微精选

酚类广泛存在于药物和天然产物中，其羟基的高反应性常需通过烷基化（尤其是甲基化）保护以耐受复杂反应条件。后续需高效脱烷基化（如脱甲基）再生酚羟基。传统脱烷基化方法有诸多局限性，如BBr₃、强酸/碱、有机碘试剂等条件非常苛刻，且需要化学计量的试剂，存在官能团耐受性差、有毒副产物、操作繁琐等问题【甲基醚的脱甲基反应汇总】。

近期，Yi Li等人报道了一种铜催化的光催化脱烷基化方法，利用O₂作为氧化剂实现芳基烷基醚的脱烷基化。该方法具有突出的实用性：反应条件温和、催化体系经济稳定、操作简便、转化效率高、可放大至10克规模，且底物普适性广。机理研究表明，氯自由基介导底物活化，经氧化和水解实现脱烷基。这一温和高效的方法为芳基醚脱保护提供了有竞争力的替代方案。【Org. Lett. 2025, 27, 6485–6490】

条件优化

以苯甲醚（1a）为模型底物，CuCl₂为催化剂，O₂为氧化剂，456 nm蓝光照射。初步获得12%脱甲基产物苯酚（2a）及35%氧化中间体苯甲酸甲酯（3a）。

添加剂筛选：HCl（20 mol%）可同时作为氯源并促进中间体水解，将2a收率提升至23%。

溶剂优化：MeCN/H₂O（19:1, v/v）实现3a完全水解，2a收率达90%。

必要条件：需蓝光（456 nm）、O₂氛围和CuCl₂催化剂，缺一不可。

底物适用性

芳基甲基醚脱甲基：1、强吸电子基，–F（2b, 92%）、–CF₃（2c, 95%）、–NO₂（2d, 55%）耐受良好。2、氰基与卤素，–CN（2e, 86%）；单/多卤代物（2j–2r, 42–87%）。3、酸/碱敏感基团，酮（2s–2v, 40–86%）、羧酸（2w, 80%）、胺（2ag, 52%；2ah, 78%）、吡啶（2ai, 71%）。4、双甲基醚，高效双脱甲基得联苯二酚（如2aj, 76%；2an 85%）。5、放大实验，10克规模脱甲基反应（1j→2j）经重结晶获63%收率，证实实用性。

其他烷基醚脱保护：乙基、正丙基、异丙基、环己基醚收率86–89%（1ao–1ar→2a）。含环氧、醛、烯烃、炔烃等复杂底物（1as–1aaf）收率68–95%。木质素模型底物，β-O-4（1aab）和α-O-4（1aac）醚键高效断裂（收率>80%），展示木质素解聚潜力。

反应机理验证

氧化与水解途径：烷基自由基被O₂氧化为甲酸酯（3a），随后HCl/H₂O水解为酚（2a）。

中间体转化验证：3a在标准条件下25分钟内完全水解为2a，而1a→3a→2a的进程监测支持串联反应路径。

动力学同位素效应（KIE）：KH/KD=2.05 表明甲基C–H键断裂为决速步。

自由基捕获实验：TEMPO完全抑制反应，并检测到TEMPO-烷基加合物（4）和TEMPO-Cl（5），证实氯/烷基自由基存在。

反应历程：首先，CuCl₂ 在乙腈中通过氯离子配位形成光活性 Cu(II)Cl₃⁻ 配合物。随后，在光照下通过配体到金属电荷转移（LMCT）过程生成氯自由基和 Cu(I) 配合物。该氯自由基进一步与苯甲醚的甲基基团发生氢原子转移（HAT），产生活性烷基自由基 6。此后，该烷基自由基被 O₂ 氧化形成甲酸苯酯 3a，同时 Cu(I) 配合物被 O₂ 和 HCl 氧化再生为 Cu(II)Cl₃⁻ 配合物。最后，在 HCl 促进下 3a 发生水解，生成产物 2a（苯酚）。

反应操作

Photocatalytic reactions were carried out in a Schlenk tube (10 mL) under 456 nm LEDs light. Typically, a Schlenk tube was charged with 1 (0.2 mmol, 1 equiv.), CuCl2 (1.35 mg, 0.01 mmol, 5 mol%), HCl (0.04 mmol, 20 mol%, 3.4 μL from 37 wt% of aqueous HCl) and 2 mL of solvent (acetonitrile/H2O (v/v) = 19/1) under oxygen atmosphere (balloon). The reaction was irradiated by 456 nm LEDs light (× 2) for 18 h at room temperature. The distance between vial and Kessil lamp is approximately 2 cm. After the reaction completed, the residue was purified by column chromatography on silica gel with petroleum (PE/EA = 10:1) to obtain the desired product 2.

A customized round bottom flask (150 mL) was charged with 4-chloroanisole 1j (100 mol, 14.26g, 1 equiv.), CuCl2 (5 mmol, 5 mol%, 0.67g), HCl (20 mmol, 20 mol%, 1.68 mL from 37 wt% of aqueous HCl) and 100 mL of solvent (acetonitrile/H2O (v/v) = 19/1) under oxygen atmosphere for 72 h. The distance between vial and Kessil lamp is approximately 2 cm. After the reaction was completed, the mixture was filtered through a thin pad of silica gel (100-200 mesh) and the solvent was removed under vacuum. The residue was purified by column chromatography on silica gel(300-400 mesh) with a gradient eluent of petroleum ether/ethyl acetate (v/v = 10:1) to obtain then crude product. Then, the crude product was recrystallized for the three times to give the desired product 2j (8.064 g, 63% yield).

作者通过光催化活化酚的烷基保护基，实现了芳基烷基醚的高效脱烷基化。机理研究证实，经由LMCT过程产生的氯自由基引发反应，活化烷基部分，随后烷基自由基物种氧化成酚酯中间体并水解脱保护。该方法避免了化学计量脱烷基试剂的使用，最大限度减少有害废物产生，克服了传统方法操作不便和高成本的缺点，为合成化学中芳基烷基醚的脱保护提供了有竞争力的替代策略。

参考文献：Photocatalytic Dealkylation of Aryl Alkyl Ethers；Yi Li, Mengjie Song, Sha Luo, Chunhui Ma, Wei Li, Shujun Li, Zhijun Chen, Shouxin Liu, Honglei Chen,* and Bing Tian*； Org. Lett. 2025, 27, 6485–6490