2023年4 月25 日，由中科院上海药物所封晶课题组及Washington University Hongzhen Hu主导，发表于Cell Reports的研究《MrgprA3-expressing pruriceptors drive pruritogen-induced alloknesis》，其全文可视化内容（图文摘要及数据美化排版）由格索普生物制图团队独家打造。
尽管触觉和痒觉由不同的神经元群体编码，但在存在外源性瘙痒原的情况下，轻微触觉也会诱发痒觉，这种现象被称为异常机械性痒觉（alloknesis，又称触觉诱发痒觉） 。然而，目前人们对瘙痒原诱导的机械性痒觉敏化起始过程的细胞和分子机制仍知之甚少。
2023年4 月25 日，中科院上海药物所封晶课题组及Washington University Hongzhen Hu主导，于Cell Reports 发表题为“MrgprA3-expressing pruriceptors drive pruritogen-induced alloknesis”的研究论文。本研究发现，向皮内注射组胺或氯喹（CQ）可通过激活表达TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）和MrgprA3（Mas 相关G 蛋白偶联受体A3）的瘙痒感受神经元引发异常机械性痒觉，而功能性消融这类神经元则可逆转瘙痒原诱导的异常机械性痒觉。
此外，通过基因手段敲除表达MrgprA3 的瘙痒感受神经元中机械敏感性Piezo2 通道的功能，同样能抑制瘙痒原诱导的异常机械性痒觉。从机制上看，组胺和氯喹至少部分通过激活磷脂酶C（PLC）– 蛋白激酶Cδ（PKCδ）信号通路，实现对Piezo2 通道功能的致敏。综上，本研究证实，在皮肤中存在一条“TRPV1+/MrgprA3 + 瘙痒感受神经元– Piezo2 通道” 信号轴，该信号轴在瘙痒原诱导的机械性痒觉敏化起始过程中发挥关键作用。
该论文插图由格索普生物制图团队创作
触诱发痒（Alloknesis，又称机械性痒觉敏化）是一种异常感觉状态，指在致痒原刺激或慢性痒症背景下，无害的机械刺激（如衣物摩擦）会引发令人不适的痒觉。这一现象在临床上已得到广泛认知，但致痒原诱导的机械性痒觉小鼠模型直到 2012 年才建立。近期的突破性研究已开始明确脊髓中关键的抑制性神经元和兴奋性神经元在机械性痒觉信号的调控与传导中的作用。此外，皮肤中抑制性 Piezo2 – 默克尔细胞信号通路的缺失，以及抑制性 CD26 介导的二肽基肽酶 IV（DPPIV）酶活性的改变，也会促进触诱发痒的发生。然而，皮肤中介导机械性痒觉的细胞和分子机制尚未完全明确。
近期的 RNA 测序研究显示，一部分表达 TRPV1（TRPV1+）的神经元同时表达 Mas 相关 G 蛋白偶联受体 A3（MrgprA3），这类神经元是组胺和氯喹（CQ）介导小鼠化学性痒觉的直接作用靶点。此外，有研究表明，MrgprA3-TRP 通道信号通路可启动痒觉，而 MrgprA3-P2X3 信号通路则会产生痛觉，这提示 MrgprA3 信号通路可能作为多模式信号整合器，参与躯体感觉的多样化调控。有趣的是，尽管在体电生理记录显示 MrgprA3 + 神经元会对机械刺激产生反应，但这类神经元机械敏感性的分子基础仍不清楚，其在机械感觉中的生理 / 病理意义也有待明确。
Piezo2 是一种真正的机械敏感性离子通道，可在多种细胞类型中介导快速适应型（RA）机械激活（MA）电流，以响应机械刺激。除了在默克尔细胞和粗髓鞘慢适应 I 型（SAI）纤维中表达外，薄髓鞘 Aδ 纤维和无髓鞘 C 纤维所表达的 Piezo2 通道，还可在组织炎症和周围神经损伤时介导机械性痛觉过敏。相比之下，Piezo2 通道是否参与化学性痒觉和 / 或机械性痒觉的调控尚不清楚，感觉神经元表达的 Piezo2 在痒觉产生过程中的细胞基础也仍需深入探究。
本研究发现，TRPV1+/MrgprA3 + 神经元是组胺和 CQ 诱导机械性痒觉所必需的。关键的是，TRPV1+/MrgprA3 + 神经元中与触诱发痒相关的机械性超敏反应，依赖于组胺受体和 MrgprA3 激活下游的 Gαq / 磷脂酶 C（PLC）/ 蛋白激酶 C-δ（PKCδ）信号通路对 Piezo2 通道的致敏作用，该过程可启动机械性痒觉，但不参与急性化学性痒觉的调控。综上，我们的研究证实，MrgprA3 + 痒觉感受器 – Piezo2 信号通路是致痒原诱导触诱发痒产生的关键机制。
Figure 1. TRPV1+/MrgprA3+ neurons are critically involved in the initiation of mechanical itch
Figure 2. Functional expression of Piezo2 channels in TRPV1+ and MrgprA3+ neurons
Figure 3. Conditional ablation of Piezo2 function from TRPV1 or MrgprA3 lineage neurons significantly attenuates pruritogen-induced mechanical itch without affecting chemical itch
Figure 4. PLC-PKCd signaling is critically involved in pruritogen-induced sensitization of mechanosensitive pruriceptors and mechanical itch
原文链接：https:///10.1016/j.celrep.2023.112283
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