最近，牛津大学Darren J. Dixon课题组，和阿姆斯特丹自由大学Trevor A. Hamlin课题组，合作报道了超强碱BIMP催化、对映选择性合成亚烷基环丙烷方法。反应所用四取代基环丙烯底物，在双功能膦亚胺BIMP催化下，可以高对映选择性转化成亚烷基环丙烷。所得部分手性亚烷基环丙烷，可在酸性条件下水解成手性环丙烷，成功应用于杀虫剂苄氯菊酯的不对称全合成，以及多种杀虫剂环丙烷核心骨架不对称合成。相关研究成果于近期在线发表在Nature杂志上（DOI: 10.1038/s41586-025-09485-y）。
研究价值：对映选择性构建小碳环，对有机化学家来说极具挑战性。其中，对映选择性合成亚烷基环丙烷（alkylidenecyclopropanes, ACPs），相关研究较少。鉴于手性ACPs可以转化成手性环丙烷，手性环丙烷又存在于多种药物分子和农药化合物中（Fig. 1a–i），其不对称合成极具研究价值。ACPs相关合成综述有：10.1021/cr400686j; 10.1016/j.tet.2014.04.057。
已报道合成方法：目前报道的ACPs对映选择性合成方法比较少。金属卡宾和联烯间的对映选择性加成、对映选择性亚烷基转移和手性转移，是三种主要合成方法（Fig. 1a–ii）。其中，金属卡宾加成应用最广泛，但受到电子和位阻效应影响，无法在每个环丙烷碳上都引入取代基。
反应设计：2013年上海有机所施敏组应用共轭策略（Fig. 1a–iii），报道过DBU介导的环丙烯双键异构化成ACPs反应（Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3591– 3594），但此方法不涉及对映选择性合成。基于此，牛津大学Darren J. Dixon课题组计划通过合理设计环丙烯底物，并优化组内发展的超强碱类BIMP催化剂，实现ACPs的对映选择性合成。其设计的环丙烯底物如Fig. 1a–iv所示，其两个碳上分别含有前手性基团和吸电子基团，可以利用“张力释放、解共轭、质子转移”策略实现双键异构化，得到手性ACPs。BIMP是该组发展出的一种双功能膦亚胺化合物（bifunctional iminophosphorane, BIMP）。
（Fig. 1a，来源：Nature）
条件筛选：作者以环丙烯3a或4a为模板底物，开展反应条件筛选研究。通过对两代BIMP催化剂、溶剂、温度、浓度、反应时间等参数进行细致优化，得出如Fig. 1所示两种优选反应条件。其中，3b的对映选择性合成，是以C11为催化剂室温反应得到（Fig. 1b）。4b的对映选择性和非对映选择性合成，是以C12为催化剂–78℃反应得到（Fig. 1c）。C11和C12是一对非对映异构体，具有相同的三苯基膦亚胺基团。
（Fig. 1b&1c，来源：Nature）
底物拓展：如Fig. 2所示，在两种优选反应条件下，可以将众多环丙烯底物，以可观收率和选择性转化成对应ACPs产物。反应兼容底物上众多官能团，包括各种环烷基、链状烷基、酯基、酰胺基、膦氧化物、酮羰基等。
（Fig. 2，来源：Nature）
应用研究：拟除虫菊酯（pyrethroids）是一种高效广谱低毒杀虫剂，占全球25%市场，但其直接不对称合成方法很少。作者通过精心设计环丙烯底物，并微调C11的三苯基膦基团得出C13催化剂，可以对映选择性和非对映选择性合成34b。34b酸性水解成醛后，再发生Corey-Fuchus反应，即可实现苄氯菊酯(1R,3R)-cis-permethrin (2)的高效不对称全合成（Fig. 3a）。此外，应用此方法，可以不对称合成多种杀虫剂的环丙烷基核心骨架，包括kappa-tefluthrin 35b、dimefluthrin 36b和kappa-bifenthrin 37b。所得产物也可通过DIBAL-H还原或环氧化反应，在不损失选择性情况下得到衍生物40和41（Fig. 3b）。
（Fig. 3，来源：Nature）
DFT理论计算1：最后，作者利用DFT理论计算揭示反应机理，并阐述非对映选择性和对映选择性来源。
作者在底物拓展中发现延长反应时间，产物会发生外消旋化，因此认为非选择性环张力释放–ACP去对称化的机理不具有可行性。相比之下，经γ-脱质子化和对映选择性ɑ-再质子化的两步催化机理更具有可行性。据此通过DFT理论计算得出如Fig. 4a所示可行性反应机理：酯基环丙烯底物24a和催化剂C11配合得到中间体Int1；Int1经能量有利的γ-脱质子化过渡态TS-1Z，非对映选择性得到中间体Int2；Int2经能量有利的ɑ-再质子化过渡态TS-2R，生成和实验相符的R型产物24b。
过渡态TS-2R的优选几何构型，源自底物24a和催化剂结合口袋间形成的互补匹配。分子内氢键作用固定住了催化剂左臂构象，从而形成一个包含底物24a的三维空间限制口袋，以降低再质子化过程中的位阻排斥力。此外，分子间和分子内存在的稳定相互作用，包括CH-π相互作用，也会影响反应选择性（Fig. 4b）。
（Fig. 4，来源：Nature）
DFT理论计算2：对于酮基环丙烯底物的反应立体选择性，作者也进行了DFT理论计算。如Scheme S6所示，反应经能量有利的ɑ-再质子化过渡态TS-4S发生反应，得到和实验相符的S型产物P。对于酯基和酮基环丙烯底物反应的不同立体选择性，作者认为可能源自中间体Int2和Int4间的不同稳定性和反应性。
（Scheme S6，来源：Nature）
Darren J. Dixon课题组和Trevor A. Hamlin课题组，以两种BIMP为催化剂，实现手性亚烷基环丙烷的催化对映选择性合成，所得产物可转化成手性环丙烷产物。该反应具有优异的底物普适性和立体选择性，可以实现环丙烷基杀虫剂高效合成。作者期望此BIMP催化方法和策略，能在更多小碳环合成方面取得应用。