《Journal of Clinical Oncology》杂志 2025 年7月11日在线发表美国Brigham and Women’s Hospital,的Ayal A Aizer , Shyam K Tanguturi , Diana D Shi 等撰写的《立体定向放射外科治疗小细胞肺癌患者的1 至 10 个脑转移瘤：多中心、II 期、前瞻性临床试验。Stereotactic Radiosurgery in Patients With Small Cell Lung Cancer and 1-10 Brain Metastases: A Multi-Institutional, Phase II, Prospective Clinical Trial》（doi: 10.1200/JCO-25-00056. ）。
主要目标
评估在脑转移瘤患者中不进行全脑放疗（WBRT）而采用立体定向放射外科治疗（SRS/SRT）的随机试验的小细胞肺癌（SCLC）患者。在一项单臂 II 期研究中，我们评估了在患有小细胞肺癌伴脑转移的患者中使用SRS/SRT 是否存在额外的神经损伤风险：死亡。
观察到的神经系统死亡率较低，且治疗后无需进行补救性全脑放疗。
相关性
该研究与在治疗小细胞肺癌伴脑转移瘤病例时考虑采用立体定向放射外科而非全脑放疗的决策制定相关。
目的：
对于仅有少数脑转移瘤的患者而言，立体定向放射外科治疗（SRS/SRT）相较于全脑放射治疗（WBRT）更具标准治疗价值，因为立体定向外科治疗的毒性反应相对较为良好。然而，对于小细胞肺癌（SCLC）患者而言，WBRT仍为标准治疗手段，这是因为缺乏支持 SRS/SRT 的前瞻性数据，且在不采用 WBRT 的情况下，存在颅内进展和神经性死亡的风险。我们开展了一项单臂、多中心、II 期临床试验，对患有 SCLC 且有 1 至 10 个脑转移瘤的患者进行 SRS/SRT 治疗，并评估其与采用 WBRT 治疗的历史对照组相比的神经性死亡率（ClinicalTrials.gov 编号：NCT03391362）。
方法：
符合条件的患者需同时患有小细胞肺癌或位于胸外的小细胞癌原发肿瘤，并伴有1 至 10 个脑转移灶。此前不能接受针对脑部的放射治疗（包括预防性颅脑照射）。神经病学死亡的定义为：出现明显的、持续进展的影像学脑部病变，并伴有相应的神经症状，且无全身性疾病进展或具有危及生命的全身症状。在立体定向放射外科治疗/调强放射治疗后，对脑部进行密切的影像学监测。
研究设计
该研究已在ClinicalTrials.gov 网站上注册（注册编号：NCT03391362）。研究启动时，患者需满足以下条件：患有小细胞肺癌或胸外小细胞癌原发肿瘤，并且有 1 至 6 个符合脑转移瘤特征的颅内病变。此前的神经外科手术切除和全身治疗是允许的，但此前针对脑部的预防性颅脑放射治疗（包括PCI）是不允许的。患者必须年满 18 岁；没有设定最大年龄限制。如果患者患有软脑膜疾病、最大单维度尺寸超过 5 厘米的未切除肿瘤、IV-V 期慢性肾病、终末期肾病或无法进行脑部增强磁共振成像（MRI）检查，则会被排除在外。2020 年 3 月（当时已有 31 名患者入组），该研究扩大范围，允许有 1 至 10 个脑转移瘤的患者参与。该研究由布莱根妇女医院/丹娜法伯癌症研究所协调，并在包括学术医疗中心和社区站点（马萨诸塞州波士顿的贝斯以色列德科尼什医学中心；马萨诸塞州米尔福德的米尔福德地区医疗中心；马萨诸塞州韦茅斯的南岸健康）在内的三个额外中心启动。
照射
在患者登记后的21 天内以及进行计划脑部MRI（该 MRI 包含薄层 T1 造影后序列）后的 14 天内，实施了基于脑部的 SRS/SRT 治疗。在放疗前 2 天或期间同时进行的化疗是不允许的。除了一名接受 CyberKnife 治疗的患者外，所有病例均在直线加速器上使用容积调强弧形治疗进行放疗。肿瘤的最大单维度尺寸小于 2 厘米的通常接受 20 Gy 的单次照射；对于较大的肿瘤，剂量会降低以保持周围大脑接受 12 Gy（V12）剂量的体积小于 10 立方厘米。如果在 16 Gy 时无法达到脑部 V12 指标，则对肿瘤进行 30 Gy 的 5 次分割治疗。完全切除的转移瘤接受 25 Gy 的 5 次分割治疗；术后残留或复发的病灶使用同步整合增敏技术接受 30 Gy 的 5 次分割治疗。完整肿瘤的计划靶区（PTV）边缘通常为 1.0 毫米，对于快速扩大的疾病，允许额外 0.1 – 1.0 毫米以考虑模拟和治疗之间的大脑生长；在这种情况下，鼓励加快放疗规划。对于切除的病灶，采用了 2.0 毫米的计划靶区（PTV）边缘。13 为考虑到诸如脑干和视神经等敏感器官的风险，采用了剂量减少措施（方案仅在网站上提供）。在随访过程中，经常进行脑部磁共振成像（MRI），在放疗后 4 周、此后 6 周以及随后每 8 周进行一次成像，直至治疗后 1 年。此后，脑部 MRI 的时间安排由提供者自行决定。如果主治医生认为有必要，可以更频繁地进行脑部 MRI 检查，例如在颅内病变迅速进展的情况下。
主要终点及统计设计
主要终点为神经性死亡，其定义为：在脑部出现明显的、持续性的影像学进展，并伴有相应的神经症状，且不存在全身性疾病进展或具有致命性的全身症状。关于神经性死亡的定义（包括相关症状）的更多细节，请参见附录（仅限网络版）。神经性死亡与非神经性死亡的判定由两名在脑转移瘤治疗方面具有专长的放射肿瘤学家独立审查病例后做出；如有分歧，则由第三名在脑转移瘤治疗方面具有专长的放射肿瘤学家进行投票决定以解决争议。从2008 年至 2015 年期间（主要在布里格姆和妇女医院/丹娜-法伯癌症研究所），对 35 名未曾接受过放疗的患者（其脑部转移瘤数目为1 至 6 个）进行全脑放疗（WBRT），并排除了此类患者使用立体定向放射外科（SRS）/放射治疗（SRT）的情况，以此来计算神经性死亡的基线累积发生率。该人群的 1 年神经性死亡率为 17.5%。该研究旨在确定使用 SRS/SRT 是否会导致神经系统死亡率高于历史对照组的可接受水平；该研究设定了 90%的检测力和 5%的Ⅰ型错误率，以检测 1 年累积发生率比值为 1.53（即研究组 1 年神经系统死亡率为 26.7%，而历史对照组的神经系统死亡率为 17.5%，假设 1 年内非神经系统死亡的竞争风险为 30%）；由于存在竞争风险，样本量膨胀被假定为独立的。总共需要 100 名患者来保证研究的检测力；当记录到 38 例神经系统死亡病例时，将进行分析。患者会一直随访至死亡或退出研究。此外，使用单变量 Fine 和 Gray 的竞争风险回归分析来识别研究组中神经系统死亡的预测因素，将非神经系统死亡视为竞争事件，并在研究入组时使用以下协变量：年龄、脑转移瘤的数目、最大脑转移瘤的大小、是否存在神经症状、是否存在远处颅外转移以及在入组前是否进行了神经外科切除手术。
二级指标
二级指标包括总体生存率；新脑转移瘤的发病率和发现时间、软脑膜疾病、补救性神经外科切除手术和补救性脑部放疗的发病率；全身疾病进展；以及癫痫发作。 每个转移瘤的指标最终是在个体层面上进行评估的，包括根据神经肿瘤学-脑转移瘤标准14 所评估的局部复发以及影像学和症状性放射性坏死。 症状性放射性坏死的判定标准是当影像学显示坏死同时伴有相应的神经症状、需要使用类固醇、使用贝伐单抗或进行挽救性神经外科切除手术时。 用于界定放射性坏死和局部复发的方法在附录中有详细说明。 总体生存率通过 Kaplan-Meier 方法以图形方式展示；所有其他基于事件发生时间的评估结果均通过累积发病率曲线进行评估，以任何原因导致的死亡作为竞争风险因素。神经认知、与生活质量相关以及症状负担/干扰方面的评估已记录下来，但将在未来的论文中予以呈现。
结果：
在2018 年 2 月至 2023 年 4 月期间，共纳入 100 名患者。脑转移瘤的中位数目为2 个（四分位距为 1 – 4 个；范围为 1 – 10 个）。中位总生存期为 10.2 个月；仅有 22%的患者需要进行补救性全脑放疗。总共观察到20 例神经系统死亡病例，而非神经系统死亡病例为 64 例。1 年时的神经系统死亡率为 11.0%（95%置信区间为 5.8%至 18.1%）；接受全脑放疗治疗的患者的历史死亡率为 17.5%。
在2018 年 2 月至 2023 年 4 月期间，共向 110 名患者发出参与研究的邀请，其中 100 名患者成功入组（见图 1），达到了入组目标。2024 年 4 月，非神经系统死亡病例总数达到 63 例，这意味着可能存在的 38 例神经系统死亡病例不复存在，于是分析工作随即展开。存活患者的中位随访时间为 22.0 个月。
患者特征
表1 中列出了试验人群和历史对照组的基线患者特征。本文其余部分将重点介绍试验人群。在试验人群中，患者的中位年龄为 68 岁（四分位距为 63 – 74 岁），研究队列中 55% 为女性，88% 的患karnofsky一般表现状态评分为70 – 100 分（即能够自理），68% 的患者有颅外转移病灶，而 32% 的患者仅以脑转移瘤作为远处转移的唯一部位。原发肿瘤位于肺部的患者占96%，位于胸外部位的患者占 4%。脑转移灶的中位数量为 2 个（四分位距为 1 – 4 个；范围为 1 – 10 个），16% 的患者曾接受过神经外科切除术。在放射治疗方面，64% 的患者仅接受单纯立体定向放射外科治疗（SRS），22% 的患者仅接受单纯常规放射治疗（SRT），12% 的患者接受的是某些部位的 SRS 与其他部位的 SRT 的联合治疗。有两名入组患者因系统性疾病迅速进展而出现临床恶化，未接受脑部定向放射治疗；这两名患者在入组后一个月内均去世。
主要结果
中位总生存期为10.2 个月（95%置信区间为 8.5 至 12.2 个月；图 2A）。总共观察到 20 例神经系统死亡病例，64 例非神经系统死亡病例。两位评审员对于神经系统死亡与非神经系统死亡的判定一致性率为 98%；有 2%的情况存在分歧，需要通过投票来决定胜负。1 年和 2 年的神经系统死亡发生率分别为 11.0%（95%置信区间为 5.8 至 18.1）和 20.3%（95%置信区间为 12.7 至 29.1）（图 2B）。使用全脑放疗（WBRT）进行研究时，神经系统死亡的历史发生率在 1 年和 2 年分别为 17.5%和 35.2%。在传统的非劣效性分析中，设定非劣效性界值为 9.2%（26.7% – 17.5%），而观察到的 1 年神经系统死亡率为 11.0%，因此拒绝劣效性的单边 P 值为 0.001。在单变量 Fine 和 Gray 回归分析中，以下变量均未相关：在神经病学死亡病例中：年龄、脑转移瘤的数目、最大脑转移瘤的大小、是否存在神经症状、是否存在远处颅外转移，以及在入组前是否进行了神经外科切除手术（P 值均大于 0.05）。1 年和 2 年的非神经学死亡发生率分别为 48.0%（95%置信区间：37.9 至 57.4）和 61.7%（95%置信区间：50.8 至 70.8）（图 2C）。
次要终点指标
图3 和表 2 中展示了次要终点指标的累积发生率曲线及表格，其中包括新的脑转移瘤的发生率、挽救性全脑放疗的使用情况、挽救性脑定向立体定向放射治疗的使用情况、软脑膜病变的发生情况以及治疗后的癫痫发作等情况。总体而言，61.0%的患者出现了新的脑转移瘤（1 年估计值为 59.0%；95%置信区间为 48.6%-68.0%），39.0%的患者至少接受过一次挽救性立体定向放射治疗（1 年估计值为 37.0%；95%置信区间为 27.5%-46.5%），22.0%的患者接受过挽救性全脑放疗（1 年估计值为 21.0%；95%置信区间为 13.6%-29.5%），这些治疗均在初始研究治疗后某个时间点进行；78.0%的患者在整个临床过程中能够避免接受全脑放疗。软脑膜病变在 9.0%的患者中被发现（1 年估计值为 7.0%；95%置信区间为 3.1%-13.1%）。总体而言，65.0%的患者经历了全身性疾病进展（1 年估计值为 58%；95%置信区间为 47.6%-67.0%）。
总计，13.0%的患者在研究治疗的转移瘤部位至少出现过一次局部复发（1 年估计值为 15.0%；95%置信区间为 8.8%-22.7%）。总的来看，每位患者放射性坏死和症状性坏死的发生率分别为 9.0% 和 5.0%（1 年的估计值分别为 6.0%；95%置信区间为 2.4% – 11.9% 和 3.0%；95%置信区间为 0.8% – 7.9%）。另外的次要结局指标见图 3 和表 2。有 5 名患者在停用全身性和局部治疗超过 18 个月后，仍能实现持久、长期的肿瘤控制，且未出现颅内或颅外复发。
毒性反应
毒性反应数据汇总于表3 中。放疗总体上耐受良好，除了上述提到的放射性坏死外，未出现其他严重的毒性反应。未发现与研究干预措施相关的 5 级事件。
讨论：
我们的2期试验证实了 SRS/SRT 在治疗小细胞肺癌（SCLC）患者以及患有有限数目脑转移瘤（包括PCI治疗无效的患者）且此前未接受过脑部定向放疗的患者中的有效性。与接受全脑放疗（WBRT）的历史对照组相比，SRS/SRT 的神经死亡率较低，这表明不进行 WBRT 不会带来颅内进展的最严重后果。此外，SRS/SRT 的局部控制率较高，78%的患者在整个临床过程中避免了 WBRT。这很可能是因为推迟或取消 WBRT 使得神经认知功能和生活质量得到了相对较好的保留。 最后，我们未能发现与神经病学死亡风险较高的因素相关，这表明我们的结果可能适用于大多数符合研究条件的患者。因此，可以合理地得出结论：对于患有小细胞肺癌且伴有少量脑转移瘤的患者，仅进行 SRS/SRT（立体定向放射治疗）而无需进行全脑放疗，可能在治疗方案中发挥重要作用。
以往评估不进行全脑放疗而采用局部治疗（如立体定向放射治疗/近距离放射治疗）替代方案的随机试验一直排除了小细胞肺癌患者。值得注意的是，单臂 JLGK0901 研究（针对最多 10 个脑转移瘤的患者进行的立体定向放射治疗）允许小细胞肺癌患者参与；然而，未提供按基础肿瘤类型分组的结果。小细胞肺癌患者中使用立体定向放射治疗/近距离放射治疗的担忧包括由于微小细胞的扩展范围超出主要肿瘤肿块的程度大于其他原发肿瘤而增加的局部复发风险，以及在 T1 增强磁共振成像序列上对小细胞肺癌特定脑转移灶的可视化不佳。 但是，我们的研究表明，立体定向放射治疗/近距离放射治疗在小细胞肺癌中实现了出色的局部控制，可能缓解了这一观点。在小细胞肺癌合并脑转移瘤患者中，不进行全脑放疗而采用立体定向放射治疗/近距离放射治疗的其他担忧包括新脑转移瘤发展的风险过高。与小细胞肺癌患者中使用预防性颅脑照射（PCI）的类似理由被用于支持小细胞肺癌的这种做法，包括在广泛期患者中使用。然而，在一项专门针对PCI与不进行 PCI 的对比试验中，并未观察到 PCI 有任何益处。该试验包含了对大脑进行常规的磁共振成像（MRI）检查，这导致了患有广泛期疾病的患者中 PCI 的使用率大幅下降。我们的研究还表明，在常规且频繁的基于 MRI 的随访背景下，许多在初始立体定向放射外科治疗（SRS）/立体定向放射治疗（SRT）后出现远处颅内失效而需要补救性治疗的患者，由于在只有少量肿瘤存在时发现了新的病变，从而能够接受 SRS/SRT 而不是全脑放疗（WBRT）。有可能是频繁的监测和早期使用补救性 SRS/SRT 降低了原本可能发生的神经死亡风险。
许多2期单臂研究的一个不足之处在于其研究结果对于整个人群的普遍适用性。如果只选取部分患者参与某项研究，那么可能会出现非代表性或有偏差的结果。我们试图通过向所有符合条件的患者介绍参与该研究的信息来解决这些问题，且没有基于医生身份对个别患者或子集进行排除。此外，我们所接触到的患者中，参与率非常高（91%）。而且，我们还在4家机构开展了这项研究，包括学术医疗中心和社区站点，以提高研究结果的普遍适用性，表明我们的结果可能更广泛地适用于患有小细胞肺癌且有少量脑转移瘤的普通患者群体。最后，历史对照组来自作为协调站点的同一机构，这增加了有效比较的可能性。需要特别注意的是，我们试验中治疗的脑转移瘤的中位数目为 2 个，这与针对小细胞肺癌合并脑转移瘤患者进行的“一线放射外科治疗”研究的结果相当。该研究属于大量回顾性研究，其中治疗的脑转移瘤中位数目为 2.5 个。 因此，对于一般患者而言，在将这些结果推广至我们试验之外的患者（例如那些有超过 10 个转移瘤的患者）时，我们应保持谨慎态度。但对于某些特定患者（如那些年龄过大或身体虚弱、无法耐受全脑放疗，且缺乏可用于控制颅内病变的全身性治疗方案从而能够完全避免放疗的患者），在与患者讨论风险、益处和现有数据的范围后，考虑对有超过 10 个脑转移瘤的患者采用立体定向放射外科/放射治疗可能是合理的，前提是具备治疗更多肿瘤的技术资源和专业能力。
我们的研究还表明，在脑转移患者中使用神经学死亡作为主要终点是可行的。在针对脑转移瘤的局部治疗研究中，选择一个主要的终点指标可能颇具挑战性，因为有多种选择可供选择，每种选择都有其优点和局限性。对于神经病学死亡的批评者常常指出，缺乏明确的终点定义以及可重复性有限是限制因素。然而，我们的研究显示，可以使用明确且一致的神经病学死亡定义来进行临床试验，评审者之间的同意率达到 98%，这支持了这一终点指标在未来研究中的可行性。此外，需要注意的是，尽管我们通过专门由研究调查人员进行的审查来手动评估神经病学死亡，但基于登记的其他方法也存在，这些方法对于后续研究以及整个领域都可能很有用。
总的来说，在我们的研究中，有 5% 的患者在未接受任何肿瘤治疗的情况下，持续且持久地控制了他们的恶性肿瘤超过 18 个月，考虑到小细胞肺癌的进袭性，这表明这些患者可能永远不会复发。在小细胞肺癌（SCLC）合并脑转移瘤患者中，关于治愈的定义此前在文献中并未有详细记载，但有一种具有特别持久疗效的亚群已被描述，该亚群使用了 PD-L1 抑制剂，这些药物在 2019 至 2020 年获得美国食品药品监督管理局批准后成为标准的一线全身治疗方案的一部分。我们的研究将这一模式扩展到了脑转移患者中。在我们的研究中，尽管潜在治愈的患者比例非常小，但我们的结果可能为患有 SCLC 和脑转移瘤的患者带来希望。鉴于这种疗法长期存在的副反应，避免全脑放疗（WBRT）对于这一人群可能是有意义的。 然而，我们在整个研究人群中观察到的不良生存率（中位生存期 10 个月）表明，还需要更多的研究来推进这一领域的发展。总之，我们的前瞻性、多中心、II 期研究表明，立体定向放射外科（SRS）/放射治疗（SRT）在管理患有 SCLC 和少量脑转移瘤的患者方面具有实用性。对于此类患者，似乎无需进行全脑放疗，只要使用基于磁共振成像（MRI）的频繁监测来监控大脑即可。正在进行的随机研究，例如临床试验登记号为 NCT04804644（NRG CC009）的那项研究，是一项比较立体定向放疗与保留海马体的全脑放疗对于患有小细胞肺癌且伴有 1 至 10 个脑转移瘤的患者的随机试验，这些研究将为这一问题提供更多的相关见解。目前来看，对于患有小细胞肺癌且脑转移瘤数量有限的患者而言，立体定向放射外科/放射治疗可能是一个可行的选择。
结论：
我们的前瞻性多中心研究显示，对于患有小细胞肺癌且伴有1 至 10 个脑转移灶的患者，在治疗后密切监测的情况下，采用立体定向放射外科治疗（SRS/SRT）而非全脑放疗（WBRT）的方案，神经系统死亡的发生率较低，这支持了在该患者群体中应用立体定向治疗方法的可行性。