导语
茚酮骨架不仅广泛应用于药物及天然产物分子中，环丙醇可作为理想的金属高烯醇盐，通过β-酮基自由基或高烯醇盐中间体参与的环丙醇开环反应，可得到β-官能化酮（Scheme1a）。目前已有多种过渡金属（如铑、钯、金、镍、钴）催化的环丙醇与各类官能团的偶联反应报道。1988年，Kuwajima 等人首次报道了钯催化三甲基硅基保护的环丙醇与芳基三氟甲磺酸酯的芳基化反应。随后，Orellana 和 Walsh 分别报道了钯催化环丙醇与芳基溴化物/碘化物的芳基化反应（Scheme1b）。而镍催化的环丙醇芳基化反应仅有少数光氧化还原/镍双催化合成β-芳基酮的例子（Scheme1c），而镍催化的环丙醇分子内芳基化反应此前尚未见报道。 近日，广州医科大学田旭课题组在其前期金属镍催化工作（Org. Lett. 2019, 21, 3053-3056；Org. Lett. 2020, 22, 7704−7708；Org. Lett. 2022, 24, 4855-4859；Org. Lett. 2023, 25, 158-162）的基础上，实现了镍催化环丙醇分子内芳基化反应合成茚酮（Scheme1d）。
（Scheme 1，来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
作者首先以环丙醇 1a 为模型底物，通过对反应条件筛选最终确定以Ni (cod)₂（cod=1,5 -环辛二烯）和氮杂环卡宾配体L1为催化剂，碳酸铯为碱，在均三甲苯中80℃反应16 h（Table 1, entry 19）。
（Table 1，来源：Org. Lett.）
为了进一步证明该方案底物的普适性，作者对环丙醇1的底物范围进行了扩展，底物芳环上含有供电子取代基（如甲基、甲氧基）耐受性良好，目标茚满酮 2 产率中等至良好（2b−2j），含有吸电子取代基（如氟、氯、三氟甲基）以及噻吩杂环产率较低至中等（2k−2r）。但环丙醇三元环上含有甲基取代基团因位阻导致产率较低（2s）。另外，烯基氯化物底物由于其结构的特殊性反应活性较低。
（Scheme 2，来源：Org. Lett.）
为了证明该方法的实用性，作者在标准反应条件下得到产物 2t是抗阿尔茨海默病药物多奈哌齐（通过抑制乙酰胆碱酯酶起效）合成的关键中间体。
（Scheme 3，来源：Org. Lett.）
为了进一步深入了解反应机理，作者进行了一系列机理控制实验，在添加自由基捕获剂 DMPO 时，反应完全抑制，未检测到产物 2a 或捕获产物 3a；添加 BHT 时反应未受到抑制。此外，作者还进一步对叔环丁醇的分子内芳基化反应进行了研究，结果未检测到目标产物2u和自由基路径产物3b，这表明环的碳-碳键断裂可能不经过自由基类型的β位断裂机理。
（Scheme 4，来源：Org. Lett.）
作者根据对照实验结构和相关的文献报道提出了可能的反应机理。Ni (0) 与环丙醇 1 氧化加成生成中间体A；在碱作用下，中间体A与连接的环丙醇发生配体交换生成中间体 B；B经 β- 碳消除生成中间体C；最后经还原消除得到芳基化产物。
（Scheme 5，来源：Org. Lett.）
总之，田旭教授课题组开发了一种镍催化环丙醇分子内芳基化反应，以易获得的原料合成茚酮，兼容多种取代官能团，产率中等至良好，并且其相关中间体可用于药物多奈哌齐的合成。
该工作近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02308）。广州医科大学药学院田旭教授为论文唯一通讯作者，论文第一作者是广州医科大学2022级硕士研究生梁健铭
该工作近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02308）。广州医科大学药学院田旭教授为论文唯一通讯作者，论文第一作者是广州医科大学2022级硕士研究生梁健铭同学。（论文作者：Jian-Ming Liang, Xiao-Yi Zhang, Zi-Yu Sheng, Chao-Yi Wu, and Xu Tian*）该工作得到了国家自然科学基金和广州医科大学的资助。