1242-印戒样多形性浆细胞：多发性骨髓瘤中一个潜在的诊断陷阱
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浆细胞肿瘤呈现出一系列的形态学谱系。可以识别到不同类型的胞浆变化，包括空泡、透明球体和结晶包涵体。印戒样形态可见于癌、肉瘤、黑色素瘤、间皮瘤和淋巴瘤，但在浆细胞肿瘤中鲜有描述。若事先不了解，骨髓穿刺和环钻活检中的未成熟多形性印戒样浆细胞可能被误认为转移性癌。
一名36岁东南亚女性因口周及周围麻木、肌肉酸痛和痉挛以及头痛2周就诊。她还主诉颈背部疼痛、疲劳和虚弱3个月。全血细胞计数显示白细胞 6.2×10³/μL（参考区间 3.6–11.0），血红蛋白 10.0 g/dL（12.0–15.0）。肝功能检查正常，白蛋白4.8 g/dL（3.4–4.8），球蛋白降低为2.3 g/dL（2.8–3.4）。肾功能检查正常。总血钙水平为15.4 mg/dL（8.9–10.2）[3.8 mmol/L（2.2–2.7）]，磷酸盐为5.7 mg/dL（2.7–4.5）[1.8 mmol/L（1.12–1.45）]，甲状旁腺激素水平为2.4（15–65 pg/mL）。影像学检查显示颅骨、肋骨、胸骨、左锁骨、左肱骨和脊柱存在多灶性溶性骨病变。鉴别诊断包括转移性癌、结核和淋巴瘤。血涂片显示正色素性、正红细胞性红细胞，无溶血迹象。骨髓穿刺涂片显示大量大的多形性印戒样细胞与造血细胞混合（图1）。未进行流式细胞术检查。
环钻活检显示，骨髓被大片和团簇状浸润的大型多形性上皮样细胞所取代，这些细胞具有大的泡状核、明显的核仁、丰富的嗜酸性胞浆，并混杂有频繁的印戒样细胞，同时可见减少但仍存的造血活动以及保留的巨核细胞（图2）。
初步组织学鉴别诊断包括转移性印戒细胞癌。然而，高碘酸-希夫、阿尔新蓝和粘蛋白卡红特殊染色，以及细胞角蛋白（AE1/AE3）均为阴性。考虑了淋巴瘤和黑色素瘤，但CD45、CD20、CD3、Melan-A和S-100蛋白也为阴性。回顾病史发现，该患者两年前在其本国因上呼吸消化道的髓外浆细胞瘤接受过切除术，随后进行了放疗。考虑为浆细胞病进展为多发性骨髓瘤。肿瘤细胞被发现对CD38、CD138、MUM1和上皮膜抗原（EMA）呈阳性。肿瘤细胞为κ轻链限制性表达，而λ轻链免疫染色为阴性（图3）。印戒样浆细胞表达CD117，但CD56和Cyclin D1为阴性。EB病毒LMP1免疫组织化学和EBER原位杂交检测均为阴性。MYC在肿瘤细胞中呈低表达。肿瘤细胞的Ki-67增殖指数高达80%。
血清游离轻链分析显示：κ 1183 mg/L（3.30–19.4），λ 1.68 mg/L（5.71–26.3），κ/λ比值为704.5（0.26–1.65）。血清免疫固定电泳未显示单克隆丙种球蛋白病，血清蛋白电泳未发现副蛋白条带。乳酸脱氢酶（LDH）为985 U/L（105–222），β2-微球蛋白为6.21 mg/L（0.8–2.4）。血清免疫球蛋白降低[IgG 4.94 g/L（6.0–16.0）；IgA 0.19 g/L（0.7–4.0）；IgM 0.12 g/L（0.4–2.3）]。
考虑到高LDH和高Ki-67指数，需要鉴别骨髓瘤和浆母细胞淋巴瘤。患者人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阴性，且无医源性免疫抑制暴露史。EB病毒阴性，肿瘤细胞中MYC表达低。荧光原位杂交显示IGH、MAF和MAFB缺失，存在不平衡的IGH::MAFB重排，以及DLEU1和TP53缺失，提示为高危多发性骨髓瘤，预后不良。最终诊断为由髓外浆细胞病进展而来的非分泌型、生存率差、高危MAF家族易位多发性骨髓瘤亚型。患者选择回国接受治疗。
印戒样浆细胞应与莫特细胞和多空泡浆细胞，以及含有胞浆内包涵体和细胞内淀粉样沉积的浆细胞相区分，后者与异常免疫球蛋白和淀粉样纤维积聚有关。胞浆内透明Russell小体和结晶化免疫球蛋白包涵体的积聚导致形成莫特细胞或桑葚状细胞。空泡化浆细胞含有多个胞浆空泡，这些空泡不压迫细胞核或形成新月形核。一些报道的病例表现出均质的嗜酸性胞浆内透明球体或结晶包涵体，呈现印戒样浆细胞样和横纹肌样模式。这些细胞更准确地应标记为假印戒样浆细胞。一个清晰、边界分明、使细胞膨胀的单个空泡，压迫并使新月形细胞核偏向细胞一侧，周边残留一圈紫色的胞浆，这才定义为真正的印戒样浆细胞。
骨髓中印戒样多形性浆细胞的诊断陷阱包括转移性印戒细胞癌、脂肪肉瘤、黑色素瘤和淋巴瘤。印戒细胞癌可源于不同部位，尤其是胃肠道和乳腺。其胞浆内空泡呈蓝色或粉红色调，并能被高碘酸-希夫、阿尔新蓝和粘蛋白卡红染色。脂肪肉瘤中的印戒样脂肪母细胞显示清晰的单个空泡，但通常与多空泡脂肪母细胞、小圆细胞和黏液样血管间质相关。黑色素瘤肿瘤细胞显示大核仁、核内假包涵体和胞浆色素。一些高级别淋巴瘤偶可表现为印戒样淋巴细胞。
浆母细胞淋巴瘤应与具有浆母细胞特征的多形性多发性骨髓瘤相鉴别。浆母细胞淋巴瘤的特征在于MYC免疫组织化学高表达、MYC易位，以及在EB病毒感染、HIV阳性患者中出现EBER阳性肿瘤细胞。
事先了解浆细胞肿瘤病史是一个有用的线索。印戒样细胞是不常见的病理学发现，在缺乏适当临床信息的情况下，浆细胞肿瘤可能不会被纳入骨髓样本中印戒样细胞的鉴别诊断。病理医生应意识到这种罕见变异。免疫组织化学是必不可少的诊断工具。广谱细胞角蛋白、S-100蛋白、CD45、CD20和CD3等免疫标志物染色阴性应有助于排除拟似的癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和淋巴瘤肿瘤细胞。CD38和CD138的表达以及κ和λ轻链限制性表达可确认浆细胞肿瘤的诊断。
在解读免疫组织化学结果时应谨慎，因为一些免疫标志物会与多种非浆细胞肿瘤发生交叉反应。例如，通常在浆细胞中表达的CD38、CD138、EMA和MUM1，也可能染色非浆细胞肿瘤。CD138和CD38在各种癌和淋巴瘤中可能显示阳性。虽然EMA是一种上皮性免疫标志物，但浆细胞通常表达EMA。MUM1也在多种淋巴瘤中表达。多发性骨髓瘤中的肿瘤性浆细胞可能表达CD56、Cyclin D1和CD117等免疫标志物，而这些标志物常见于各种淋巴瘤和白血病中表达。
总之，印戒样浆细胞肿瘤是多发性骨髓瘤的一种不常见变异。若事先不了解，印戒样多形性未成熟浆细胞对病理医生来说具有诊断挑战性。在骨髓环钻活检中应考虑印戒样细胞变异型浆细胞肿瘤，并应使用一组免疫标志物来确认诊断。
AbdullGaffar B, Burney M. Signet-ring pleomorphic plasma cells: a potential diagnostic pitfall in multiple myeloma. Pathology. 2025 Jul 29:S0031-3025(25)00230-2. doi: 10.1016/j.pathol.2025.05.014. Epub ahead of print. PMID: 40866171.