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细胞间连接是将细胞互相连接在组织中，并调节关键细胞过程（如组织屏障功能、细胞增殖和迁移）以维持组织稳态的重要机制。细胞间连接缺陷导致多种组织异常，破坏稳态，这在遗传异常和癌症中是常见的。本文讨论了参与粘附的细胞间连接（紧密连接、粘附连接和桥粒连接）在两种不同上皮组织：单层上皮（肠道）和层状上皮（表皮）中的组织和功能。对这些组织的研究揭示了不同细胞间连接的组织和功能方面的相似性和差异性，以满足每种组织特殊功能的要求。我们还讨论了细胞间连接对遗传和环境干扰的反应，进一步揭示了它们在维持组织稳态中的作用。

上皮组织在多细胞生物中具有进化保守性并广泛存在。它们形成一个紧密连接的细胞连续薄层，覆盖在器官和组织的外部表面，形成内部和外部环境之间的屏障。这一界面的严酷条件要求上皮组织具有结构强度并保持对外部环境的屏障功能。这些特性通过将不同类型的上皮细胞间相连接起来，从而形成结构上和功能上的连续体介导的。这些连接的组织异常在上皮组织的遗传和代谢紊乱中是常见的。在这里，我们重点关注细胞间连接在维持简单上皮组织（肠上皮）和复杂上皮组织（皮肤表皮）的稳态中的作用。

肠上皮由单层细胞覆盖，这些细胞呈柱状形状，最大化表面积以便吸收养分，并保持与外部环境的屏障（Helander和Fandriks，2014）。皮肤上皮以成层细胞层的形式组织，以实现最大的结构屏障，应对创伤和水分散失是最小的（Furuse等，2002）。图1A显示了肠和皮肤上皮的组织结构。我们重点关注参与细胞-细胞黏附的连接，并着眼于它们在调节组织稳态方面的差异作用。读者可参考关于肠上皮和皮肤表皮发育的专业评论文章（de Santa Barbara等，2003；van de Flier和Clevers，2009；Noah等，2011；Lu等，2013；Kulukian和Fuchs，2013；Hsu等，2014；另见Buckley和Turner，2017以及Niessen，2017），以及本文不讨论的间隙连接。

图1. 两种不同上皮组织（肠道和表皮）的组织结构和细胞连接组成。

A. 表皮（左侧）层状上皮，而肠道（右侧）单层上皮。

B. 上皮细胞中黏附细胞间连接的组成和空间结构。紧密连接（Tight Junction, TJ）位于细胞最顶端区域，由跨膜蛋白（claudin、occludin）和适配蛋白（ZO-1和ZO-2）组成，这些蛋白与底层的肌动蛋白细胞骨架相连接。粘附连接（Adherens Junction, AJ）位于细胞的侧膜，主要由跨膜蛋白E-cadherin和适配蛋白β-catenin、α-catenin组成，这些蛋白与底层的肌动蛋白细胞骨架相连接。桥粒连接（Desmosome，只显示了一个，但侧膜上可能有多个）由跨膜蛋白（desmocollin和desmoglein）和适配蛋白（plakoglobin、plakophillin和desmoplakin）组成，这些蛋白与细胞骨架的角蛋白中间丝相连接。

肠上皮和皮肤表皮具有相似的细胞间连接组成，包括紧密连接、粘附连接和桥粒连接（图1B）。这些细胞间连接与邻近细胞形成细胞外连接，并与不同元素的细胞骨架形成细胞内连接，共同构建组织中的整体结构连续体。这些连接通过调节组织的结构完整性、物质在组织中的离子、溶质和微生物的扩散、细胞增殖和细胞迁移来维持稳态。由于遗传突变和环境干扰引起的这些连接的分子变化，进一步揭示了在组织稳态中细胞间连接的结构和功能。

紧密连接

在哺乳动物中，紧密连接（Tight Junction，TJ）位于相邻细胞之间的侧面质膜顶端。紧密连接环绕每个细胞，形成一个蛋白阻隔，调节细胞间物质（通过细胞间通道）的离子和溶质扩散。紧密连接提供了“栅栏”和“门”屏障。其中“栅栏”保持了顶膜和基底侧膜蛋白和脂质的分离（Zihni等，2016），而“门”则负责调节细胞间通道。

紧密连接（TJ）由两类跨膜蛋白家族组成，分别是闭合蛋白（claudin）和咬合蛋白（occludin）（Van Itallie和Anderson，2014），它们在细胞间形成咬合蛋白-咬合蛋白和闭合蛋白-闭合蛋白复合物。人小肠中表达的闭合蛋白包括闭合蛋白1、2、3、4、5、7、8、12和15（Szaklet al.，2010; Sapone et al.，2011; Lameris et al.，2013; Lu et al.，2013）。表皮中表达的闭合蛋白包括闭合蛋白1、4和7（Kirschner和Brandner，2012）。在冷冻切片电子显微镜下可观察到闭合蛋白的线性聚集形成了特征性的TJ纤维（Furuse et al.，1998）。紧密连接（TJ）纤维在相邻细胞之间相互组装形成复杂的间隙或孔道网络，通过这些间隙或孔道，不同的离子和溶质被认为可以进行扩散（Gonzalez-Mariscal et al.，1985; Furuse et al.，1998, 2001; Van Itallie和Anderson，2006; Zihni et al.，2016）。闭合蛋白的细胞外环区不同的氨基酸决定了不同大小和电荷的离子的渗透性，因此，通过细胞间通路的扩散会因表达的闭合蛋白类型而不同（Van Itallie和Anderson，2006）。然而，TJ纤维网络的组织方式尚不清楚，TJ纤维如何打开和关闭以调节细胞间的物质流通也还不清楚。

由于缺乏咬合蛋白的小鼠仍具有功能正常的TJ且肠道上皮屏障的完整性没有明显的缺陷，因此咬合蛋白的TJ功能不太清楚（Saitou等，1998年; Saitou等，2000年）。然而，咬合蛋白可能调节肠道TJ屏障中大分子物质的通透性（Al-Sadi等，2011年）。

闭合蛋白（claudin）和咬合蛋白（occludin）直接与胞质适配蛋白结合，后者又与肌动蛋白细胞骨架相互作用（Umeda等，2004年；Van Itallie等，2009年；Fanning等，2012年）。这些适配蛋白包括一系列PSD-95/discs-large/密锁带-1（PDZ）结构域蛋白（ZO-1、ZO-2、ZO-3）、带蛋白（cingulin）以及其他蛋白（Zihniet al.，2016年）。ZO蛋白包含多功能结构域，与闭合蛋白（PDZ1结构域）、咬合蛋白（U5+GUK结构域）、其他ZO蛋白（PDZ2结构域）以及其他信号分子（Fanning和Anderson，2009年）相互作用。这些相互作用对维持生命至关重要，因为ZO-1或ZO-2的缺失会导致胚胎死亡（Katsuno等，2008年；Xu等，2008年）。ZO-1的PDZ1结构域对紧密连接结构的正确性和相关的细胞骨架是至关重要的（Rodgers等，2013年）。而ZO-1的其他结构域，包括SH3结构域/U5基序和PDZ2结构域，对ZO-1在顶端连接复合物的定位和招募其他紧密连接蛋白以确保正常通透性方面也起着重要作用（Rodgers等，2013年）。此外，紧密连接处的肌动蛋白重塑和肌动蛋白收缩也调节着紧密连接的屏障功能（Shen等，2006年）。此外，微管也通过带蛋白与紧密连接相互关联（Yano等，2013年）。

紧密连接蛋白（TJ）在调节细胞增殖方面也发挥作用。ZO-1和ZO-2与转录因子ZO-1相关的核酸结合蛋白（ZONAB）以细胞密度依赖的方式结合。核酸结合蛋白的目标基因包括细胞增殖细胞核抗原（PCNA）和细胞周期蛋白D1，它们控制细胞增殖（Balda等，2003年；Sourisseau等，2006年；Tsapara等，2006年；Gonzalez-Mariscal等，2014年）。ZO-1和ZO-2的消耗导致ZONAB从TJ中丧失，并被降解（Spadaro等，2014年）。ZO-2的PDZ1结构域还与另一个转录因子Yes相关蛋白（YAP）结合，并促进YAP从细胞质转运到细胞核中（Oka等，2010年；Spadaro等，2014年）。ZO-2与YAP的相互作用可能在生理环境下引发促凋亡或促细胞生长的反应（Oka等，2010年；Dominguez-Calderon等，2016年）。ZO-3还与细胞周期蛋白D1的PDZ结合结构域相互作用，促进S期转换（Capaldo等，2011年）。因此，ZO蛋白通过与TJ中的不同蛋白相互作用来调节屏障功能和细胞增殖。

ZO-1能够与黏着连接（Adherens Junction, AJ）蛋白a-肌动蛋白（α-Catenin）和粘附连接形成因子结合（Itoh等，1997年；Yamamoto等，1997年；Muller等，2005年）。其他含PDZ结构域的蛋白质相互作用，并在连接紧密连接（Tight Junction, TJ）和黏着连接之间的复合物中发挥作用。例如，PATJ是一种多PDZ结构域蛋白质，对于上皮细胞极性至关重要，通过稳定黏着连接和参与紧密连接的组装，作为顶端和侧面隔室之间的桥梁（Bhat等，1999年；Bilder等，2003年；Michael等，2005年）。

连接素黏附分子（Junctional adhesion molecule, JAM）是免疫球蛋白超家族的成员，包括JAM-A，JAM-B和JAM-C（Ebnet等，2004）。JAM蛋白定位于顶端的细胞-细胞接触处，并与紧密连接和黏着连接的蛋白质相互作用，调节屏障功能、细胞迁移和细胞增殖（Laukoetter等，2007年；Severson等，2009年；Nava等，2011年；Monteiro等，2013年）。

黏着连接

黏着连接（Adherens Junction）发起并维持细胞-细胞黏附，调节底层肌动蛋白细胞骨架的组织，建立细胞信号传递和基因转录调控的中心枢（Takeichi，2014年）。经典的钙粘连蛋白（Classical cadherins），如E-cadherin，是组成黏着连接的主要跨膜蛋白，包含五个细胞外钙粘连重复结构域，这些结构域通过钙离子依赖性的跨膜结合与相邻细胞表面上的钙粘连蛋白相互作用（Shapiro和Weis，2009年）。

钙黏蛋白E（E-cadherin）的细胞质域与β-肌动蛋白（β-catenin）和α-肌动蛋白（α-catenin）形成一个三元复合物；同时，α-肌动蛋白与F-肌动蛋白通过受力依赖的方式结合（Buckley等，2014年）。这个E-钙黏蛋白-连接蛋白复合物还与微管相互作用（Ligon等，2001年；Franz和Ridley，2004年；Meng等，2008年；Shahbazi等，2013年）。此外，p120-连接蛋白还与E-钙黏蛋白三元复合物结合，并调节E-钙黏蛋白在细胞质膜上的寿命（Yap等，1998年；Ireton等，2002年；Davis等，2003年）。通过招募机械敏感蛋白（黏着斑蛋白）Vinculin，使得E-钙黏蛋白的黏附能力得以增强（le Duc等，2010年；Huveneers等，2012年；Thomas等，2013年），黏着斑蛋白与受力依赖的α-肌动蛋白的构象结合（Yonemura等，2010年；le Duc等，2010年；Yao等，2014年）。机械力将E-钙黏蛋白三元复合物与肌动蛋白的细胞骨架相连接，增强细胞间的黏附作用，这凸显了机械环境对调控细胞-细胞结合的结构和功能在组织中的重要性。

（连接蛋白）Nectin，一种免疫球蛋白样粘附分子，能够在紧密连接（AJ）形成不依赖Ca²⁺的细胞间粘附（Takai和Nakanishi，2003）。Nectin与（极性蛋白AF6）afadin结合，afadin也与α-连环蛋白（Pokutta等，2002；Weis和Nelson，2006）以及ZO-1（Yamamoto等，1997）结合，将nectin为基础的复合物连接到肌动蛋白骨架。Nectin为基础的粘附可能首先在细胞间界面形成，然后通过招募cadherin-catenin复合物到nectin为基础的粘附物中，协同形成紧密连接AJ（Tachibana等，2000；Honda等，2003）。这是连接蛋白如何按顺序调控从新生到成熟细胞间接触的转变的例子。

桥粒

桥粒是一种细胞间连接结构，主要由两个亚型的跨膜钙黏蛋白组成，分别是桥粒芯糖蛋白（Dsg）和桥粒芯胶黏蛋白（Dsc）。类似于经典钙黏蛋白cadherin，Dsg和Dsc包含五个细胞外cadherin重复结构域，这些结构域形成了在相邻细胞之间的顺式和反式相互作用（Kowalczyk和Green，2013）。跨膜粘附的基本单元是Ca²⁺依赖的异二聚体（Dsg:Dsc）和同二聚体（Dsc:Dsc）（Lowndes等，2014；Harrison等，2016），但在非常密集的细胞中会发生向Ca²⁺独立的Dsg2:Dsc2异二聚体的转变（Lowndes等，2014），这使其在皮肤表皮中具有更强的细胞间黏附能力（Kimura等，2007；Tariq等，2015）。

Dsg和Dsc与ARM蛋白家族的两个成员相互作用，分别是斑珠蛋白（plakoglobin）和斑菲素蛋白（plakophilin）（Broussard等，2015）。斑珠蛋白（plakoglobin）直接结合到Dsg和Dsc，并在负责将Dsg/Dsc聚集在质膜中的桥粒组装中发挥作用；斑珠蛋白（plakoglobin）也可以替代α-连环蛋白在紧密连接处（AJ）的作用（Lewis等，1997；Kowalczyk等，1997；Bierkamp等，1999；Bornslaeger等，2001；Acehan等，2008）。斑珠蛋白（plakoglobin）反过来与plakin家族的一员桥粒蛋白（desmoplakin）结合，桥粒蛋白（desmoplakin）直接结合到细胞角蛋白中间丝（Hudson等，2004）。斑菲素蛋白（plakophilin）对于依赖kinesin-2的Dsc2招募到质膜中至关重要（Nekrasova等，2011），并形成一个支架复合物，其中包含桥粒蛋白（desmoplakin）和蛋白激酶C-α，该复合物调节桥粒蛋白（desmoplakin）与中间丝之间的相互作用强度，以促进连接的完整性（Bass-Zubek等，2008；Nekrasova等，2011） 

肠上皮形成人体最大的黏膜表面，成年人的总表面积约为30平方米，大致相当于一个羽毛球场的一半大小（Helander和Fandriks，2014）。肠上皮的组织结构经过精心设计，旨在最大化表面积和吸收潜力，通过在器官层面形成褶皱、在多细胞层面形成管状凹陷（隐窝）和突起（绒毛），以及在亚细胞水平形成顶部膜突起（微绒毛，也称为刷状缘）。小肠上皮的主要功能包括从肠腔内的食物中消化和吸收营养物质，同时作为对抗病原体的屏障。

肠上皮由具有特定功能的不同细胞类型组成，维持肠上皮的稳态。肠上皮干细胞位于隐窝的底部，不断分裂产生整个上皮细胞群（肠细胞）（Al-Nafussi和Wright，1982；Schmidt等，1988）。帕内特细胞位于隐窝中，而杯状细胞位于绒毛中，分泌黏液和抗微生物物质，形成上皮表面外部的保护层。肠细胞占据小肠细胞的80％（van der Flier和Clevers，2009），分布在绒毛上并沿着绒毛定位，并参与营养物质从管腔到浆膜的非活性经上皮运动（Lodish等，2000）。肠内分泌细胞也位于绒毛中，通过调节激素的分泌协助消化。

细胞间连接的建立和维持肠上皮的稳态

在这里，我们关注紧密连接（TJ）和紧密连接（AJ）在通过调节屏障功能、细胞增殖和细胞迁移来建立和维持肠组织稳态中的作用。其他连接蛋白复合物（间隙连接、脱黏体）在肠道中尚未受到广泛研究，尽管一些有限的研究表明其具有重要功能：（连接蛋白-43）connexin-43的表达丧失导致急性溃疡和肠道炎症（Eyetal.，2009；Sedhometal.，2013），而connexin-32的丧失与小鼠小肠中肿瘤形成增加相关（King等，2005）。桥粒的其他研究表明，桥粒蛋白的去除对细胞间粘附或组织完整性没有明显影响（Sumigray和Lechler，2012）。这些有限的研究表明，对间隙连接和桥粒的进一步分析可以提供信息。

图2. 细胞间连接对肠上皮稳态的调控 

（A）屏障功能主要由紧密连接（TJ）调节，黏附连接（AJ）通过在TJ组装中的作用间接贡献。PKC-ζ对occludin的磷酸化导致occludin被合并到TJ中。claudin的磷酸化会导致其根据claudin类型被合并或从TJ中移除。 

（B）细胞增殖由TJ和AJ双重调节，这两者通过离子抑制增殖的转录因子（ZO-1相关核酸结合蛋白ZONAB、β-连环蛋白和Yes-associated-protein YAP）进行调节。 

（C）细胞迁移主要由AJ组分的变化介导，而TJ蛋白的稳态变化也会发生。详细内容请参阅正文。

肠上皮只有一层细胞厚，形成了外部环境（肠腔）和体内（浆膜）之间的屏障。在整个组织水平上，通过杯状细胞和帕内特细胞分泌的黏液和抗微生物蛋白建立了屏障功能，阻止细菌和病毒进入上皮表面。杯状细胞还通过将细菌抗原跨越肠道屏障传递给上皮层下面的免疫细胞，参与免疫系统的激活以防御病原体的进入（Peterson和Artis，2014）。值得注意的是，许多细菌并非病原体，共生菌通过Toll样受体2信号增强了肠上皮的屏障完整性（Cario等，2004）。

在细胞水平上，屏障功能受到紧密连接（TJ）的调节（图2A）。TJ的组织结构和功能受到咬合蛋白（occludin）、闭合蛋白（claudin）和ZO-1的磷酸化状态的调控。咬合蛋白（occludin）中高度保守的羧基末端基序（398YETDYTT404）被严重磷酸化，并成为屏障功能调节的靶点。在体外培养的Caco-2小肠上皮细胞和体内结肠黏膜中，通过Srckinase对Tyr398和Tyr404的磷酸化阻止了咬合蛋白（occludin）与ZO-1的结合，导致咬合蛋白（occludin）在TJ处的组装不稳定（Rao等，2002；Basuroy等，2005；Elias等，2009）。咬合蛋白（occludin）在TJ的定位需要PKC-η对T403和T404的磷酸化（Suzuki等，2009）。CK2介导的对S408磷酸化的抑制导致了细胞间空隙的阳离子流减少，以及咬合蛋白（occludin）在膜上的交换减少（Raleigh等，2011）。

对不同的闭合蛋白claudin家族成员进行磷酸化与TJ的组装和功能的增加或减少相关。例如，PKA介导的磷酸化增加了claudin-3在TJ中的组装，而却矛盾地减少了claudin-16的组装（D’Souza等，2005；Ikari等，2006）。PP2A磷酸酸化酶活性导致了claudin-1的磷酸化减少，导致claudin-1的去垢剂可溶性增加，可能是由于claudin-1与肌动蛋白细胞骨架的相互作用减少，因为PP2A也靶向ZO-1，导致ZO-1与F-actin之间的相互作用被破坏（Nunbhakdi-Craig等，2002）。ZO-1的酪氨酸磷酸化在机械刺激期间发生，但酪氨酸磷酸化的氨基酸残基以及这些磷酸化事件的生物学后果尚不清楚（Samak等，2014）。

JAM蛋白直接参与紧密连接链网络的形成，但仍然调节上皮细胞的胞间渗透性、细胞迁移和增殖，以及在肠道炎症期间免疫细胞的招募（Luissin等，2014年）。JAM蛋白似乎在形成紧密连接中发挥间接作用，因为JAM-A缺失导致胞间渗透性的增加和经过上皮的电阻的降低（Martin-Padura等，1998年；Furuse等，1998年；Itoh等，2001年；Laukoetter等，2007年；Vetrano等，2008年）。JAM-A在黏膜细胞中表达，含有PDZ结合结构域，并结合（极性蛋白AF6）afadin（Monteiro等，2013年），afadin的缺失现象与JAM-A敲除相似，表现为屏障缺陷和对组织损伤的增加敏感性（Laukoetter等，2007年；Tanaka-Okamoto等，2011年）；afadin可能是JAM-A的下游信号分子，可能通过调节RhoA和肌动蛋白活性来实现（Monteiro等，2013年）。有趣的是，在对抗疾病方面，JAM-A和免疫系统相互补偿，因为JAM-A缺失小鼠具有增加的黏膜TGF-β产生的CD4+ T辅助细胞和其他白细胞以在疾病易感条件下提供适应性免疫保护作用（Khounlotham等，2012年）。因此，细胞-细胞连接不仅在建立屏障功能中发挥关键结构作用，还可能促进与其他类型细胞（即免疫系统）的交流，以维持稳态。

紧密连接TJ与细胞骨架的相互作用在TJ屏障功能、细胞增殖以及与细胞中其他连接的整合中至关重要。肌动蛋白收缩在TJ的形成、TJ动态调节以及细胞对外部刺激的TJ介导反应中发挥着重要作用。一般来说，肌球蛋白轻链激酶(MLCK)活性，MLCK能激活肌动蛋白II，通过重塑TJ结构，具体表现为在离体培养的Caco-2肠道细胞中ZO-1和occludin的重分布，从而调节屏障功能。MLCK活性的变化在不同生物学和生理学背景下都能够改变肠道细胞的屏障功能。因此，细胞通过肌动蛋白网络的收缩产生内部力，以改变TJ的组织结构和屏障功能，从而在外部压力存在的情况下调节稳态。炎症性肠病（IBD）是一种常见的胃肠道紊乱疾病，其特征是肠道上皮的慢性炎症和腹泻（Barbara 2006）。在IBD患者中发现TJ屏障功能的紊乱，不仅涉及TJ蛋白的组织结构和表达异常，还包括免疫系统信号通路的改变（图3A）（Martinez等，2012a，b）。然而，目前尚不清楚TJ屏障的破坏是导致IBD发病的原因，还是慢性炎症导致了TJ功能的破坏（Barbara 2006）。在IBD患者的肠道上皮中观察到ZO-1的下调和错位，这可能是由于claudin招募和TJ形成的缺乏，最终导致屏障功能的破坏（Umeda等，2006；Picheetal. 2009；Martinez等，2012）。MLCK活性的激活与IBD的炎症活性之间存在关联，肠道上皮细胞中恒定活性的MLCK表达导致肠道屏障的丧失（Suet al. 2009）。MLCK与IBD有关，详细讨论请参见Buckley和Turner（2017）。此外，在IBD患者中已经鉴定出编码肌动蛋白9b的基因的多态性；Myo9b是一种基于肌动蛋白的分子马达，对促进上皮愈合和维持屏障完整性起着关键作用（Monsuur等，2005；van Bodegraven等，2006；Nunez等，2007；Cooney等，2009）。在Caco-2肠道上皮细胞中过表达突变Myo9b导致创伤愈合过程中肌动蛋白组织结构的调节和TJ形成的异常，破坏紧密连接TJ时ZO-1的位置（Chandhoke和Mooseker 2012）。

粘膜内膜屏障功能的改变也常见于肠道炎症性疾病。黏膜屏障缺陷导致黏膜中免疫触发抗原的增加，进而激活和放大免疫系统的反应，导致炎症和疾病（Barbara 2006; Dunlop et al. 2006）。此外，患有炎症性肠病（IBD）的患者中存在缺陷的黏膜屏障会导致细菌群的过度生长（Lin 2004）。因此，在IBD中，紧密连接的破裂和黏膜屏障的破坏共同构成对维持组织完整性和防止不受欢迎的病原体侵入的细胞和生化屏障的双重损失。治疗IBD的两个治疗靶点包括预防肠道炎症和防止肌动蛋白收缩引起的紧密连接的破裂。

细菌被认为在炎症和炎症性肠病（IBD）的疾病进展中发挥作用。沙门氏菌和霍乱弧菌是以紧密连接为靶点，促使细菌进入并引发疾病的两个例子（Guttman and Finlay 2009）。沙门氏菌向寄主细胞注入效应蛋白，降低ZO-1的表达，减少TJ处的咬合蛋白occludin水平，增加屏障的渗透性（Boyle et al. 2006; Kohler et al. 2007）。霍乱弧菌使用细菌表面蛋白zonula occludens封闭小带毒素（ZOT）来破坏TJ功能，具体而言是通过导致ZO-1和occludin的错位以及增加屏障的渗透性来实现的（Fasano et al. 1995; Schmidt et al. 2007），可能是通过PKCa活性实现的（Fasano et al. 1991）。有关细菌、肠上皮和IBD之间关系的更多信息，读者可以参考文献（Canny and McCormick 2008）。

AJ和TJ参与了细胞增殖

成年人的整个肠道上皮每2周更新一次（Al-Nafussi等，1982年；Schmidt等，1988年），这需要持续的细胞增殖以重新填充上皮。干细胞位于绒毛的隐窝，进行自我更新、分裂，并最终分化为所有的吸收和分泌细胞谱系（Barker，2014年）。一旦细胞最终分化，它们就会不断迁移到绒毛的顶端，在那里发生凋亡并从上皮排出到肠腔中。细胞-细胞连接通过在质膜上阻隔特定的转录因子，在调控细胞增殖中发挥间接作用：ZO-1和ZONAB（Balda等，2003年），cadherins和β-catenin（Nelson和Nusse，2004年），以及ZO-2和YAP1（Oka等，2010年；Spadaro等，2014年）。图2B提供了这些相互作用的角色示例，另外还有下面的具体细节。

在用低浓度乙醇处理的肠道细胞中，ZO-1水平和TJ组织遭到破坏，ZONAB转位到细胞核；ZONAB的核移位与乙醇饮食小鼠肠上皮增殖增加相关（Pannequin等，2007年）。值得注意的是，ZONAB在慢性酗酒者的腺瘤细胞核中也被鉴定出现（Pannequin等，2007年）。对肠道上皮细胞的其他研究表明，ZONAB的表达与细胞分化呈负相关，可能通过抑制转录因子Runx1/AML1（Buchert等，2009年）来实现。总体而言，TJ通过固定ZONAB在细胞核中的位置在细胞增殖中发挥作用，而TJ可能会成为破坏的靶标以激活细胞增殖。

在肠道隐窝，AJ蛋白还通过Wnt信号传导调控细胞增殖（图2B）。β-连环蛋白是Wnt信号通路中的一个关键下游效应分子（Nelson和Nusse，2004年）。Wnt通路的不同组分的突变在肠癌中很常见（图3B）。例如，APC基因是β-连环蛋白降解复合物的组成部分，在家族性腺瘤性息肉症中发生的一类遗传性肠癌中存在APC基因的生殖细胞突变（Kinzler等，1991年；Nishisho等，1991年）。这些患者携带APC突变的杂合子，导致早发性结肠息肉和成年后腺瘤的形成（Nishisho等，1991年）。异常的Wnt信号与直接导致肠道未受控增殖、形成腺瘤和结直肠癌相关（Kinzler和Vogelstein，1996年；Vogelstein等，2013年）：大约80%的结直肠癌是由于APC的突变，这些突变删除了APC上与β-连环蛋白结合的位点，因此阻止了降解β-连环蛋白的靶标；剩余的20%结直肠癌是由于β-连环蛋白的突变，这些突变阻止了β-连环蛋白被CKI/GSK-3磷酸化和靶向到降解复合物（Albuquerque等，2011年；Kwong和Dove，2009年）。在小鼠中敲除APC基因会导致肠道外肿瘤的形成（Sansom等，2004年），这是由于未受控制的Wnt信号传导引起的（Andreu等，2005年），以及迅速的结直肠腺瘤形成（Shibata等，1997年）。因此，无论是APC还是β-连环蛋白的突变，都会在没有Wnt的情况下抑制β-连环蛋白降解，导致细胞未受控增殖和稳态的破坏。

小鼠模型已经验证了在调控肠道细胞增殖中β-连环蛋白和cadherin的作用。一个缺乏CKI/GSK3磷酸化位点的氨基末端截短的β-连环蛋白突变体在细胞中积累，并诱导小肠息肉的形成，表现出Wnt信号激活的效应（Whitehead等，2008年；Buchert等，2015年）；在增殖性隐窝区的干细胞中，细胞分裂和凋亡也增加了约四倍。在后有丝分裂的上皮细胞中表达缺乏与β-连环蛋白结合的胞质结合位点的N-连环蛋白显性负性突变，导致小肠绒毛的快速而持续的细胞迁移，失去了上皮细胞分化极性表型，并过早发生凋亡（Hermiston和Gordon，1995年）。

E-钙粘蛋白突变也会引起胃肠癌。遗传性胃癌是由E-钙粘蛋白基因的生殖细胞突变引发的，伴随着DNA启动子甲基化引起体细胞中第二个E-钙粘蛋白等位基因的下调（Humar和Guilford，2009年）。体内和体外研究强调了基于E-钙粘蛋白的细胞间粘附在调控肠道上皮中的关键稳态过程方面的重要性，如肠细胞刷状缘的建立、隐窝-绒毛迁移和细胞增殖（Hermiston和Gordon 1995年; Hermiston等，1996年）。这些过程的机制和调控在Buckley和Turner（2017年）中有详细讨论。

肠道内稳态还受转录因子YAP的调控，YAP促进细胞增殖，并受Hippo通路的负调控（Yu和Guan，2013年）。YAP活性在正常生长和再生过程中促进肠道干细胞扩张，而Hippo通路的失调导致结肠癌（Hong等，2016年）。AJs的组分，包括α-连环蛋白和E-钙粘蛋白，通过增强Lats激酶的活性来调控Hippo通路，抑制YAP的活化，或直接将YAP隔离在细胞间连接处（Yu和Guan，2013年）。最近，还显示了APC与Hippo信号通路在调控细胞增殖方面的关联。APC作为Hippo信号通路组分Sav1和Lats1的支架，调控小鼠结肠中YAP介导的细胞增殖（Cai等，2015年）。此外，还表明YAP对于APC缺失的腺瘤的发生是必需的。这项研究确立了APC通过第二条独立于β-连环蛋白破坏复合物的通路调控细胞增殖的途径。

在肠道上皮中，细胞迁移持续进行，随着干细胞在隐窝分裂，子细胞向绒毛移动，而绒毛顶端的凋亡细胞则脱落。这种从隐窝到绒毛顶端的细胞移动被描述为“传送带”。当细胞迁移到绒毛顶端时，E-钙黏蛋白（E-cadherin）、肌动蛋白 II、Rho相关激酶（ROCK）和肌球蛋白轻链激酶（MLCK）在细胞中重新分布（图2C）（Hopkins等，2007; Chen等，2014）。在即将从绒毛顶端排出的细胞中，ZO-1和肌动蛋白重新组织形成“拉链”，沿着活细胞的侧膜环绕凋亡细胞，直到后者完全排出，然后邻近的细胞重新建立联系以重新密封上皮（Madara，1990; Bullen等，2006; Guan等，2011; Marchiando等，2011; Williams等，2015）。在细胞迁移和细胞排出过程中保持连接的完整性对于防止致病微生物进入、干扰体内平衡至关重要。

图3. 在肠上皮中，稳态紊乱导致细胞-细胞连接处信号的改变。

(A) 在炎症性肠病（IBD）中，观察到ZO-1和claudin-1在紧密连接（TJ）处减少或丧失，导致屏障功能丧失。也报道了活跃的肌动蛋白收缩网络。

(B) 在癌症中，TJ和黏附连接（AJ）的信号被破坏，导致由β-catenin、Yes-associated-protein（YAP）和ZO-1相关的核酸结合蛋白（ZONAB）介导的不受控制的增殖。腺omatous polyposis coli（APC）和β-catenin的突变导致在缺乏Wnt的情况下通过绕过降解而累积β-catenin。E-cadherin的突变也导致癌症。有关详细信息，请参阅正文。

细胞-细胞连接在建立和维持表皮稳态中的作用

皮肤表皮的主要功能是提供一个防护屏障，抵御物理摩擦、病原体以及底层组织和器官失水的影响。人体成年后的皮肤平均表面积为1.6–1.9平方米，约有12–20个不同的皮肤部位，还有一个集成的感官网络，这对于维持稳态至关重要（Sendroy和Cecchini 1954; Mosteller 1987; Boulais和Misery 2008; Grice和Segre 2011; Abraira和Ginty 2013; Findley等 2013）。

皮肤由两个主要层组成，即真皮和表皮；在这里，我们关注表皮。表皮由四个层次组成，包含许多细胞类型和腺体（Watt 2014）。嵌入表皮的有黑色素细胞、免疫细胞和感觉神经元，能够感知温度、压力、触摸和疼痛（Abraira和Ginity 2013）。表皮的主要功能是形成对外部环境的屏障。

图4. 细胞连接对表皮屏障的稳态调控。

(A)屏障功能可以归因于所有连接复合物。位于颗粒层的紧密连接（TJ）防止来自下方组织的脱水。破坏任何闭合蛋白claudin家族成员，特别是那些赋予经典TJ排列的成员，都会增加TJ和组织的渗透性。在粘附连接（AJ）中，E-钙黏蛋白（E-cadherin）缺乏导致通过上调P-钙黏蛋白和桥粒的代偿性反应。桥粒通过桥粒蛋白组分的磷酸化来调节，这对于正确的桥粒形成和角质形成蛋白（cytokeratin）的结合是必需的。桥粒复合物或角质形成蛋白的破坏会导致组织损伤和水泡形成表型。

（B）在表皮中，增殖与AJ相关良好。E-钙黏蛋白在增殖中的主要作用是将转录因子（如β-钙黏蛋白）从细胞核中分离出来。

（C）细胞迁移主要是在伤口愈合的背景下研究的。在伤口边缘，E-钙黏蛋白下调，随后桥粒也下调，可能是为了增加迁移或释放被封存的信号蛋白。详情请参阅正文。

表皮是对体内水分流失的渗透屏障。TJ是形成这一屏障的主要细胞间连接，尽管皮脂腺也通过提供一层油脂和抗菌脂质的防护屏障做出贡献（Takigawa et al. 2005; Shi et al. 2015）。TJ分布在整个分层上皮细胞中，但规范的TJ纤维网络仅存在于颗粒层（Brandner et al. 2002; Ohnemus et al. 2008）。

在表皮屏障功能中，claudins的作用是明确的，因为缺乏claudin-1的小鼠在出生后1天内因严重脱水而死亡（图4A）（Furuse et al. 2002）。抑制claudin-1的胞吐也会导致表皮屏障功能缺陷（图4A）（Youssef et al. 2013）。值得注意的是，claudin-1敲除小鼠的表皮形态和完整性总体看起来正常，而且claudin家族的其他成员也在表达。因此，claudin-1为TJ提供了其他claudins无法替代的独特特性。claudins的磷酸化在TJ的功能中发挥作用，因为在培养的角质形成细胞中，通过非典型PKC对claudin-4在S195的磷酸化是形成TJ所必需的（Aono and Hirai 2008）。

在表皮中，紧密连接（TJ）适配蛋白（ZO-1、-2、-3）的功能尚未直接研究。然而，表达一个缺乏与ZO蛋白结合的羧基末端结合结构域的claudin-6突变体导致了屏障功能的破坏和分化标志物异常表达（图4A）（Troy和Turksen 2007）。因此，claudins与适配蛋白和肌动蛋白骨架的结合对于维持表皮TJ功能是重要的。

表皮作为覆盖身体的物理屏障，必须具有强大的结构完整性。赋予表皮机械完整性的主要结构是桥粒（desmosomes），它们存在于除了角质层表皮的所有层中。桥粒钙黏蛋白家族成员（Dsg、Dsc）在表皮的分层结构中广泛表达（Getsios等，2004；Nekrasova和Green，2013），但组合不同。Dsg和Dsc家族成员的差异表达可能导致不同层次的粘附强度不同（Chidgey等，2001；Merritt等，2002；Garrod和Chidgey，2008）。例如，在细胞间具有Ca²⁺的情况下，桥粒形成相对较弱的细胞间黏附，类似于紧密连接的钙黏素（AJ cadherins），但随着时间的推移，桥粒变得不依赖于Ca²⁺并形成更强的粘附（Kimura等，2007；Tariq等，2015）。这种超黏附可能通过从依赖于Ca2+的Dsg:Dsg和Dsc:Dsc同源二聚体转变为不依赖于Ca²⁺的Dsg2:Dsc2异源二聚体来实现（Lowndes等，2014；Harrison等，2016）。

对桥粒复合物的任何部分的破坏都会导致脆弱、水疱和在极端情况下整个表皮的脱落（参见Kottke等，2006；Haines和Lane，2012；Broussard等，2015）。在表皮中的病变部位取决于哪个桥粒钙黏素被破坏。例如，在天疱疮患者中，位于基底层的Dsg3失去黏附导致表皮的基底层从真皮中脱离，这有可能致命（Amagai等，1991；Koch等，1997）。在天疱疮病患者中，自身免疫抗体结合到Dsg3的细胞外区域的氨基末端，导致桥粒发生棘层溶解，即桥粒斑块之间的细胞间黏附丧失，而基底角质形成细胞上表面的角质形成不会发生收缩（图5）（Shimizu等，2004；Yamamoto等，2007）。针对Dsc1的定向破坏主要表达在表皮的上基底层，导致的屏障缺陷不如Dsg3破坏引起的那么严重（Chidgey等，2001）。表皮结构缺陷的严重程度差异是由于Dsc1（更表浅层）和Dsg3（更基底层）的位置不同造成的。

葡萄球菌金黄色和腺病毒靶向特定的桥粒钙黏素，导致表皮完整性破坏。金黄色葡萄球菌产生丝氨酸蛋白酶剥蚀毒素A和B，它们结合并切割Dsg1的氨基末端区域（图5）（Amagai等，1995；Sekiguchi等，2001；Bukowski等，2010），导致在角质层下方产生水疱（葡萄球菌烫伤皮肤综合症和水疱性脓疱病）（Amagai等，2000年，2002年）。在一些腺病毒的血清型中，病毒的钉状突起的纤维瘤结构域特异性靶向Dsg2（Wang等，2011）。一旦结合，有丝分裂激活蛋白激酶（MAP）激活细胞外基质金属蛋白酶ADAM17，它切割Dsg2的细胞外区域（图5）（Wang等，2013年，2015年）；这个过程已被用作一种异位程序，以增加治疗药物进入皮肤（Yumul等，2016年）。

桥粒蛋白的磷酸化状态也调节了该复合物的结构和功能。将一个磷酸化缺陷的斑珠蛋白突变体引入无斑珠蛋白角质形成细胞中，阻止了表皮生长因子受体（EGFR）依赖性的天疱疮脱屑桥粒斑菲素蛋白连接的丧失（Yin等，2005年），表明斑珠蛋白调节了桥粒复合物的组装状态。GSK3和PRMT-1分别对桥粒斑菲素蛋白上的丝氨酸和精氨酸位点的磷酸化调节了桥粒斑菲素蛋白与细胞角质中间丝的结合以及桥粒复合物组装的速率（图4A）（Albrecht等，2015年）。相反，在没有角蛋白的情况下，PKC-a介导的桥粒斑菲素蛋白磷酸化降低了在细胞间接触处保留桥粒（Kroger等，2013年）。

细胞角蛋白中间丝直接与桥粒斑菲素蛋白结合，是表皮的特征组分，不同的亚型在表皮的不同层中具有特征性的表达（Haines and Lane 2012; Loschke et al. 2015）。细胞角蛋白中间丝由I型（酸性）和II型（碱性）角质蛋白的异源二聚体组成（Herrmann and Aebi 2004; Loschke et al. 2015）。对角蛋白基因进行突变、耗竭或完全敲除的影响已被广泛研究（参见Chernyatina等人的综述2015年; Toivola等人2015年）。总体而言，表皮的稳态取决于结合到桥粒的角蛋白纤维，而特定的角蛋白可能具有明显不同的功能。以下四个例子说明了这一点，读者可以参考关于角蛋白的最新综述以获取更多例子（Haines and Lane 2012; Knobel et al. 2015）：（1）删除角蛋白10导致表皮基底层过度增生，导致上基底层异常增厚，称为过度角化（Reichelt and Magin 2002; Muller et al. 2006）。 （2）删除角蛋白14导致表皮基底层细胞间的分离；虽然桥粒斑块仍然存在，但它们与角蛋白纤维不相关（Chan et al. 1994; Rugg et al. 1994）。（3）表皮水疱性溃疡是一种主要由角蛋白5和14基因突变引起的疾病（Fine et al. 2014; Vahidnezhad et al. 2016）。该突变通常是Keratin 14基因中最常见的一种显性负性错义突变（Cou- lombe and Lee 2012）。结果是在真皮-表皮交界处皮肤的分离，可能导致感染和脱水（Garcia Perez 1999; Kim et al. 2014）。 （4）所有角蛋白被删除的角质细胞的变形性增加了60％，与正常细胞相比（Rammset al. 2013; Seltmann etal. 2013）。请注意，所有角质蛋白耗竭的细胞保留了微管和肌动蛋白网络，以及正常外观的紧密连接和黏附连接。通过重新表达角质蛋白5和14可以修复正常的表型（Vijayaraj et al. 2009; Ramms et al. 2013; Seltmann et al. 2013）。

P-钙粘蛋白在表皮的基底层中表达（Hirai等，1989年）。P-钙粘蛋白的丧失导致幼年性斑点性萎缩性脱发（HJMD）和外胚层发育不全、外胚拇指和斑点性萎缩症（EEM）综合症（Singh等，2016年）。在缺乏E-钙粘蛋白的小鼠中，P-钙粘蛋白的丧失对细胞增殖没有影响（Tinkle等，2008年），但细胞间粘附严重受损，类似于缺乏α-钙粘蛋白的皮肤的缺陷（Vasioukhin等，2001a年）。E-钙粘蛋白敲除小鼠中α-钙粘蛋白表达的丧失导致炎症细胞浸润和增强的表皮NFκB激活（Kobielak和Fuchs，2006年；Tinkle等，2008年）

在角质形成细胞中，α-钙粘蛋白通过阻止Yap1的去磷酸化来负调控其活性（图4B）。去磷酸化的Yap1可以进入细胞核并激活Hippo通路，导致细胞增殖。α-钙粘蛋白可能调节Yap1与14-3-3蛋白的相互作用，从而通过磷酸酸化酶PP2A阻止Yap1的去磷酸化（Schlegelmilch等，2011年）。在皮肤中失去α-钙粘蛋白和p120-钙粘蛋白的表达导致MAPK和NFκB信号的高度活化和过度增生（图4B）（Kobielak和Fuchs，2006年；Perez-Moreno等，2006年；Vasioukhin等，2001a年）。

皮肤表皮中的细胞不断更新，必须由干细胞群派生的细胞替代（Fuchs 2016）。在表皮中，有两个细胞增殖的群体：定向祖细胞组成基底层干细胞，和过渡放大细胞组成慢周期细胞，在多次细胞分裂后经历终末分化（Clayton等，2007年；Mascre等，2012年）。定向祖细胞通过不对称和对称分裂，有助于维持基底层上皮和干细胞群体（Lechler和Fuchs，2005年）。对E-和P-钙粘蛋白以及β-钙粘蛋白的研究为了解紧密连接在细胞增殖和分化中的重要性提供了见解。

在培养的角质形成细胞中，表达缺乏细胞外结构域的E-钙粘蛋白显性负性突变体，该突变体仍然可以与α-β-和γ-钙粘蛋白形成复合物，降低了内源性钙粘蛋白的水平，并增加了细胞质中β-钙粘蛋白的水平（图4B）（Zhu和Watt 1996），这刺激了终末分化。通常情况下，通过与钙粘蛋白结合而固定β-钙粘蛋白，从而负调节β-钙粘蛋白的转录活性（Orsulic等，1999年；Niemann等，2002年）。过多的细胞质β-钙粘蛋白可能负责维持角质形成细胞的增殖潜力（图4B）（Zhu和Watt 1999）。有趣的是，在小鼠表皮中条件性表达突变体β-钙粘蛋白导致干细胞角质形成细胞无法分化为毛囊细胞，而是采用了表皮的命运（Huelsken等，2001年）。淋巴增强结合因子（LEF），与β-钙粘蛋白形成转录复合物，调节皮肤干细胞的谱系分化（图4B）（Merrill等，2001年）。使用氨基端-截短的LEF1阻断β-钙粘蛋白信号传导从而导致毛囊向毛囊间表皮和皮脂腺细胞的跨分化（Braun等，2003年）。因此，E-钙粘蛋白中β-连环蛋白的隔离和释放之间的平衡对于调节皮肤干细胞的增殖和分化是重要的。

图5. 细胞连接的破坏导致表皮内稳态的改变。针对剪切或破坏的桥粒导致表皮的皮下缺陷。金黄色葡萄球菌释放剥脱毒素，该毒素在Dsg1的EC2结构域发生剪切。识别Dsg3氨基端结构域的IgG引发桥粒斑菲素蛋白desmoplakin和斑菲素蛋白plakophilin的磷酸化，从而减少了细胞角蛋白的结合并降低了桥粒斑块的完整性。与表皮脱落毒素类似，腺病毒的纤维瘤蛋白结构域结合Dsg3的细胞外区域，导致ADAM17的激活，该酶剪切Dsg3的细胞外结构域。有关详细信息，请参见正文。

在创伤刺激下，角质形成细胞的迁移导致了组织的表皮细胞再生。通常情况下，有两种机制，称为滚动机制和踏步机制，可能负责创伤细胞迁移。滚动机制涉及到上基底角质形成细胞在基底角质形成细胞上方迁移，进入创伤处，然后进行去分化并形成新的层（Krawczyk 1971；Paladini等，1996）；在3D角质形成细胞培养中的研究表明，存在一种类似的过程，称为延伸屏蔽机制（Safferling等，2013年）。踏步机制涉及基底角质形成细胞迁移到创伤处，然后将上基底部的细胞拉到它们的后面，直到创伤关闭（Radice 1980；Woodley等，1993）。这两种机制也可能结合起来，以对创伤做出反应激活基底和上基底部角质形成细胞（Usui等，2005；Safferling等，2013）。

紧密连接在创伤愈合中似乎发挥着重要作用。在伤口附近，E-钙粘蛋白的表达降低，可能使细胞失去细胞间的黏附，从而迁移并增加增殖（图4C）（Kuwahara等，2001）。转录因子COUP-TF相互作用蛋白2（Ctip-2）对迁移至关重要，并且与E-钙粘蛋白表达的下调有关（Liang等，2012）。E-钙粘蛋白的下调也可能部分是通过Src对p120-钙粘蛋白的磷酸化引导E-钙粘蛋白在创伤愈合期间的内吞作用实现的（图4C）（Huang等，2016）。此外，表皮生长因子受体（EGFR）的激活，它能磷酸化钙粘蛋白-钙粘蛋白复合物，会破坏连接复合物并促进创伤修复（Bhora等，1995；Hudson和McCawley，1998；Nanney等，2000；Repertinger等，2004）。此外，伤口愈合后48小时，EGFR的活化通过Rab 11介导的Dsg再循环和E-钙粘蛋白的裂解降低了它们的表达（图4C）（Chavez等，2012）。

Hippo通路效应蛋白Taz和Yap与ZO-2和α-钙粘蛋白相互作用（Kim等，2011；Schlegelmilch等，2011；Silvis等，2011），在创伤愈合中也可能发挥作用。Taz在伤口愈合后1天定位于细胞核，而YAP在2-7天后定位于细胞核；Yap和Taz表达的敲除导致伤口修复显著减少（Lee等，2014）。这些研究表明，细胞间连接蛋白和不同的信号通路，它们修改E-钙粘蛋白介导的细胞间黏附，参与诱导细胞迁移和增殖。

肠上皮和表皮都覆盖着身体的大面积，并且主要作用是作为对恶劣外部环境的保护屏障。这两种上皮都由生化和细胞屏障组成，排除病原微生物，同时促进与共生微生物的相互作用，这在肠上皮中有时会调节并增强屏障功能。此外，肠上皮和表皮都利用细胞间连接来通过调节细胞增殖、迁移和结构屏障来维持稳态。总的来说，尽管组织结构有所不同，但在肠上皮和表皮中，细胞间以类似的方式连接以维持稳态。

肠上皮和表皮的主要作用都是作为覆盖它们各自组织表面的大面积的保护屏障。肠上皮组织是以单细胞层的形式组织的，通过多层次的折叠来最大化养分重新吸收的表面积。相反，表皮是由多层上皮细胞组成，以抵抗损伤和机械应力。在这两种组织中，紧密连接位于紧邻细胞外环境的细胞中：在肠上皮细胞中，紧密连接位于顶部区域，而在表皮中，经典的紧密连接位于最外层的活细胞层（颗粒层）。在这两种组织中，Claudin-1对于紧密连接的形成和功能都至关重要。然而，似乎相对于表皮，ZO-1在调节细胞间隙通透性方面在肠上皮中得到了更深入的研究，其中ZO-1与Claudins之间的相互作用对于屏障功能至关重要。

在肠上皮和表皮中，细胞间连接在调控干细胞在肠上皮的克里普特底部和表皮的皮肤基底层中的细胞增殖方面发挥作用。Wnt和Hippo信号通路在控制这两种组织中的细胞增殖方面起着重要作用，而这两个信号通路都受到细胞间连接的调节。β-连环蛋白在这两种组织中调控细胞增殖和分化。此外，阻止β-连环蛋白被APC破坏复合物降解的突变会导致癌症。YAP在调控这两种组织中的增殖方面也发挥作用。β-连环蛋白和YAP的转录活动在细胞 – 细胞连接的贴膜蛋白复合物中也在一定程度上受到调节。

在表皮中，桥粒在维持机械完整性和屏障功能方面发挥着明确的作用，但在肠上皮中的作用则不太清楚。通过聚集斑块蛋白和组合角蛋白中间丝，桥粒负责维持表皮的机械完整性和屏障功能。此外，表皮的不同层表达不同类型的Dsc和Dsg以及角蛋白，也许是为了调整每一层表皮的机械完整性。相反，在肠上皮中，我们对角质连接在结构完整性方面的作用知之甚少，因为去除桥粒斑蛋白并没有影响上皮的结构完整性。

细胞-细胞连接蛋白的翻译后修饰影响了两种组织中的功能。例如，在肠上皮中，咬合蛋白occludin特定残基的酪氨酸磷酸化降低了其与ZO-1的结合亲和力，并改变了occludin的膜动力学，导致细胞旁通透性增加。claudin的丝氨酸/苏氨酸磷酸化会根据claudin的类型而导致紧密连接的组装增加或减少。在表皮中，桥粒蛋白的磷酸化直接改变了桥粒的组合和功能。例如，通过PKC-a或GSK3/PRMT-1的磷酸化影响了桥粒的组装和稳定性，以及与角蛋白中间丝的结合。

在肠上皮和表皮中，细胞迁移的方式是不同的，因为在肠道中，细胞在正常的细胞更新过程中作为完整的上皮从隐窝移动到绒毛，而在表皮中，细胞迁移是对损伤的响应。然而，两种上皮中迁移的调控似乎都由cadherin的表达水平介导。在肠道中，cadherin突变体增加了隐窝-绒毛迁移，而过度表达则减缓了迁移。在表皮中，E-cadherin在伤口边缘的角质形成细胞中下调，可能是为了允许细胞迁移到伤口，并触发细胞增殖。

总的来说，肠上皮和层状表皮在通过调控细胞间连接来维持稳态方面存在相似之处，这包括调控屏障功能、细胞增殖和细胞迁移。特定的细胞间连接（紧密连接）形成了溶质和病原体的细胞旁运动的屏障，因为这两种组织都处于与外部环境的接触界面。特定的细胞间连接（桥粒）在维持组织的结构完整性方面似乎也很重要，特别是在存在机械干扰的情况下，比如在表皮中。细胞间连接通过将转录因子隔离在细胞膜上，控制它们释放到细胞核，从而调控细胞增殖。因此，不同组织中的细胞共享相同的细胞间连接的补足物，这可能在演化中是有优势的，因为这些连接可以被调整以执行不同组织的多种功能。