微精选

2025年7月25日，宾夕法尼亚大学Gregory Corder在Science Advances发表:A nociceptive amygdala-striatal pathway modulating affective-motivational pain，揭示了一条调节情感-动机性疼痛的伤害性感受杏仁核-纹状体通路。该通路特指从BLA中经功能界定的伤害性感受性神经元集群向mNAcSh等纹状体亚区发出的神经投射。此通路选择性地编码和传递与疼痛相关的负面情感效价（如痛苦、不愉快）及动机性回避行为，而非单纯的躯体感觉信息。

基底外侧杏仁核（BLA）为感觉刺激赋予情感价值，其中特定的伤害性感受神经元集群负责编码疼痛的负面情感价值。然而，慢性疼痛对这一BLA伤害性感受神经元集群的转录组特征和投射结构的影响尚不清楚。作者发现，通过光遗传学抑制BLA中的伤害性感受神经元集群可以减少慢性神经性疼痛中的情感-动机性行为。单细胞核RNA测序揭示了外周损伤诱导BLA伤害性感受神经元中与轴突和突触前组织相关的遗传通路发生变化。对BLA投射至伏隔核的轴突进行钙成像以及对该通路进行化学遗传学抑制，揭示了从BLA到mNAcSh的疼痛相关信号传递，该通路促进了急性和慢性疼痛的情感-动机性行为。

图一 急性痛觉和神经病理性痛觉激活了BLA中一个共享的效价神经元集群

作者先前发现BLA中存在一个伤害性感受神经元集群（BLA^noci集群），该集群能编码急性和慢性伤害性刺激，但不编码非伤害性厌恶或奖赏性刺激。然而，尚不清楚该集群在不同疼痛状态下的稳定性如何转化为其功能。因此，本研究旨在探究单个BLA神经元在时间、情感价值分配和不同疼痛模型中对伤害性感受的细胞稳定性和价值选择性。利用TRAP2小鼠模型与Ai9 tdTomato荧光报告小鼠杂交，用有害的55°C水滴刺激小鼠后爪并给予他莫昔芬衍生物从而在神经系统中永久标记出对伤害性刺激有反应的神经元。两周后，再次施加有害热刺激以诱导即早基因FOS表达（nociFOS）并检测其与先前标记的nociTRAP神经元的共定位情况。结果发现，BLA^noci集群在重复编码伤害性刺激方面具有一定稳定性。相比之下，与基础状态（未受刺激）下FOS表达的共定位率较低。通过比较标记奖赏性交配刺激激活的神经元（mateTRAP）与nociFOS神经元的共定位，证实了情感价值处理在不同BLA神经元集群间的部分分离。在慢性神经病理性疼痛模型中，轻触刺激重新激活了约61.69%先前标记的伤害性感受神经元，表明该集群在急性到慢性疼痛的转变过程中保持稳定。为了探究这些神经元是否在急性和慢性疼痛中均起关键作用，作者采用光遗传学方法抑制BLA^noci集群，结果显示，抑制该集群不影响感觉反射阈值但显著降低了未受伤小鼠对有害刺激的情感-动机性疼痛反应且该镇痛效果无性别差异。在慢性疼痛模型中，光遗传学抑制同样减轻了痛觉过敏和异常性疼痛行为，但不影响小鼠的位置偏好，表明其作用并非通过动机或奖赏回路。综上所述，BLA痛觉神经元集群在从急性疼痛向慢性疼痛转变的过程中，其反应具有稳定性。

图二 BLA^noci神经元集群是Rspo2 BLA神经元的一个功能亚群

作者结合组织学、光遗传学和单核RNA测序，揭示了BLA中与疼痛和负面情绪相关神经元的转录特征。研究发现，表达Rspo2基因的BLA神经元是处理伤害性刺激（nociTRAP标记）神经元的主要组成部分。snRNA-seq分析进一步将Rspo2+ BLA神经元分为两个遗传上可区分的亚群：BLA0和BLA4。这两个亚群均表达与疼痛和负面情绪相关的基因（如Sorcs3, Fstl4, Garnl3），且存在性别差异（如Rerg和Col5a2的表达）。通过分析即早基因（IEG）在不同刺激下的表达模式，研究发现合并BLA0和BLA4后，能识别出在有害刺激下特异性上调的基因（如Htr2a, Hgf, Zfp536）以及在高活性神经元中表达的疼痛相关基因。定义了一个对伤害性刺激高度敏感的BLA神经元群体，为BLA中的疼痛编码神经元提供了转录组学分类并揭示了其分子特征和潜在的性别差异。

图三 BLA^noci神经元集群将伤害性感受信息传递至NAc

研究发现，尽管遗传标记Rspo2+的BLA神经元整体在NAc轴突末梢对多种刺激（包括奖赏）表现出活动下降，但通过特异性标记的BLA^noci神经元集群（即被伤害性刺激激活的神经元）进行分析，发现其轴突在NAc壳部内侧对有害刺激钙信号增强，对无害或奖赏刺激则减弱，表明该集群特异性传递伤害性信息。在慢性神经病理性疼痛状态下，BLA^noci轴突对原本无害的轻触刺激也产生异常增强的钙反应，提示该通路参与了触诱发痛的形成。研究还发现，Rspo2+ BLA神经元包含至少两个功能不同的亚群，仅依赖单一遗传标记（如Rspo2）可能掩盖其功能异质性。结合功能、投射和转录特征，才能更精确地解析BLA中处理疼痛与情绪信息的神经环路。

图四 抑制从mNAcSh到BLA^noci神经元集群的投射可减少急性和慢性疼痛期间的情感-动机性行为

BLA^noci神经元集群向mNAcSh传递急性和慢性疼痛相关信息，这表明投射至该区域的BLA^noci神经元亚群可能在整体疼痛相关行为中发挥关键作用。作者采用交叉遗传化学遗传学方法，结果表明，与抑制整个BLA^noci神经元群体类似，对该亚群的化学遗传学抑制不影响感觉阈值，但能降低未受伤小鼠对有害刺激（特别是有害热刺激）的情感-动机性疼痛反应且该效应无性别依赖性。作者进一步评估该亚群在慢性疼痛状态下对情感-动机性疼痛行为的必要性。在同一小鼠接受坐骨神经分支损伤或假手术三周后实施了相同的化学遗传学抑制方案。坐骨神经分支损伤小鼠表现出神经病理性异常性疼痛和痛觉过敏。抑制该亚群后，反射性行为未受影响，但在接受抑制的坐骨神经分支损伤小鼠中，对丙酮、针刺和55°C水滴刺激的异常性疼痛和痛觉过敏行为显著减轻，而对照组小鼠则无此效果。这些结果表明，投射至mNAcSh的BLA^noci神经元亚群在急性和慢性疼痛状态下的情感-动机性疼痛行为中扮演着不可或缺的角色。研究结果证明，投射至mNAcSh的BLA^noci神经元对于整个BLA^noci神经元集群在急性和慢性疼痛相关行为中的必要性具有重要作用。然而，BLA^noci神经元集群还投射到其他多个可能对情感-动机性疼痛行为重要的下游区域。作者观察到，投射至mNAcSh的BLA^noci神经元亚群投射到了与整个神经元集群许多相同的脑区。

该研究揭示了一条从杏仁核到纹状体的痛觉神经通路在调节疼痛情感-动机成分中的关键作用，其意义在于深化了对疼痛复杂机制的理解，特别是情感与情绪在慢性疼痛中的核心地位。这一发现有助于推动针对慢性疼痛及其伴随情绪障碍的精准干预，促进个性化医疗发展，并为理解疼痛与抑郁、焦虑等精神疾病共病的神经基础提供了重要线索，具有重要的理论和临床价值。研究聚焦于BLA到mNAcSh的投射，而BLA还广泛投射至其他脑区，这些并行通路在疼痛整合中的作用仍需充分探讨。