1067-ALK基因重排间叶性肿瘤家族的扩展
摘要
二代测序技术（NGS）的广泛应用导致分子定义的间叶性肿瘤实体快速增加，并使现有表型定义实体的分子特征得以阐明。这些新进展拓展了ALK重排肿瘤的临床病理谱系，同时揭示了许多ALK免疫反应性肿瘤中存在大量非ALK融合事件，由此提出了ALK免疫反应性肿瘤中”ALK融合 vs 非ALK融合”的新分类框架。
ALK融合组包括：
形态学明确的实体：炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMT）及相关肿瘤、上皮样纤维组织细胞瘤
新兴病变：皮肤/浅表软组织和声带的纤维黏液样（”成纤维细胞性”）肿瘤
ALK阳性（多为儿童型）组织细胞增生症
未分类ALK融合肿瘤（表现为酪氨酸激酶样表型CD34+/S100+、泡沫细胞/假脂肪分化及高级别形态）
非ALK融合组则包括：
规律/频繁表达ALK的实体：
EWSR1/FUS::CREB融合的血管瘤样纤维组织细胞瘤EWSR1/FUS::TFCP2融合的梭形/上皮样细胞横纹肌肉瘤EWSR1/FUS::CREB融合的未分类肉瘤
这些发现挑战了单纯依赖免疫组化（IHC）或FISH确认ALK改变的价值，凸显了NGS在精确识别驱动融合中的核心作用。特定融合类型的鉴定可能具有治疗和/或预后意义。本综述重点讨论主要ALK融合实体及其鉴别诊断。
引言
1994年，在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）肿瘤细胞中首次发现了编码受体酪氨酸激酶（RTK）的ALK基因。ALK基因（定位于2p23.2-p23.1）通过（2;5）（p23;q35）易位形成NPM::ALK融合蛋白，驱动大多数ALK阳性ALCL的发生。在该融合中，ALK的激酶结构域与核磷蛋白NPM的氨基端区域融合。1997年，ALK被正式鉴定为新型RTK。
ALK蛋白由1620个氨基酸组成（分子量180kDa），与多数RTK类似，具有三个主要功能域：
配体结合胞外域
跨膜域
胞内酪氨酸激酶域
ALK配体（FAM150A和FAM150B）与胞外域结合后，引发ALK RTK二聚化，进而通过构象变化自激活激酶域。激酶域的过度活化导致多种ALK相关受体和细胞蛋白磷酸化，通过下游信号通路异常激活最终导致肿瘤发生并显著影响细胞分化过程。
ALK主要通过三种分子结构改变发挥致癌作用：
与多种伙伴基因形成融合癌基因（最常见的遗传学异常）
通过激活点突变
通过拷贝数增加（扩增）
炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMT）及相关实体
从历史上看，ALK基因重排的间叶性肿瘤谱系一直局限于炎性肌纤维母细胞肿瘤（IMT）。IMT是一种低度恶性的肌纤维母细胞性肿瘤，可发生于任何年龄的任何解剖部位，但好发于儿童、青少年和年轻成人，尤其多见于泌尿系统、腹腔内软组织、头颈部、女性生殖道和肺部（按发生频率递减）。然而，由于早期研究缺乏遗传标记物，以及将多种反应性瘤样纤维炎性病变和其他伴有炎症的良性或低度恶性惰性肿瘤都归入IMT类别，IMT的流行病学和病理学特征存在显著偏差。特别是在IgG4相关疾病认识之前的时代，肺部病变在IMT中的比例被显著高估。
IMT的组织病理学
典型的IMT表现为细长至丰满的梭形肌纤维母细胞紧密混合，排列成疏松至致密的束状结构，形成模糊的席纹状聚集，在可变硬化至黏液样的间质中散在单核细胞和数量不等的中性粒细胞（图1A-F）。总体而言，IMT呈现三种主要模式：
1）类似结节性筋膜炎的血管黏液样和炎症区域；
2）细胞密集区，具有致密的束状和席纹状排列的梭形细胞，类似皮肤纤维瘤但混杂有炎症细胞（主要是淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞）；
3）类似瘢痕组织或硬纤维瘤的致密低细胞性纤维模式。
图1. 炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）示例.A：黏液样区域伴散在炎症细胞浸润
B：高倍镜显示梭形肌纤维母细胞，胞质中度嗜酸性，核空泡状伴显著核仁
C：弥漫性胞质ALK表达
D：喉部IMT组织学酷似IgG4相关疾病
E：ALK::TIMP3融合的皮肤黏液样肿瘤（形态类似喉部黏液样”成纤维细胞性”肿瘤）
F：ALK染色显示树突状细胞突起（同E病例）
较少见的情况下，IMT可表现为显著少细胞的肿瘤细胞群，这些细胞体积大、呈多角形或长梭形，具有不规则的树突状胞质突起，散布在浓厚的混合炎症背景中，几乎掩盖了稀少的肿瘤细胞群。这种变异型有时与滤泡树突细胞肉瘤的炎性假瘤样变异型难以区分。这些细胞具有两性至淡嗜酸性胞质，偶见较大的神经节样细胞伴显著核仁。间质从稀疏的细纤维到高度胶原化和硬化不等，偶见营养不良性钙化。黏液样变可局灶出现或成为主要模式，有时类似黏液样结节性筋膜炎。核分裂象通常较少，除缺血性坏死外一般无坏死。
免疫组织化学
IMT常表现为肌特异性肌动蛋白、SMA和广谱角蛋白的膜性（”电车轨道”样）表达。H-caldesmon定义上应为阴性。由于存在ALK基因重排，绝大多数IMT（50-68%）表现为ALK强阳性，呈粗颗粒状胞质染色模式。ALK阴性的病例常表达ROS1。大多数IMT存在ALK基因融合，融合伙伴基因多样，包括TPM3、TPM4、SEC31A、TFG、CLTC、FN1、LMNA、PRKAR1A和EML4等。少数病例（5-10%）存在ROS1基因融合，主要是TFG::ROS1和YWHAE::ROS1（图2A，B）。可通过针对ALK或ROS1基因位点的FISH探针或各种NGS技术确认融合事件。
对于罕见的NTRK融合IMT（5-10%）的分类存在争议，因为NTRK融合的间叶性肿瘤常出现IMT样区域，但这些区域通常局限且与其他NTRK典型形态共存。基于有限文献和作者经验，只有携带ETV6::NTRK3融合变异的肿瘤可明确归类为IMT，因为它们倾向于表现出纯粹的IMT样形态，应报告为IMT（图2C，D）。另一方面，具有非ETV6融合伙伴的NTRK融合肿瘤中（多为局灶或细微的）IMT样形态更可能是一种形态学模式而非真正的IMT，这类肿瘤最好归类为激酶融合（NTRK融合）肿瘤。
图2. IMT的非ALK分子变异型
A：儿童肠系膜少细胞性IMT伴大型树突状细胞（似滤泡树突细胞肿瘤）
B：大空泡状核（类似霍奇金淋巴瘤），RNA测序显示TFG::ROS1融合
C：年轻患者肾脏经典IMT（ALK阴性），NGS检出ETV6::NTRK3融合
D：panTRK显示纯核表达（同C病例）
对IMT鉴别诊断的重新审视
如上所述，IMT的定义及其主要临床病理和人口学特征存在显著偏差，一方面过度依赖IMT样模式作为诊断标准，另一方面真正的IMT与多种模仿者之间存在显著重叠。
IgG4相关炎性假瘤（IPT）仍普遍认识不足，可能与IMT混淆，特别是在SMA阳性反应性肌纤维母细胞背景显著的病例中。IgG4相关IPT可作为独立病变发生，也可作为系统性IgG4相关疾病的初始或同步表现。肺部、肾脏、软组织、上消化道等部位均可受累。历史上，肺部大多数病变被归入IMT/IPT这一异质性类别。IgG4相关IPT的主要鉴别特征包括浆细胞显著增多、大量IgG4阳性细胞、闭塞性血管炎的存在以及缺乏黏液样特征（表2）。其他需要与IMT鉴别的病变可分为两类：仅组织学上与IMT重叠但缺乏ALK表达的病变，以及除形态学重叠外还经常或偶尔表达胞质ALK的病变（表2）。
IMT及相关实体的预后意义
IMT总体预后良好。肺外IMT的局部复发率为15-25%，远处转移报告率<5%。然而，目前尚无建立或标准化的风险评估系统，复发率显著受解剖部位和原发灶可切除性的影响。成人IMT可能比儿童更具侵袭性，但这同样受解剖部位和组织学模式的影响。虽然最近研究表明ROS1改变的IMT预后极佳，但该研究中事件发生率较高（19例患者中7例），且缺乏长期随访数据。此外，关于ETV6::NTRK3融合IMT的预后数据稀少，无法进行准确预测。
上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(EIMS)
这一高度侵袭性的罕见实体于2011年首次被描述，历史上可能被归类为具有上皮样和神经节细胞样特征的侵袭性IMT。EIMS具有ALK::RANBP2融合基因，其特征包括：
发病年龄较轻
主要发生于腹腔内(常见于小肠网膜和肠系膜)
特征性的大型间变性圆形或上皮样细胞，伴有显著空泡状核，呈现神经节细胞样或组织细胞样形态
较高的核分裂计数
侵袭性临床病程
这种罕见变异型可能局灶表现出经典IMT特征作为诊断线索。迄今为止文献报道不足50例，极少数病例发生于非腹膜、非肠道或腹腔外部位。大多数肿瘤表现为肠系膜或网膜的大型肿块(中位大小15cm)。所有患者都至少经历一次局部复发(通常发生在手术切除后短期内)，三分之二有随访资料的患者在1-3年内死于该疾病。
图3. 上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤
A：大上皮样细胞伴空泡状核及显著核仁
B：黏液样区呈细胞培养样排列
C：血管黏液样间质中上皮样/横纹肌样细胞
D：局灶IMT典型区域（诊断线索）
表2炎性肌纤维母细胞瘤主要鉴别要点
EIMS的鉴别诊断范围广泛，包括多种以大细胞上皮样形态为主的高级别恶性肿瘤(ALCL、恶性黑色素瘤、上皮样平滑肌肉瘤、上皮样横纹肌肉瘤、高级别黏液纤维肉瘤、去分化脂肪肉瘤和未分化癌等)。ALCL的肉瘤样变异型可能表现出高度相似性和重叠的免疫表型，但该变异型通常强表达EMA和细胞毒性T细胞标记物，且缺乏核周ALK表达。而EIMS可能强表达CD30和EMA从而模拟ALCL，但缺乏细胞毒性标记物，并表现出ALCL中几乎不存在的特征性核周ALK表达模式。值得注意的是，ALCL通常不表达desmin。其他实体可通过明确的组织学和免疫表型标准排除。识别这种罕见变异型具有重要意义，因为针对这种侵袭性疾病的靶向治疗前景广阔。最后，EIMS需要与以下疾病区分：
富含上皮样/神经节细胞样成分的经典IMT
携带EWSR1/FUS::CREB融合基因并异常表达ALK(仅胞质)的腹膜未分类上皮样/圆形细胞肉瘤
上皮样纤维组织细胞瘤（EFH）
上皮样纤维组织细胞瘤（EFH）是一种罕见的良性真皮间叶性肿瘤，其组织发生来源尚不明确。该肿瘤好发于四肢（下肢＞上肢），较少累及躯干和头颈部，主要见于中青年患者（中位年龄40岁），女性发病率高于男性。自1989年首次报道以来，多个病例系列研究描述了其临床病理和分子特征，同时随着更多非典型（”非上皮样”）病例的发现，也引发了对该肿瘤分类学的质疑。在最新WHO皮肤肿瘤分类中，EFH被归类为组织发生未明的肿瘤。
EFH的肿瘤细胞呈中等大小的上皮样至卵圆形，具有空泡状染色质、小核仁以及中等至丰富的玻璃样嗜酸性至双嗜性胞质，与组织细胞和上皮样黑色素细胞有不同程度的相似性，偶见双核细胞。其独特的细胞结构特征与软骨母细胞瘤相似。肿瘤间质背景为纤维血管性，伴有散在或周边显著的单个核炎症细胞浸润。
免疫组化方面，≥90%的EFH病例表达ALK（不同抗体克隆阳性率存在差异：D5F3或5A4克隆的敏感性高于ALK1克隆）。其他阳性标志物包括EMA（65%阳性）以及较少见的CD30和CD34表达。SMA、desmin和CD31通常为阴性。EFH中的ALK表达提示存在ALK基因融合，目前已报道的融合伙伴基因包括SQSTM1、VCL、TMP3、PRKAR2A、MLPH、EML4、DCTN1、CLTC、SPECC1L、PPFIBP1、AP3D1、COL1A、LRRFIP2、ETV6、PRKAR1A和PRKAR2A等，且这个名单还在不断扩展。其中约50%病例为SQSTM1::ALK融合，30%为VCL::ALK融合。少数病例报道存在PRKCB和PRKCD基因融合（与ALK融合互斥），但这些改变可能并非EFH特有，在其他类型皮肤纤维瘤中也有类似发现。
虽然大多数研究未发现明确的基因型-表型相关性，但细微证据表明特定基因融合伙伴与肿瘤形态学和/或ALK免疫反应模式之间存在一定关联（表3）。
表3在某些ALK融合肿瘤中报告了不同的ALK阳性模式及其分子相关性。
图4. 上皮样纤维组织细胞瘤
A：低倍镜示多结节结构
B：大上皮样细胞伴双嗜性胞质、局灶泡沫细胞及双核
C：浅表ALK相关黏液样梭形细胞肿瘤（SAMS）的同心圆状排列
D：强胞质ALK表达（同A,B病例）
EFH的鉴别诊断范围有限，主要包括：
含有不同程度上皮样丰满致密细胞的普通皮肤纤维瘤
具有上皮样细胞学的无色素性真皮痣/黑色素细胞瘤
合体性肌上皮瘤
ALK重排的上皮样血管瘤
其中合体性肌上皮瘤虽罕见但可能表达ALK（相关数据有限），若肿瘤同时表达S100、SMA、p63和EMA等标志物，应警惕合体性肌上皮瘤可能。分子水平上，合体性肌上皮瘤以重复性EWSR1::PBX3/1融合及其相关罕见变异为特征。黏液样变异型和伴有单核炎症细胞浸润的病例需分别与真皮血管黏液瘤和IMT相鉴别。
具有黏液样特征的ALK重排真皮肿瘤
多年来，文献报道了多种形态各异的真皮/浅表间叶性病变携带ALK融合基因。然而这些新兴肿瘤类型的分类学仍存在争议，许多学者倾向于根据其真皮部位、ALK改变和间叶性质（不符合其他明确实体）将其归入EFH谱系。部分肿瘤具有相对可重复的组织学特征，如梭形至卵圆形细胞在黏液样间质中形成同心圆状漩涡和条索状结构。这些肿瘤患者中位年龄50岁，除胞质ALK表达外，还表现出与NTRK重排肿瘤的重叠特征（血管周围玻璃样变、脂肪纤维瘤病样区域、CD34和S100共表达）。已报道的ALK融合伙伴包括FLNA（3例）、MYH10（2例）和HMBOX1（1例）。有限的随访数据显示其呈良性病程。
具有”酪氨酸激酶”形态/表型的其他ALK重排肿瘤
近期研究报道了少数ALK融合相关的未分类浅表组织肿瘤，其特征包括：
上皮样细胞形态
吻合的条索状和簇状排列模式
不同程度的黏液玻璃样间质
频繁共表达CD34和S100（但不表达SOX10）
这些肿瘤与酪氨酸激酶融合肿瘤（包括低度恶性外周神经鞘瘤样形态）有一定相似性。发病年龄范围广，但最常见于儿童和青年。组织学恶性的病例表现为上皮样形态和侵袭性临床病程。可不同程度表达CD30、EMA、SMA和罕见的desmin。已报道的ALK融合伙伴包括EML4、HMBOX1、VCL等多种基因。
斑块样ALK融合真皮肿瘤
ALK重排肿瘤谱系中另一新兴类别是酷似斑块样隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）和斑块样CD34阳性真皮纤维瘤的肿瘤。这些新近报道的肿瘤发病年龄范围广（8个月至76岁），女性占绝对优势。好发于手臂、头皮、眼睑、大腿、腹部和肩部真皮。组织学表现为梭形细胞席纹状排列，表达CD34和ALK但不表达S100。缺乏细胞异型性和显著核分裂活性。DFSP样肿瘤的ALK融合伙伴为DCTN1、PLEKHH2和CLIP2，而斑块样真皮纤维瘤样肿瘤则为FLNA融合。所有病例末次随访均无复发。
这类斑块样梭形细胞真皮肿瘤的鉴别诊断具有挑战性。许多最初被认为是真皮树突细胞纤维瘤的肿瘤，与浅表斑块样DFSP几乎无法区分。近期其鉴别诊断范围已扩展至包括ALK融合和NTRK融合梭形细胞肿瘤。虽然细微差异可能有助于初步形态学区分，但大多数病例需要辅助检查才能可靠诊断。CD34、S100、ALK和panTRK免疫组化在初步筛查中具有重要价值。
具有非特异性或泡沫样/假脂肪形成特征的ALK重排未分类肿瘤
部分报道的ALK融合肿瘤不符合任何特定类别，主要表现为上皮样形态和不同程度的低级别至高级别特征。近期报道的一组未分类肿瘤发生于浅表软组织和头颈部，患者中位年龄63岁（范围46-69岁），表现为非特异性或泡沫样/水肿性（假脂肪形成）细胞特征。有限随访显示惰性病程，未见复发和/或转移报道。组织学上，肿瘤由大的多角形细胞组成，胞质丰富呈泡沫状或淡颗粒状，含多个微泡而呈现水肿性或脂肪形成样外观。细胞核中等大小、圆形，多偏位，含1-2个显著核仁。其组织细胞样和显著的泡沫样黄色瘤样外观易与多种病变混淆，如反应性组织细胞病变、PEComa、脂肪形成性病变、颗粒细胞肿瘤和炎性横纹肌母细胞肿瘤等。
免疫组化显示所有病例均呈强胞质ALK表达，不同程度表达组织蛋白酶K、局灶EMA、desmin、MyoD1和SMA，但不表达CD68、S100、h-caldesmon、CD30、AE1/3等多种标志物。靶向RNA测序显示所有病例均存在ALK融合，伙伴基因包括RND3、SQSTM1和desmin。
ALK基因改变的非神经源性颗粒细胞肿瘤
非神经源性颗粒细胞肿瘤（NNGCT）是一种罕见的真皮肿瘤，其组织发生来源尚不明确，属于ALK基因改变肿瘤的鉴别诊断范畴。该肿瘤在以下方面与传统神经源性GCT存在差异：
临床表现：主要呈息肉样生长
组织学特征：更具异型性，表现为不同程度的核多形性和核分裂活性
免疫组化特征：缺乏S100蛋白表达
生物学行为：具有区域淋巴结转移潜能
近期研究发现，60%的病例存在ALK基因融合（主要与DCTN1和SQSTM1基因融合），且大多数ALK融合肿瘤呈现弱至中度的ALK免疫表达。
ALK阳性组织细胞增生症
ALK阳性组织细胞增生症是近期确立的一种独特临床病理实体，主要表现为皮肤和全身系统性病变，好发于儿童。肿瘤细胞具有特征性的组织细胞形态，混杂数量不等的泡沫样组织细胞和Touton巨细胞，可出现伸入运动现象。免疫组化显示病变细胞明确表达组织细胞标志物（CD68、CD163和不同程度的S100），但不表达CD1a和langerin/CD207。多数病例携带KIF5B::ALK融合基因。虽然多数病例呈惰性病程，但也有致命性病例报道。
近期研究发现，部分透明血管型Castleman病也可表达ALK，但这一发现尚未得到充分阐明。
ALK改变间叶性肿瘤的表型-基因型与基因型-解剖部位相关性
鉴于ALK融合伙伴基因的显著多样性，现有文献提示可能存在某些相关性规律。事实上，ALK融合伙伴基因的出现频率似乎与肿瘤类型和起源器官显著相关：
非小细胞肺癌中最常见的融合伙伴是EML4
间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中最常见的是NPM基因
这种潜在相关性对于缩小鉴别诊断范围、选择最合适的免疫组化组合和分子检测工具具有重要价值。值得注意的是，TIMP3::ALK融合的存在与血管/纤维黏液样梭形细胞模式显著相关，特别是在ALK重排的声带肿瘤中，这类肿瘤表现为树突状成纤维细胞样ALK阳性病变细胞。该融合在皮肤肿瘤中罕见，但表现出与喉部肿瘤一致的形态学特征。此外，膀胱IMT中最常见的ALK融合伙伴是FN1基因。
研究还发现，某些融合伙伴基因不仅与表型和/或解剖部位相关，还可能显著影响疾病预后，并对不同ALK靶向小分子药物的治疗反应性产生影响。
表达ALK但无ALK基因融合的肿瘤（”非ALK”融合的”ALK”阳性肿瘤）
与普遍认知相反，虽然强特异性ALK免疫组化表达通常被认为与ALK基因融合相关，使得ALK免疫组化被视为可靠的诊断工具，但现已逐渐认识到多种间叶性肿瘤（包括良性和恶性）可能表现出显著的ALK免疫反应性，但实际上携带的是非ALK融合基因。历史上，携带非ALK融合基因的间叶性肿瘤出现异常ALK表达的情况主要局限于腺泡状横纹肌肉瘤（ARMS）。早期研究就已发现融合伙伴基因与ALK表达频率之间存在相关性：在FOXO1::PAX3、FOXO1::PAX7融合或无明确融合的ARMS中，ALK表达率分别为48%、50%和100%。
总体而言，ALK阳性但无ALK融合的肿瘤具有高度异质性。这些肿瘤可分为两类：一类是普遍或经常表达ALK的肿瘤，另一类是不常见（偶尔）表达ALK的肿瘤（表4；图7A-D）。前者包括：
血管瘤样纤维组织细胞瘤（EWSR1/FUS::CREB融合）
携带EWSR1/FUS::TFCP2融合的梭形和上皮样横纹肌肉瘤
（较少见的）第三类主要是腹腔内未分类肉瘤（EWSR1/FUS::CREB融合）
值得注意的是，这些肿瘤除ALK外还经常表达其他异常标志物（表4）。
图5. 不符合现有分类的ALK重排肿瘤
A：46岁男性高级别上皮样肿瘤（溃疡性）
B：梭形细胞区域（同A病例），携带TIMP3::ALK融合
C：ALK::RND3融合肿瘤的水肿/泡沫样细胞
D：ALK::SQSTM1融合肿瘤的假脂肪形成细胞
E：均质胞质ALK表达（同A,B病例）
图6. ALK表达模式的基因型相关性
A：经典IMT和多数EFH的弥漫颗粒状胞质ALK（与融合伙伴无关）
B：核周/核膜染色（RANBP2::ALK融合，定义EIMS）
C：核点状染色（SP100::ALK融合，由Eleonor Russell-Goldman博士惠赠）
D：部分EFH的核质共定位伴核周点状染色
图7. 非ALK融合肿瘤的强ALK表达
A：黏液样浅表血管瘤样纤维组织细胞瘤（EWSR1::CREM融合）
B：强弥漫胞质ALK（同A病例）
C：未分类上皮样/圆形细胞肉瘤（EWSR1::ATF1融合）
D：强胞质ALK（同C病例）
综上，在未分类的间叶性肿瘤中检测到明确的ALK免疫反应性，强烈提示其为融合基因驱动的肿瘤（可能是ALK或非ALK融合），这凸显了进行分子分析以确定确切融合基因的必要性。这些异质性肿瘤中的ALK表达具有重要诊断价值，可与其他异常标志物（如CK、desmin、EMA、MUC4等）联合使用，以识别这些潜在的融合基因肿瘤并进行分子分析。此外，针对这些非ALK融合肿瘤中过表达ALK的靶向治疗虽然目前数据尚不充分，但已显示出潜在应用前景。
未来展望
ALK阳性间叶性肿瘤家族正在快速扩大，包括ALK融合和非ALK融合的肿瘤。虽然在适当的临床病理和组织学背景下，ALK表达对诊断具有较高可靠性（如经典IMT、EFH、EIMS），但对于形态学不典型、发生在特殊部位或特殊年龄的肿瘤，仍需进行分子分析以实现精准分型。联合使用共同表达的异常标志物（如血管瘤样纤维组织细胞瘤中的ALK+EMA+desmin组合；TFCP2重排横纹肌肉瘤中的ALK+AE1/3+desmin组合；EWSR1/FUS::CREB融合未分类肉瘤中的CK+ALK+MUC4+EMA组合等）已被证明对这些新兴肿瘤具有高度诊断价值或可作为有价值的初筛工具。
许多ALK融合肿瘤的分类学仍在发展中，其最合适的命名和分类方案有待未来通过多技术手段进一步明确。虽然非ALK融合驱动的ALK表达肿瘤中ALK上调的确切机制尚不清楚，但针对这些过表达ALK的靶向治疗策略的潜力目前正在临床评估中。
Agaimy A. The expanding family of ALK-rearranged Mesenchymal Neoplasms. Semin Diagn Pathol. 2025 Aug 6:150947. doi: 10.1016/j.semdp.2025.150947. Epub ahead of print. PMID: 40803981.