放射治疗的核心挑战在于精准摧毁肿瘤的同时，最大限度保护周围正常组织。空间分割放疗（SFRT）作为一种突破性手段，为解决这一难题提供了全新视角。它超越了单纯物理剂量投送方式的改变，核心价值在于深刻触发了肿瘤与宿主环境相互作用的复杂生物学过程，从而在两大关键方面展现出独特优势。
常规放疗中，器官或组织的耐受剂量取决于照射体积大小。早期放射生物学研究明确指出，当仅部分器官受到辐射时，耐受损伤的能力明显高于全器官均匀受照。例如，照射三分之一的肝脏可耐受的剂量明显高于整个肝脏接受照射时的剂量，部分肾脏承受高剂量也不致产生全肾衰竭。这一部分体积耐受性源于正常组织的再生与代偿能力：未受照部分可以补偿受损部分的功能，从而降低整体毒性风险。
在SFRT策略下，肿瘤内部接受“峰值-谷值”交替的剂量分布：少数区域（峰区）给予高消融剂量，而其余大部分区域（谷区）剂量较低。由于正常组织仅有部分体积暴露于高剂量，其余组织接受的平均剂量显著降低，因此总体上正常组织的辐射毒性减少。换言之，SFRT通过在肿瘤内形成剂量不均匀性，使周围正常组织始终维持在耐受阈值以下，从而避免了大体积高剂量带来的灾难性损伤。这一剂量分布策略有效提高了治疗指数–在保证肿瘤控制的前提下扩大了正常组织安全剂量范围。
在采用GRID单次大分割照射的研究中，肿瘤D_max给予10–15 Gy高剂量峰值而未致周围组织发生不可耐受的急性或晚期损伤。相反，这些晚期肿瘤患者不仅症状得到缓解（缓解率>90%，部分病例肿瘤缩小或消退），且随访中未观察到异常的正常组织并发症。
另一项包含71例体积>8cm肿瘤的研究报告，在应用10–20Gy单次GRID照射（后续辅以常规放疗或不辅以）后，患者肿瘤的总体客观缓解率超过70%，而几乎无严重放射毒性发生。这些临床结果印证了部分体积高剂量照射可在保持疗效的同时显著减少正常组织损伤。
内容来源《Clin Transl Radiat Oncol》2019年发表的《Spatially fractionated radiation therapy: History, present and the future》
更为引人注目的是，新近的SBRT-PATHY策略（对巨大肿瘤仅照射低氧段）在23例患者的研究中报告0%的≥1级毒性发生率，表明SFRT合理应用下几乎可以完全避免传统全肿瘤照射所伴随的正常组织反应。这些证据充分体现了SFRT通过部分体积照射提高正常组织耐受性的原理，为临床在大肿瘤高剂量照射时实现“有的放矢”提供了理论基础。
传统放疗主要依赖直接的DNA损伤杀死照射范围内的肿瘤细胞，而SFRT由于剂量在时空上高度不均一，诱发了一系列非靶向的抗肿瘤效应，包括局部的旁观者效应以及全身性的远隔效应。这些效应涉及细胞间的信号传导、肿瘤微环境改变以及免疫系统的参与，使SFRT在对抗大型或低放射敏感性肿瘤时展现出独特优势。
旁观者效应与局部间接杀伤机制
旁观者效应（bystander effect）是指未直接受照射的细胞受到邻近受照射细胞释放的信号影响，也出现生物学效应的一种现象。例如，在SFRT中，肿瘤内的“谷”区细胞虽然未受到致死剂量照射，却可能因邻近“峰”区高剂量照射细胞释放的信号而受损或死亡。实验证据表明，在GRID空间分割照射时，高剂量区域旁边的低剂量区域细胞死亡显著增加，远超出散射剂量本身所能解释的水平，这证明了一种真实的放射“旁杀”效应。
Griffin等的研究发现，对肿瘤局部给予10 Gy高剂量能够触发邻近低剂量区肿瘤细胞出现明显的细胞毒性效应。相比之下，传统的均匀照射并不产生这种局部旁观者效应。这一效应的机制可能涉及受照射细胞释放的多种生物分子信号，研究提示肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和TRAIL等在高剂量辐射的细胞中上调，可作用于邻近未照射细胞引发损伤反应。这些信号传导导致低剂量区的肿瘤细胞生长抑制甚至死亡，从而扩展了辐射杀伤范围，使得未直接照射的肿瘤亚区也受到波及。旁观者效应在SFRT中的存在，意味着SFRT并非仅对峰区细胞有效，而是通过细胞间通讯对整个肿瘤产生更广泛的打击。
SFRT峰值高剂量还会对肿瘤微环境产生深刻影响，其中最显著的是对肿瘤血管的破坏效应。高剂量射线可直接损伤肿瘤微血管内皮细胞，导致血管闭塞和肿瘤区域性缺血坏死。
研究显示，单次约15Gy的高剂量照射即可使肿瘤内产生“潜在致死损伤”的微环境，使受损细胞（尤其是血管内皮细胞）对后续辐射更加敏感。这一过程中，细胞膜鞘磷脂酶-酸性酶(SMase)被激活以分解鞘磷脂并产生神经酰胺等信号分子，后者在促进微血管内皮细胞凋亡中起重要作用。
多项临床研究表明，在接受GRID照射的患者中，仅那些取得完全或部分缓解的患者肿瘤中检测到了显著升高的SMase活性和神经酰胺浓度，未缓解患者则没有这种变化。这暗示神经酰胺介导的血管损伤可能是SFRT发挥疗效的关键环节之一。当肿瘤内部一部分血管网络被高剂量摧毁后，由于每根毛细血管通常供养上千个肿瘤细胞，其塌陷将导致大范围肿瘤细胞缺血死亡，形“瀑布式”连锁灭瘤效应。这被认为是SFRT显著“瘤缩效应”（debulking effect）的原因。此外，高剂量杀伤大量肿瘤细胞还可能切断肿瘤细胞之间的信号沟通和互助作用，使剩余存活肿瘤细胞更加脆弱。
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远隔效应与免疫激活
远隔效应（abscopal effect）是指放疗引起照射野之外的肿瘤病灶发生缩小或消退的现象，被认为是一种辐射诱导的全身抗肿瘤免疫效应。SFRT以高剂量局灶性毁损肿瘤的一部分，从而释放大量肿瘤抗原和危险信号，这可能激发机体的先天及适应性免疫系统共同参与对肿瘤的清除。高剂量照射导致的广泛肿瘤细胞死亡会释放肿瘤相关抗原、DNA片段及DAMPs等分子，招募树突状细胞等抗原提呈细胞启动适应性免疫（T淋巴细胞介导）。同时，损伤相关的炎症因子（如各种促炎性细胞因子）被释放，活化巨噬细胞、NK细胞等先天免疫成分，进一步放大免疫反应。
研究表明，只有当放射剂量足够高时（每次约8–10 Gy的寡分割，总剂量1–3次的水平），才能产生充分的肿瘤细胞裂解和新抗原释放，从而有效激发这种全身免疫效应。这一剂量范围与临床上SBRT的高剂量分割相符，提示达到足够的肿瘤细胞坏死阈值是诱发远隔效应的前提。
虽然远隔效应在临床上较为罕见，但SFRT的应用为其出现提供了有利条件。一些病例报告和小型系列显示，仅对肿瘤的一部分实行高剂量放疗后，非照射部位的转移灶也出现了缩小，这被视为远隔效应的体现。在前述SBRT-PATHY研究中，针对局部低氧肿瘤段的高剂量照射不仅取得了96%的高总体缓解率，还在52%的患者中观察到了场外肿瘤的显著缩小，即远隔效应。
更令人瞩目的是，这些患者在接受SFRT后肿瘤微环境发生了有利的免疫改变：部分“冷肿瘤”（免疫惰性肿瘤）转变为了“热肿瘤”（免疫活跃肿瘤），对后续免疫治疗（如PD-1抑制剂）反应更佳。
这些临床发现支持这样一个概念：SFRT诱导的免疫激活可使原本对免疫不敏感的肿瘤变得可被识别和攻击。通过与新型免疫治疗手段结合，SFRT有潜力将局部放疗转化为全身治疗的一部分，实现对转移灶或未照射病灶的控制。
SFRT代表了放疗领域的一项范式转变。它通过精妙的剂量空间操控，解锁了基于正常组织耐受性提升和多元化抗肿瘤机制（直接杀伤 间接扩散 免疫激活）的协同优势，为那些传统放疗难以应对的大型、低敏感性或位置刁钻的肿瘤提供了更具前景的治疗选择，并展现出与免疫治疗等新兴手段结合的广阔潜力。其核心放射生物学原理，即利用空间分割在保护中强化杀伤，正在逐步改写难治性肿瘤的治疗规则。