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严重出血后过早重启直接口服抗凝药 (DOAC) 会增加再出血风险
——后附：1. 直接口服抗凝药 (DOAC) 出血风险与管理策略：基于最新循证医学的综述；2. 《心脏》(Heart) : 房颤患者严重出血后重启抗凝治疗的时机
口服抗凝药是预防房颤患者中风的重要工具，但它们也会增加严重出血事件的风险。7月发表在《心脏》(Heart) 期刊上的一项新研究，为患者在发生严重出血后应何时恢复服用血液稀释剂（即抗凝药）提供了一些见解。
领导这项研究的丹麦奥尔堡奥尔堡大学医院 (Aalborg University Hospital) 心脏科医生Nour Al-Hussainy医学博士表示：
服用血液稀释剂的患者发生出血事件相当常见，当出血发生时，医生们面临着该采取何种措施的两难困境。他们应该停止治疗吗？继续治疗？还是中断治疗？何时应该重新开始？
丹麦奥尔堡奥尔堡大学 与 大学医院 (Aalborg University Hospital)
迄今为止，临床医生在做出决策时，缺乏关于预防中风与再次出血风险之间如何权衡的证据。因此，Al-Hussainy 和她的同事们分析了丹麦超过10,000名服用直接口服抗凝药（DOAC）患者的医疗记录，这些患者都经历过需要住院治疗的严重出血事件，如颅内出血、胃肠道出血或鼻出血。
研究人员将患者分为两组：一组在住院后60天内重启DOAC治疗（早期重启组），另一组在60天后重启（晚期重启组）。
研究发现，与较晚重启治疗的患者相比，早期重启治疗的患者发生再出血的风险高出21%。尽管他们的中风风险略有降低，但其置信区间（CI）显示从中度获益到无明显差异不等，使得实际获益并不确定（风险比HR, 0.89; 95% CI, 0.74-1.08）。
换言之，Al-Hussainy 指出：
在出血后过早重启血液稀释剂治疗，获益并不大。
她补充道，这项研究并未明确界定出血后重启抗凝治疗的最佳时机，还需要更多研究来确定在不增加出血风险的前提下，治疗可以多快重启。
加拿大安大略省渥太华市渥太华医院血液科主任、加拿大血栓形成协会（Thrombosis Canada）主席Marc Carrier医学博士表示：
之前的大多数研究都表明重启抗凝治疗通常是正确的决定，因为中风的后果通常比除最严重的出血事件外的所有出血都要严重。但临床医生常常发现，向那些尚未经历过中风、但理所当然地对未来可能出血感到担忧的患者解释这种风险平衡是困难的。
这项新研究可能有助于此类对话。进行这些讨论很重要，这将有助于个体化地决定何时重启抗凝治疗。
Al-Hussainy 表示：
她希望这项研究有助于在讨论中重新聚焦于抗凝治疗的潜在副作用。我们不应忘记血液稀释剂相关的出血风险。
附1
直接口服抗凝药 (DOAC) 出血风险与管理策略：基于最新循证医学的综述
DOAC 处方适应症
缩写说明：
CAD： 冠状动脉疾病 (Coronary artery disease)
DOAC： 直接口服抗凝药 (Direct oral anticoagulant)
FDA： 米国食品药品监督管理局 (US Food and Drug Administration)
NVAF： 非瓣膜性心房颤动 (Nonvalvular atrial fibrillation)
PCI： 经皮冠状动脉介入治疗 (Percutaneous coronary intervention)
DOAC 实验室监测
缩写说明：
-
aPTT： 活化部分凝血活酶时间 (Activated partial thromboplastin time)
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CBC： 全血细胞计数 (Complete blood count)
-
CMP： 综合代谢指标 (Comprehensive metabolic panel)
-
dTT： 稀释凝血酶时间 (Dilute thrombin time)
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ECT： 蛇静脉酶凝血时间 (Ecarin thrombin time)
-
FXa： 活化凝血因子 X (Activated factor X)
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PT： 凝血酶原时间 (Prothrombin time)
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TT： 凝血酶时间 (Thrombin time)
除实验室监测参数外，全面的 DOAC 监测方法还应包括在每次随访时评估以下项目：
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当前健康状况。
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用药依从性和费用。
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出血/血栓栓塞事件。
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不良反应。
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完整药物审查（检查药物相互作用）。
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重新评估治疗的适当性。
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重复必要的实验室参数检查。
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为患者安排后续随访预约。
附2
原创研究 (Original research)
房颤患者严重出血后重启抗凝治疗的时机
(Timing of anticoagulation restart after serious bleeding in atrial fibrillation)
作者信息与通讯作者：
丹麦奥尔堡大学医院心脏病学系
奥尔堡大学研究与数据统计部
丹麦希尔勒德医院心脏病科
丹麦哥本哈根里格医院心脏病科
丹麦霍布罗医院内科
英国利物浦大学利物浦心血管科学中心
摘要 (Abstract)
背景 (Background): 对于房颤（AF）患者发生严重出血事件后重启直接口服抗凝药（DOACs）治疗是一个临床难题，目前关于卒中预防与再出血风险之间平衡的证据有限。
方法 (Methods): 利用丹麦全国性登记数据（2012-2021年），我们确定了在接受DOAC治疗期间发生首次严重出血事件的房颤患者（CHA₂DS₂-VASc评分 ≥2分）。根据重启DOAC的时间将患者分组：60天内重启（’早期重启组’）与60天后重启（’晚期重启组’）。使用多变量Cox模型估计卒中、再出血以及复合终点（卒中或严重出血）的风险比（HRs）。一项次要分析考察了六种随时间变化的抗栓治疗方案下的结局。
结果 (Results): 在出血后存活60天的10,291名患者中，5970名患者早期重启DOAC，4321名患者晚期重启。早期重启组的卒中发生率较低（HR 0.89；95% CI 0.74 – 1.08），但置信区间（CI）涵盖了中度获益和无明显差异两种可能性，表明卒中风险降低存在不确定性。再出血在早期重启组中更常见（HR 1.21；95% CI 1.07 – 1.36）。在随时间变化的分析中，与不治疗相比，DOAC单药治疗与卒中风险降低相关（HR 0.78；95% CI 0.68 – 0.89）。然而，DOAC单药治疗期间的出血风险也更高（HR 1.26；95% CI 1.15 – 1.38）。
结论 (Conclusions): 房颤患者严重出血后早期重启DOACs可能降低卒中风险，但同时也与再出血风险增加相关。DOAC单药治疗似乎提供了最佳的卒中保护，尽管伴随着出血风险升高。这些发现强调了需要进行个体化决策以及开展进一步试验以明确重启DOAC的最佳时机。
数据可用性声明 (Data availability statement):
无可用数据。
本研究的新发现 (WHAT THIS STUDY ADDS)
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在一项全国性队列研究中，严重出血后早期重启DOAC（60天内）与较低的卒中风险相关，但置信区间包含了无明显差异的可能性，且早期治疗确实增加了再出血风险。
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与不治疗相比，DOAC单药治疗降低了卒中风险，但也与更高的出血风险相关。
本研究可能对研究、实践或政策的影响 (HOW THIS STUDY MIGHT AFFECT RESEARCH, PRACTICE OR POLICY)
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在缺乏随机试验的情况下，决定出血后是否重启DOAC应考虑个体患者的卒中风险和再出血风险。
引言 (Introduction)
直接口服抗凝药 (DOACs) 在全球房颤 (AF) 管理指南中被推荐作为首选的抗凝药 (OAC)，以降低卒中和血栓栓塞风险。然而，DOACs 也与出血风险相关。当患者服用 DOAC 期间发生出血事件后，临床医生会陷入两难境地：一方面担心中断 DOAC 会导致卒中，另一方面又忧虑重启 DOAC 会增加再出血风险。
虽然在出血事件后中断 DOAC 治疗似乎很吸引人，但既往研究表明，无论是暂时中断还是永久停用 OAC，患者都会面临显著的卒中风险和出血风险。停用后卒中风险增加的原因可能是 DOACs 半衰期短，这意味着治疗中断后抗凝效果会迅速逆转。然而，也有人提出其他解释，例如 OAC 相关出血停用后不久可能产生血栓形成效应或反弹性高凝效应。
研究显示出血事件本身也可能增加卒中和再出血风险，因为两者存在共同的风险因素，这使得问题更加复杂。事实上，出血事件本身，例如颅内出血，就会增加后续发生缺血性卒中的风险。丹麦登记处之前的一份报告显示，颅内出血后重启维生素 K 拮抗剂 (VKA) 降低了卒中风险。同样，胃肠道出血后重启 VKA 也显示出能降低死亡率和血栓栓塞风险，且并未增加胃肠道再出血风险。Qureshi 等人的后一项研究调查了胃肠道出血后早期（7 天后）与晚期（30 天后）重启 VKA 的情况，发现与晚期重启相比，早期重启 VKA 与死亡和血栓栓塞风险降低相关，并且与胃肠道出血风险增加无关。
所有这些发现是否同样适用于严重出血事件后重启 DOAC 尚未得到充分研究。 当房颤患者在 DOAC 治疗期间发生出血事件时，关于哪种策略最佳的证据有限。因此，最佳选择是继续 DOAC、暂时中断（中断多久）、换用其他抗栓治疗还是永久停用 DOAC，目前仍不明确。
在本研究中，我们首先调查了服用 DOAC 期间发生严重出血事件的房颤患者发生卒中和再出血事件的风险。我们将首次严重出血事件（索引出血事件）后 DOAC 治疗中断时间较短（最多 60 天）的患者与治疗中断时间较长（超过 60 天）的患者进行了比较。选择 60 天是因为预计大多数患者在初次出血事件后会在 2 个月内重启 DOAC。其次，我们调查了房颤患者在服用 DOAC 期间发生索引出血事件后，不同抗栓治疗方案随时间变化的暴露期与卒中和再出血风险的关系。
方法 (Methods)（此部分被精简，全部重要信息被保留）
数据来源 (Data sources)
本研究使用了丹麦全国性的健康登记系统：
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丹麦国家患者登记系统 (Danish National Patient Registry): 包含所有住院和门诊诊断信息，用于识别房颤/房扑（使用ICD-10诊断编码）、合并症和结局事件（卒中/TIA、严重出血）。
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丹麦国家处方登记系统 (Danish National Prescription Registry): 包含所有药房配药记录（使用ATC编码），用于确定药物使用（包括DOACs和其他药物）。
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丹麦民事登记系统 (Danish Civil Registration System): 提供人口学信息（出生日期、性别）和生命状态（死亡日期）。
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临床实验室信息系统 (Clinical Laboratory Information System): 提供实验室检测数据。
每个丹麦公民拥有唯一的公民登记号，通过该号码加密后可在上述登记系统间进行信息链接，从而整合疾病、用药、实验室数据和生命状态信息。
研究人群 (Study population)
从丹麦国家患者登记系统中纳入在2012-2021年间首次诊断为房颤、出院存活并开始DOAC治疗的患者。进一步筛选出在DOAC治疗期间发生首次需要就医或住院的严重出血事件且基线CHA₂DS₂-VASc评分≥2的患者。CHA₂DS₂-VASc评分是评估房颤患者卒中风险的临床工具（评分越高风险越高）。使用的具体ATC和ICD编码见在线补充材料表S1。
基线合并症和用药 (Baseline comorbidities and medications)
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合并症： 使用丹麦国家患者登记系统中的ICD编码识别，包括构成CHA₂DS₂-VASc评分的疾病。高血压定义为使用至少两种降压药（基于ATC编码）。
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用药： 使用丹麦国家处方登记系统中的ATC编码确定基线用药（纳入前180天内处方）。DOACs以外的药物用于评估基线用药情况。
暴露定义 (Exposure)
1. 出血事件后早期 vs. 晚期重启DOAC (Early versus late restart of DOAC after index bleeding event)
根据患者在索引出血事件后重启DOAC的时间分组：
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早期重启组 (Early restarters): 在索引出血事件后 ≤60 天内重启DOAC。
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晚期重启组 (Late restarters): 在索引出血事件后 >60 天重启DOAC。
原文图1：患者纳入与排除流程图
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CHA₂DS₂-VASc评分≥2的房颤患者，在2012-2021年间发生首次严重出血事件。
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经过排除（详见流程图）后：
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11,565名患者被纳入分析不同抗栓治疗方案随时间变化治疗期相关的卒中和后续出血事件风险。
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10,291名患者（出血后存活≥60天）被纳入分析索引出血事件后早期 vs. 晚期重启DOAC相关的卒中和再出血风险（其中早期重启5970人，晚期重启4321人）。
敏感性分析： 将分组界值从60天改为30天以检验结果稳健性。
2. 随时间变化的抗栓治疗期 (Time-varying periods of antithrombotic treatment)
治疗方案分类 (Construction of treatment periods)
将暴露期划分为六类治疗方案：
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无抗栓治疗 (No antithrombotic therapy)
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DOAC单药治疗 (DOAC monotherapy)
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DOAC + 阿司匹林 (DOAC + aspirin)
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DOAC + P2Y12受体拮抗剂 (DOAC + P2Y12 receptor antagonist)
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DOAC + 阿司匹林 + P2Y12受体拮抗剂 (DOAC + aspirin + P2Y12 receptor antagonist)
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阿司匹林和/或P2Y12受体拮抗剂 (Aspirin and/or P2Y12 receptor antagonist)
处方处理： 基于配药日期、规格和数量估算每次处方的暴露期（假设每日服用一个限定日剂量）。重叠配药进行调整，假设新配药在上次配药用完后才开始使用。
研究结局 (Study outcomes)
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有效性终点： 缺血性卒中或短暂性脑缺血发作 (TIA) 的复合终点。
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安全性终点： 需要就医或住院的再次严重出血事件。
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严重出血定义（索引和再发出血）： 胃肠道出血、泌尿生殖道出血、颅内出血或需要就医/住院的鼻出血的复合终点。
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结局事件可以是致命或非致命的。
随访 (Follow-up)
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早期 vs. 晚期重启分析： 从索引出血事件后第60天开始随访，直至发生结局事件、死亡、随访满1年或研究结束（2021年12月31日），以先发生者为准。
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随时间变化治疗分析： 从索引出血事件开始随访，直至发生结局事件、死亡或研究结束（2021年12月31日），以先发生者为准。仅纳入索引出血事件后30天（空白期）之后发生的结局事件，以避免与索引事件直接相关的早期事件干扰。
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复合终点分析： 还分析了缺血性卒中/TIA与需要就医/住院的严重出血事件的复合终点。
结局识别： 使用医院就诊的ICD编码识别所有结局事件（仅包括需要就医/住院的卒中和严重出血）。具体ICD编码见在线补充材料表S1。
统计分析 (Statistical analysis)（略）
结果 (Results)（此部分被精简，原表格2省略，全部重要信息被保留）
研究人群特征 (Characteristics of the study population)
2012-2021年间，共有139,429名首次诊断为房颤并开始DOAC治疗的患者。其中12,282名患者在服用DOAC期间经历了至少一次需要就医或住院的严重出血事件。仅纳入基线CHA₂DS₂-VASc评分≥2的患者，最终研究人群为11,565名患者（图1）。
出血事件后早期 vs. 晚期重启DOAC (Early versus late restart of DOAC after index bleeding event)
索引出血事件后60天内，记录了4955例出血和389例卒中（未纳入分析）。此外，1274名患者在索引出血事件后60天内死亡（其中1014人在死亡前已重启DOAC）。因此，10,291名在索引出血事件后存活≥60天的患者被纳入分析，中位随访时间为1.0年（IQR 0.6-1.0年）。
其中：
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早期重启组 (Early restarters)： 5970名患者（在≤60天内重启DOAC）
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晚期重启组 (Late restarters)： 4321名患者（在>60天后重启DOAC）
原文表1：研究人群基线特征 (Table 1: Baseline characteristics)
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早期重启组既往恶性肿瘤患病率显著低于晚期重启组（24.7% vs 26.7%, p<0.05）。
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两组在CHA₂DS₂-VASc评分、HAS-BLED评分、既往卒中/血栓栓塞、慢性肾病、既往消化性溃疡、肝病、基线使用抗血小板药物及其他心血管药物方面基线特征可比。
缩写：
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ASA: 乙酰水杨酸 (Acetylsalicylic acid)
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COPD: 慢性阻塞性肺疾病 (Chronic obstructive pulmonary disease)
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HASBLED: 高血压 (Hypertension), 异常肾功能/肝功能 (Abnormal renal/liver function), 卒中 (Stroke), 出血史或易出血体质 (Bleeding history or predisposition), 不稳定的国际标准化比值 (Labile INR), 高龄 (Elderly), 药物/酒精合用 (Drugs/alcohol concomitantly)
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NA: 不可用 (Not available)
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NSAID: 非甾体抗炎药 (Non-steroid anti-inflammatory drug)
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PPIs: 质子泵抑制剂 (Proton pump inhibitors)
原文图2：卒中、再出血及复合事件的累积发生率
卒中风险 (Stroke)
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图2：卒中累积发生率曲线 (Figure 2: Cumulative incidence rates of stroke)
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随访第一年内：
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早期重启组：242例卒中（发生率：4.7 /100 人年）
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晚期重启组：194例卒中（发生率：5.2 /100 人年）
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调整后风险比 (HR)：0.89（95% CI 0.74 – 1.08），表明早期重启组卒中风险有降低趋势，但CI跨越1（无差异），表明获益不确定。
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敏感性分析 (30天分组)： HR 0.96 (95% CI 0.80 – 1.15)，两组卒中风险无显著差异。
再出血风险 (Recurrent bleeding)
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图2：再出血累积发生率曲线 (Figure 2: Cumulative incidence rates of recurrent bleeding)
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随访第一年内：
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早期重启组：752例再出血（发生率：15.4 /100 人年）
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晚期重启组：451例再出血（发生率：12.8 /100 人年）
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调整后风险比 (HR)：1.21（95% CI 1.07 – 1.36），表明早期重启组再出血风险显著高于晚期重启组。
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敏感性分析 (30天分组)： HR 1.02 (95% CI 0.92 – 1.13)，两组再出血风险无显著差异。
复合终点风险 (Composite event – Stroke/TIA/Serious bleeding)
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图2：复合终点累积发生率曲线 (Figure 2: Cumulative incidence rates of composite event)
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索引出血事件后1年内：
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早期重启组：954例事件（发生率：20.0 /100 人年）
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晚期重启组：609例事件（发生率：17.6 /100 人年）
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调整后风险比 (HR)：1.13（95% CI 1.02 – 1.26），表明早期重启组复合事件风险显著更高，主要由再出血事件驱动。
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敏感性分析 (30天分组)： HR 1.02 (95% CI 0.93 – 1.12)，两组复合事件风险无显著差异。
原文图3：不同抗血栓治疗方案下卒中、再出血及复合事件的累积发生率比值（HR）。DOAC，直接口服抗凝剂。
随时间变化的抗栓治疗暴露 (Time-varying exposure of antithrombotic therapy)
卒中风险 (Stroke)
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图3：不同抗栓治疗方案卒中风险HR (Figure 3: HRs for stroke)
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与无抗栓治疗期相比：
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DOAC单药治疗期与卒中风险显著降低相关：HR 0.78 (95% CI 0.68 – 0.89)。
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其他含DOAC方案（联用抗血小板药）未显示显著降低卒中风险。
再出血风险 (Recurrent bleeding)
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图3：不同抗栓治疗方案再出血风险HR (Figure 3: HRs for recurrent bleeding)
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与无抗栓治疗期相比：
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所有含DOAC的治疗期（包括单药和联用抗血小板药）均与再出血风险显著增加相关。
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DOAC单药治疗期风险增加：HR 1.26 (95% CI 1.15 – 1.38)。
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仅使用抗血小板药（不含DOAC）未显著增加再出血风险。
复合终点风险 (Composite event)
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图3：不同抗栓治疗方案复合终点风险HR (Figure 3: HRs for composite event)
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与无抗栓治疗期相比：
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所有含DOAC的治疗期（无论单药或联用抗血小板药）均与复合事件（卒中/TIA/严重出血）风险显著增加相关。
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仅使用抗血小板药（不含DOAC）未显著增加复合事件风险。
讨论 (Discussion)
据我们所知，本研究首次提供了关于房颤（AF）患者首次严重出血事件后DOAC使用趋势的全国性信息。在这项大型全国性研究中，我们调查了房颤患者在服用DOAC期间发生首次需要就医/住院的严重出血事件后，重启DOAC的有效性和安全性。主要发现如下：
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与出血事件后60天内未重启DOAC的患者相比，在60天内重启DOAC的患者卒中风险有降低趋势（但证据较弱），但再出血风险显著增加。
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与无抗栓治疗期相比，只有DOAC单药治疗期与卒中风险显著降低相关。然而，这是以增加再出血风险为代价的：与无抗栓治疗期相比，任何（含DOAC的）抗栓治疗方案均与再出血风险增加相关。
据我们所知，本研究是评估房颤患者首次出血事件后中断DOAC的最大规模分析。
既往研究调查过DOAC暂时中断或永久停用的趋势。一项基于英国初级保健的队列研究发现，接受DOAC治疗的房颤患者第一年内停药率（定义为DOAC治疗中断>30天）很高（26%-40%），但绝大多数患者中断后会恢复治疗，仅不到10%永久停药。与我们研究不同，他们纳入了所有接受DOAC治疗的房颤患者的中断/停药情况，而不仅限于严重出血后中断/停药的患者。出血事件通常会影响患者的DOAC治疗或处方模式。一项丹麦全国登记研究调查了DOAC停药的原因，发现房颤患者DOAC治疗期间改变治疗方案很常见，出血是主要原因之一。事实上，高达44%的DOAC停药是由于出血事件。
一项既往丹麦全国研究调查了房颤患者首次胃肠道出血事件后抗栓治疗相关的卒中、大出血和胃肠道再出血风险。该研究发现重启OAC治疗降低了血栓栓塞风险，但增加了大出血风险（未显著增加胃肠道再出血风险）。我们的研究同样发现，严重出血事件后，DOAC单药治疗期与较低的卒中风险相关，但出血风险高于无治疗期。两项研究的主要区别在于：我们仅纳入服用DOAC的患者，而该研究主要纳入服用VKA（维生素K拮抗剂，如华法林）的患者。另一区别是该研究以胃肠道出血为索引事件，而我们定义的索引事件是复合出血事件中的任何事件。因此，观察到的出血风险差异可能源于：我们仅纳入DOAC（而非VKA）治疗、将所有出血事件作为结局（非单独胃肠道出血）、以及索引事件定义的差异。
另一项丹麦全国研究调查了颅内出血后存活房颤患者的最佳治疗方案。该研究发现重启OAC与缺血性卒中和全因死亡风险显著降低相关，因此鼓励颅内出血后尽快重启OAC。他们还发现，非OAC治疗与OAC治疗患者的颅内再出血风险无显著差异，这与我们的研究结果（发现重启DOAC与再出血风险显著增加相关）形成对比。差异的解释在于我们关注的是复合出血终点（未单独分析每个出血部位）。此外，该研究主要纳入服用VKA的患者，而我们仅纳入服用DOAC的患者。
在既往一项关于VKA的研究中，涉及抗血小板药物和VKA的联合用药方案导致胃肠道出血风险超出单药风险。与VKA单药相比，VKA联合抗血小板药物增加致命和非致命出血风险。这与我们的分析一致：DOAC联合抗血小板药物时再出血风险最高。
观察性研究通常将暴露定义为基线协变量。然而，暴露可能随时间变化，产生多个暴露期。时变暴露研究是另一种类型。两种研究类型（固定暴露和时变暴露）各有优缺点。在时变分析中，准确定义反映受试者实际暴露的治疗期至关重要，以尽可能避免错误分类。暴露的错误分类可能导致结果偏向中性（无效应）。在时变研究中，定义暴露可能非常复杂，可能导致构建不同的治疗期，从而可能得出不同结论。我们在基于处方构建暴露期时面临许多挑战：首先，登记数据缺乏剂量或疗程信息，我们基于购买日期、规格和数量估算疗程。其次，处理处方间时间间隙和重叠存在挑战。使用不同方法处理间隙和重叠会导致对疗程和暴露期的不同估计，进而可能得出关于药物有效性和安全性的不同结论。另一方面，固定暴露研究使用的方法不考虑时变混杂因素，仅基于受试者基线特征估计治疗与结局的关联。这些研究假设治疗的随机化平衡得以维持（即受试者在整个随访期接受随机分配的治疗）。然而，若不调整随时间变化的混杂因素，可能无法正确估计治疗效果，因为无法保证组间随时间推移的可比性。由于我们第二项分析的重点是考虑随时间变化的多种暴露，因此考虑了暴露和混杂因素的时变变化。与所有研究一样，一些混杂因素可以被测量并在分析中调整，而另一些则无法测量，可能导致残余混杂。尽管调整了风险因素，适应症混杂偏倚仍可能影响我们的结果，可能导致低估卒中风险和高估再出血风险。一些再出血的预后因素也影响重启DOAC的决定。例如，虚弱的老年患者一方面出血风险高，另一方面其虚弱状态可能促使临床医生重启DOAC以避免未来卒中事件导致健康状况进一步恶化。因此，重启DOAC可能显得增加了再出血风险——从而导致出血风险的高估。我们的分析无法评估风险因素的严重程度，这可能影响了临床医生重启DOAC的选择。我们也不知道在治疗中断期间，医生如何处理潜在可纠正的出血风险因素。此外，从一种抗栓方案转换到另一种不能视为无关的随机过程，因为它可能受随访期间许多变量的影响，这些变量可能影响目标结局。为避免药物效应研究中的偏倚，理想情况下应解释转换背后的机制（而非视为随机过程），但仅使用登记数据无法实现这一点。
尽管我们的分析强调了房颤患者严重出血后重启DOAC单药治疗以避免卒中的重要性，但并未明确重启DOAC的最佳时间窗。需要进一步研究来探索严重出血事件后重启DOAC治疗的最佳时间窗。
本研究的主要优势在于其是大型的、基于人群的研究，代表了整个丹麦人群。无失访，且丹麦登记系统中房颤诊断的有效性高。主要局限是适应症混杂偏倚，可能影响结果。完全解决适应症相关的偏倚很困难，但我们认为纳入的混杂因素已在一定程度上解决了该问题。使用登记数据也存在局限，例如我们纳入了药房配发的处方，但患者可能并未服用，导致错误分类。这种错误分类可能导致重启抗栓药物组的事件发生率被高估。
此外，我们不知道患者转换/停药的原因（可能包括副作用、患者依从性、不愿继续、医生建议或其他原因）。尽管我们考虑了与索引出血事件相关的初始DOAC中断，但不知道后续DOAC中断的原因。事实上，一项丹麦全国登记研究发现，大多数房颤患者改变治疗的原因未在健康登记中记录。另外，我们仅纳入了主要事件（需住院处理），在院外（如初级保健）处理的轻微出血事件未被纳入。另一局限是我们未区分市场上的四种DOAC（因样本量不足以进行此分析）。
我们也不知道中断期间进行了哪些检查，或是否使用了肝素桥接治疗。尽管我们尝试调整混杂因素，分析中可能仍存在未考虑的残余混杂因素。作为观察性研究，我们无法得出重启抗栓治疗与结局间的因果关系，只能推断潜在关联。由于这些局限，应谨慎解释结果。因此，有必要开展随机对照试验评估房颤患者严重出血后重启DOAC的卒中和再出血风险，尽管此类试验可能面临实践和伦理上的诸多挑战。
结论 (Conclusions)
索引出血事件后60天内重启DOAC与再出血风险增加（提示存在一定危害证据）相关，同时有微弱证据显示可能降低卒中风险（但与晚期重启相比无统计学显著差异）。与无治疗期相比，DOAC单药或联合抗血小板药物治疗期与出血风险增加相关，而DOAC单药治疗在预防卒中方面显示出最佳效果。
数据可用性声明 (Data availability statement)
无可用数据。
伦理声明 (Ethics statements)
患者发表同意 (Patient consent for publication)
不适用。
伦理批准 (Ethics approval)
丹麦首都大区的数据责任单位批准了本研究（批件号：P-2019-395）。根据丹麦法规，基于登记的回顾性研究不需要伦理批准。
德富、国富、丽强、玉成、禹杰、雲飛、
游雲、传奇、Lyu.
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