）。肿瘤巢周围可见明显的促纤维增生反应（图1C）。形态学鉴别诊断包括尿路上皮癌、集合管癌、SMARCB1缺失型肾髓样癌、FH缺陷型肾细胞癌（RCC）以及其他高级别RCC。
活检组织的免疫组化（IHC）染色显示，肿瘤弥漫性表达PAX8，而GATA3和p63阴性，符合肾源性肿瘤特征。此外，肿瘤弥漫性表达CAIX、CK7和P504S。最终诊断为“高级别未分类RCC”，患者随后接受根治性肾切除术及腹膜后淋巴结清扫术。
大体检查显示，肾盂内有一7.1×6.2×5.9 cm的不规则肿块，并侵犯肾周脂肪组织，切面质硬，呈棕灰色。镜下观察，肿瘤呈现多种结构模式，除活检中观察到的形态外，还包括管状/假腺样（图1D）、管状乳头状（图1E）、实性（图1F）和小梁状（图1G）结构。可见樱桃红色核仁（图1H），局灶性坏死（5%）。20枚淋巴结中有11枚（11/20）存在转移。
免疫组化染色再次显示肿瘤弥漫性表达PAX8、CK7、CAIX（图2C），而GATA3和p63阴性。此外，肿瘤弥漫性表达CK20和P504S（图2D–E），CD10呈斑片状阳性（图2F）。INI1和BAP1表达保留。由于形态学特征和免疫组化谱不符合任何已知的RCC亚型，因此进一步进行了分子检测。
图1.活检结果显示肿块内存在浸润性不规则肿瘤细胞巢(A)，伴有嗜酸性胞质及显著的核仁(B)。可见纤维组织增生反应(C)。切除标本显示肿瘤呈现多种结构模式，除活检中观察到的形态外，还可见管状/假腺样(D)、管状乳头状(E)、实性(F)及小梁状(G)等形态。樱桃红色核仁清晰可见(H)。
图2.免疫组化染色显示肿瘤组织中PAX8呈弥漫性阳性(A)，GATA3和p63呈阴性，支持肾源性。此外，肿瘤组织中CK7 (B)、CAIX (C)、CK20 (D)和P504S (E)呈弥漫性阳性。CD10呈现斑片状阳性(F)。
采用1212基因大规模杂交捕获测序技术（芝加哥大学医学中心OncoPlus）进行二代测序，结果显示BRCA2基因第18号外显子存在10个核苷酸的缺失，导致第2725位密码子提前终止（c.8175_8184del, p.W2725*）。该BRCA2突变此前未见报道，但由于其导致BRCA2功能失活，故判定为致病性突变。变异等位基因频率（VAF）为18%，提示为体细胞突变。未检测到其他RCC常见的突变或融合基因。此外，发现CDKN2A缺失，拷贝数分析显示9号染色体丢失。综合来看，这些特征不符合任何已知的RCC亚型。随访发现，患者于初次就诊3个月后因疾病进展和手术并发症死亡。
BRCA2突变在RCC中极为罕见，发生率不足0.5%。BRCA2突变在肾癌发生中的作用尚不明确，但本病例与既往报道的两例BRCA2突变RCC在临床病理特征上存在一定相似性（表1），提示BRCA2突变可能参与一种特殊类型侵袭性RCC的发生。三例病例在初诊时均至少为III期疾病。形态学上，三例均呈现多种结构模式，但均具有实性和管状乳头状特征。三例的细胞学特征相似，肿瘤细胞均具有嗜酸性胞质、圆形核及显著核仁。免疫组化谱显示三例均表达PAX8、CD10、P504S和CK20，而GATA3阴性，其中两例表达CAIX和波形蛋白（vimentin）。本病例的异常免疫组化谱增加了诊断难度：PAX8阳性及GATA3/p63阴性支持肾源性肿瘤，但由于肿瘤同时表达CAIX、CD10、同时表达CAIX、CD10、P504S、CK7和CK20，进一步分型极具挑战性。这种在RCC诊断中常用的免疫标志物的异常共表达可能成为潜在的诊断陷阱，尤其是在仅使用有限抗体组合时。值得注意的是，CAIX和CD10共表达可能导致误诊为透明细胞RCC（尤其在活检样本有限时），这可能影响临床决策，因为目前肾癌指南针对透明细胞型和非透明细胞型RCC的治疗方案不同。
尽管极为罕见，病理医师仍需警惕此类RCC，因其具有侵袭性临床行为，且可能为种系突变，不仅影响患者本人，还可能累及其家族成员。此外，BRCA2突变肿瘤可能对聚ADP核糖聚合酶抑制剂（PARPi）敏感（在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中已有报道），但在RCC中的疗效仍需进一步探索。
综上，我们报道了一例具有体细胞BRCA2突变的侵袭性RCC，其特征与既往报道的两例BRCA2突变RCC相似，提示BRCA2突变可能在一种独特且侵袭性强的RCC亚型发生中起重要作用。然而，仍需更多病例研究以明确BRCA2突变在RCC肿瘤发生中的具体作用。
Kwon JW, Natcher PL, Antic T. Aggressive renal cell carcinoma with somatic BRCA2 mutation-an emerging entity? A case report with literature review. Virchows Arch. 2024 Dec 14. doi: 10.1007/s00428-024-04008-y. Epub ahead of print. PMID: 39673614.