二十年回归（7）：多囊卵巢综合征作为一种代谢性疾病

这是发表在 Nat Rev Endocrinol. 2025 Apr;21(4):230-244.的一篇Review文章。多囊卵巢综合征系列文章，请参文末目录。

译按：非常欣慰看到王若光老师二十多年前坚持的多囊卵巢综合征代谢病理导致生殖病理为核心理念，时至今日终于获得研究进展转变和确认。

多囊卵巢综合征由简单归类的生殖疾病转归为代谢性生殖疾病，这跨越了几十年的认知历程。随着临床实践及研究进展，代谢病理为核心的认知，终于成为病理生理的核心。这在二十多年前，在王若光老师一直强调基于改善代谢促进多囊卵巢综合征患者建立生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，并获得许多成功，多囊卵巢综合征并非不可治愈，强化和促进自然排卵节律建立完全是可行的，建立生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化的自然排卵节律，对于多囊卵巢综合征个体意义重大。这是真正改善或阻止代谢病理复杂化渐进的最重要基础。

只有少部分人合并遗传因素，自然排卵节律建立困难，同时脂代谢和糖代谢问题持续并严重，进一步发展为免疫衰老，慢性炎症和生殖衰老，同时与抗磷脂综合征等部分代谢因素交织，动脉硬化及易栓因素，使这些人群成为代谢病理的受害者，影响终生。血管衰老及生殖衰老与自然衰老等交织过程，在这类多囊卵巢综合征人群中具有更为典型的特征和意义。

有关多囊卵巢综合征合并子宫内膜异位症或合并自身免疫，则是更为复杂的情况，孕激素抵抗更为严重，多方面病理交织。后续文章会继续分享。

多囊卵巢综合征作为一种代谢性疾病

摘要

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性家族性疾病，多达五分之一的女性会受其影响。其病因尚不明确，但现有证据表明，这是一种多基因疾病，具有表观遗传、发育和环境因素。PCOS 的诊断标准基于生殖特征，该综合征分为几种表型，这些表型因种族和民族而异。胰岛素抵抗和代谢功能障碍在该综合征的发病机制中起着关键作用，并导致许多不良代谢后果，给 PCOS 女性患者一生的健康带来巨大负担。在患有 PCOS 的女性及其一级亲属（包括女性和男性）中都存在类似的代谢异常。总体而言，需要更加重视将 PCOS 定义为一种代谢性疾病，而不仅仅是生殖性疾病。这种观点可能会对综合征的管理和未来治疗选择产生影响。本综述的目的是识别和分析现有证据，以证明 PCOS 既是一种代谢性疾病，也是一种生殖性疾病。

要点：

· 多囊卵巢综合征（PCOS）除了生殖特征外，还与多种代谢异常的高发率相关，其中一些异常也见于 PCOS 患者的一级亲属。

· 胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症是 PCOS 的内在特征，且因肥胖而加剧，是代谢并发症的主要驱动因素，也是受影响女性生殖功能障碍和高雄激素血症的重要决定因素。

· PCOS 的临床表现具有异质性，可被分为几种表型，这些表型可能因生命阶段、种族和/或民族以及肥胖程度而异。

· 聚类分析表明，存在可重复的具有不同遗传结构的 PCOS 生殖和代谢亚型，而这些亚型无法通过当前的诊断标准来识别。

· 随着基于组学的研究和基于人工智能的方法的进步，或许能够将 PCOS 患者分类为与临床严重程度相关的亚组，并识别出长期代谢并发症高风险的患者。

引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见且复杂的内分泌紊乱疾病，影响育龄女性，其全球患病率因所采用的诊断标准和研究人群的不同而介于 4% 至 21% 之间 1,2 。PCOS 是一种高度异质性疾病，临床表现多样，表型各异，从青春期到成年期不断演变，且不同种族和/或民族背景的女性之间存在差异 3 。目前基于专家意见的诊断标准主要侧重于 PCOS 的生殖特征，未涵盖相关的代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、糖耐量受损、肥胖、血脂异常、代谢综合征以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。患有 PCOS 的女性从年轻时起就面临这些代谢改变，给其长期健康带来沉重负担，并导致医疗保健相关成本大幅增加 4 。本综述简要概述了 PCOS 不仅是一种生殖疾病，也是一种代谢疾病的现有证据。文中讨论了多囊卵巢综合征（PCOS）的病理生理机制、PCOS 表型的多样性、患病女性的长期健康状况以及该综合征男性的表型（尤其是代谢功能障碍方面）。

病理生理学

多囊卵巢综合征（PCOS）的病理生理学机制复杂且多因素，尽管经过数十年的研究，仍有许多方面未被阐明。目前的认识包括遗传、表观遗传、发育和环境因素之间的相互作用，这些因素共同导致了该综合征显著的病理生理异常，包括促性腺激素分泌受损、雄激素过多、胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍以及低度全身性炎症，这些异常相互作用并相互加剧（图 1）。

图 1 | 多囊卵巢综合征的病理生理学。雄激素过多是由卵巢卵泡膜细胞异常和促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲频率增加所致。促黄体生成素（LH）与促卵泡激素（FSH）比值升高刺激卵泡膜细胞雄激素生成并损害卵泡成熟。在多囊卵巢综合征（PCOS）中，高胰岛素血症作为对胰岛素抵抗的代偿反应，刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素生物合成。高胰岛素血症还导致卵巢内窦前卵泡发育停滞，从而导致未成熟卵泡积聚和无排卵。高胰岛素血症的卵巢外效应，包括增强垂体前叶 GnRH 介导的 LH 释放、抑制肝脏中胰岛素样生长因子 1（IGF1）结合蛋白和性激素结合球蛋白（SHBG）的生成以及增加肾上腺对促肾上腺皮质激素的类固醇反应，进一步加剧雄激素过多和排卵功能障碍。雄激素过多反过来又会导致脂肪组织功能障碍并加重胰岛素抵抗。双向关系用双头箭头表示。雄激素会降低促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲发生器对性类固醇负反馈效应的敏感性。性类固醇负反馈受损在下丘脑水平可通过亲吻肽、神经激肽 B 和强啡肽 A（KNDy）神经元上的受体观察到。KNDy 神经元调节亲吻肽向 GnRH 神经元的释放以及随之而来的 GnRH 脉冲性。神经激肽 B 与神经激肽 3 受体（NK3R）结合以刺激亲吻肽的释放，而强啡肽则与 κ 阿片受体（KOR）结合以抑制亲吻肽的释放。多囊卵巢综合征（PCOS）女性卵巢中前窦卵泡和小窦卵泡分泌的抗苗勒管激素（AMH）水平升高，也会增加 GnRH 神经元的活动。PCOM，多囊卵巢形态。

神经内分泌改变

目前的数据表明，多囊卵巢综合征（PCOS）中促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲频率的增加促使促黄体生成素（LH）的合成超过促卵泡激素（FSH），导致患有多囊卵巢综合征的女性体内循环的LH与FSH比值高于未患该病的女性。LH水平的升高会刺激卵巢间质细胞合成雄激素，而相对LH水平的升高，FSH的缺乏会扰乱卵泡发育，从而导致无排卵和小窦卵泡的积聚。GnRH脉冲频率和幅度增加的机制尚不明确，但这种增加很可能是由于脉冲发生器对雌二醇和孕酮的负反馈效应敏感性降低所致，而这种敏感性降低是由雄激素过多引起的。然而，GnRH神经元并不表达性类固醇受体，因此人们认为性类固醇是通过位于下丘脑漏斗核的上游吻肽、神经激肽B和强啡肽A（KNDy）神经元起作用的。KNDy神经元调节吻肽的释放，进而调节GnRH脉冲和LH的分泌。此外，越来越多的数据表明，多囊卵巢综合征（PCOS）患者体内高水平的抗苗勒管激素（AMH）是由多囊卵巢中增多的小窦卵泡分泌的，这会加剧促性腺激素释放激素（GnRH）的脉冲式分泌，并导致这些患者的神经内分泌功能紊乱。

胰岛素抵抗

多囊卵巢综合征（PCOS）中的胰岛素抵抗是该综合征的内在特征，且独立于肥胖程度，其程度也超过肥胖程度所应有的水平。通过使用高胰岛素-正常血糖钳夹技术这一测定胰岛素敏感性的金标准方法，发现约 60%体重正常的 PCOS 女性存在胰岛素抵抗，而在肥胖的 PCOS 女性中这一比例高达 94%。导致 PCOS 中胰岛素抵抗的分子机制尚未完全阐明；不过现有数据表明，胰岛素信号转导的受体后缺陷在组织特异性方面起作用。尽管骨骼肌、脂肪组织和肝脏对胰岛素的代谢作用存在外周抵抗，但肾上腺和卵巢的胰岛素敏感性仍保持正常。

胰岛素抵抗以及由此产生的代偿性高胰岛素血症在多囊卵巢综合征（PCOS）的发病机制中起着关键作用，并且是 PCOS 女性生殖功能障碍和高雄激素血症的重要决定因素。这一事实由与严重胰岛素抵抗相关的疾病（如 A 型或 B 型胰岛素抵抗综合征（由编码胰岛素受体的基因突变或针对胰岛素受体的自身抗体引起）和脂肪营养不良患者中存在典型的 PCOS 临床表现（即高雄激素血症、月经不规律和多囊卵巢形态（PCOM））所证实。此外，在 B 型胰岛素抵抗患者中，联合免疫抑制治疗已被证明可显著降低抗胰岛素受体抗体水平，同时高雄激素血症缓解，月经周期恢复正常。此外，严重肥胖（体重指数≥40 千克/平方米）女性、绝经前 2 型糖尿病女性以及因医源性全身高胰岛素血症而患有 1 型糖尿病的女性中多囊卵巢综合征（PCOS）的患病率增加，进一步证明了胰岛素抵抗和高胰岛素血症在 PCOS 病理生理学中的作用。17-19 用二甲双胍（一种胰岛素增敏剂）进行干预已被证明可降低 PCOS 女性的循环睾酮水平，恢复排卵并提高妊娠率，这进一步证实了胰岛素抵抗是其致病因素。20

有趣的是，饮食诱导肥胖的小鼠模型表现出代谢和生殖紊乱，与多囊卵巢综合征（PCOS）的临床表现相似，包括胰岛素抵抗和高胰岛素血症、血清促黄体生成素（LH）和睾酮水平显著升高、发情周期不规律、初级卵泡和窦卵泡数量增加以及不育，与瘦小鼠相比21,22。在这些模型中，选择性敲除卵巢卵泡膜细胞中的胰岛素受体可改善生育能力，并将睾酮水平降低至与瘦小鼠相似的水平，这突显了胰岛素对卵巢的直接影响，并表明高胰岛素血症可能引发类似 PCOS 的特征23。

胰岛素抵抗和促性腺激素紊乱。胰岛素抵抗和由此产生的高胰岛素血症影响下丘脑-垂体系统，并通过增加神经内分泌改变GNRH1基因表达和刺激gnrh介导的垂体前叶LH释放。黄体生成素的释放会增强卵巢雄激素的合成，损害卵巢功能12,13。

胰岛素抵抗和高雄激素血症。胰岛素通过直接激活细胞色素 P450c17 酶以及间接上调促黄体生成素（LH）结合位点并增强 LH 活性，直接刺激卵巢卵泡膜细胞产生雄激素。此外，高胰岛素血症抑制肝脏中胰岛素样生长因子 1（IGF1）结合蛋白的生成，导致循环中 IGF1 水平升高，从而进一步增加卵巢雄激素的生成。而且，高胰岛素血症增强肾上腺对促肾上腺皮质激素的类固醇反应，并增加肾上腺雄激素的分泌。高胰岛素血症还通过抑制肝脏中性激素结合球蛋白（SHBG）的生成，从而增加游离雄激素的循环浓度，导致雄激素过多症。

胰岛素对颗粒细胞的影响。高胰岛素血症会诱导早期卵泡发育阶段小窦卵泡颗粒细胞表达促黄体生成素受体，并导致这些细胞过早分化。这种过早分化会导致卵泡生长停滞，进而造成未成熟卵泡积聚和无排卵。

脂肪组织功能障碍

采用金标准磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）作为成像方法来确定身体脂肪组织分布的研究表明，尽管多囊卵巢综合征（PCOS）女性的腰臀比更高，但其内脏脂肪组织水平与体重指数（BMI）匹配的无 PCOS 女性并无差异25–27。然而，越来越多的证据表明，PCOS 女性的脂肪细胞异常，脂肪细胞功能紊乱，这有利于胰岛素抵抗和亚临床炎症的发生3。因此，目前的观点是，脂肪组织功能障碍而非分布，导致了 PCOS 的发病机制，并增加了患病个体与无 PCOS 个体相比出现代谢并发症的风险28（图 2）。

图 2 | 多囊卵巢综合征中的脂肪组织功能障碍。与无多囊卵巢综合征（PCOS）的女性相比，患有 PCOS 的女性皮下脂肪组织中醛酮还原酶 1C3（AKR1C3）的表达和活性增加，导致雄烯二酮向睾酮的转化增加，从而增强局部雄激素激活。雄激素促进脂肪细胞中的脂质积累，导致脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗。脂肪组织中巨噬细胞浸润导致的脂解失调以及游离脂肪酸循环水平的升高，导致非脂肪组织中的异位脂质沉积和脂毒性。脂肪组织中巨噬细胞释放的促炎细胞因子失调以及功能失调的脂肪细胞分泌的脂肪因子改变，降低了局部和外周胰岛素敏感性，并促进亚临床炎症和氧化应激。已有研究表明，胰岛素可增加体外分化皮下脂肪细胞中 AKR1C3 的表达和活性，这可能在机制上与脂肪组织内雄激素激活增强有关，从而形成恶性循环 37。TNF，肿瘤坏死因子。

多囊卵巢综合征（PCOS）患者的脂肪组织稳态的许多方面都发生了改变，且这种改变与肥胖无关29–32。PCOS 患者的脂肪细胞比体重指数（BMI）匹配的对照个体更大，且脂肪细胞的增大程度与 PCOS 患者的高雄激素水平相关33。此外，雄激素已被证明能抑制脂肪干细胞向前脂肪细胞的分化以及前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，这一现象在人类脂肪细胞培养中已有体现34,35。这些结果表明，PCOS 患者体内过高的雄激素水平可能会抑制脂肪生成。PCOS 患者的脂肪组织还表现出胰岛素刺激的葡萄糖摄取受损，这与脂肪细胞中葡萄糖转运蛋白 4 的表达和含量降低有关，尽管胰岛素结合或胰岛素信号通路未发生改变28。

多囊卵巢综合征（PCOS）女性的脂肪组织功能障碍的另一个特征是脂肪分解失调，导致非酯化脂肪酸大量涌入非脂肪组织（如肝脏、骨骼肌、心肌和胰腺），从而造成异位脂质堆积和脂毒性，这与胰岛素抵抗和炎症密切相关。在这一脂肪分解失调中，关键因素是与体重指数（BMI）相匹配的健康对照个体相比，PCOS 患者皮下脂肪组织中醛酮还原酶 1C3（AKR1C3）的表达和活性增加。这种酶将雄烯二酮转化为睾酮，导致局部雄激素活性增强。雄激素促进脂肪细胞中的脂质堆积，导致脂肪细胞肥大和胰岛素抵抗。重要的是，体外实验发现胰岛素可上调皮下脂肪细胞中 AKR1C3 的表达，这可能促进脂肪组织内雄激素的激活，从而在 PCOS 患者中形成恶性循环。

多囊卵巢综合征患者的脂肪组织功能障碍还表现为脂肪因子释放异常，进一步加剧了局部和全身的胰岛素抵抗。2021 年的荟萃分析显示，多囊卵巢综合征女性患者体内的脂联素循环水平较低，而促炎脂肪因子（如瘦素、抵抗素和趋化素）的循环水平较高，且这种差异与肥胖无关。

雄激素过多症

与无多囊卵巢综合征（PCOS）的女性相比，60%至75%的 PCOS 女性体内雄激素循环水平升高40，41。目前的证据表明，PCOS 存在卵巢间质细胞的内在异常，表现为参与雄激素生物合成的大多数类固醇生成酶过度表达，尤其是细胞色素 P450c17（参考文献 42）。此外，体内研究表明，多囊卵巢综合征患者的卵巢类固醇生成通常对促黄体生成素（LH）刺激反应过度。尽管卵巢是过多雄激素产生的主要来源，但在 20% 至 30% 的多囊卵巢综合征患者中，肾上腺也可能导致雄激素过多。多囊卵巢综合征中的肾上腺雄激素过多表现为肾上腺皮质前体类固醇对促肾上腺皮质激素（ACTH）的反应增强，且没有类固醇生成受阻的证据。

多囊卵巢综合征（PCOS）女性体内雄激素水平升高可通过促进初级卵泡募集来影响卵泡的成熟。初级卵泡募集增加会导致促性腺激素非依赖性的小窦卵泡生成增多，并阻碍优势卵泡的发育，从而影响排卵。

高雄激素血症可能在多囊卵巢综合征（PCOS）相关代谢异常的发展中也起到一定作用。有证据表明，雄激素过多与脂肪组织功能障碍密切相关。雄激素水平升高会增大脂肪细胞的体积，扰乱脂肪生成和脂肪分解，并损害具有胰岛素增敏作用的脂肪因子（如脂联素）的生成。雄激素过多的这些影响共同导致 PCOS 中的胰岛素抵抗，这又进一步促进雄激素的分泌，从而形成恶性循环。

关于雄激素过多对其他代谢组织的代谢作用，有令人信服的证据。高雄激素血症与胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少有关，这主要归因于骨骼肌的胰岛素抵抗。即使没有肥胖和胰岛素抵抗，高雄激素血症也会增加患多囊卵巢综合征（PCOS）女性的非酒精性脂肪性肝病（MASLD）风险。还有证据表明，雄激素过多可能导致 PCOS 患者的胰岛β细胞功能障碍。雄激素过多还可能通过其对大脑的直接作用促进 PCOS 女性的代谢功能障碍，可能影响中枢黑皮质素系统。然而，雄激素在这些组织中产生代谢效应的分子机制仍需进一步探索。

炎症、氧化应激和补体激活失调

多囊卵巢综合征（PCOS）与低度慢性炎症有关，表现为白细胞数量增加，以及与无 PCOS 者相比，患者循环中的 C 反应蛋白和促炎细胞因子水平显著升高。脂肪组织是 PCOS 中介导慢性炎症的关键部位。在患有 PCOS 的女性皮下脂肪组织中，无论其肥胖状况如何，均可观察到促炎 M1 型巨噬细胞浸润，这是慢性低度炎症的主要特征。这些巨噬细胞分泌白细胞介素 -6 和肿瘤坏死因子等炎性细胞因子，从而导致 PCOS 中局部和全身的慢性炎症。

多项研究还表明，患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性体内氧化应激标志物水平高于未患 PCOS 的女性。氧化应激和慢性炎症相互关联，二者均会通过破坏胰岛素受体后的信号传导途径而诱发胰岛素抵抗。此外，大量研究发现，PCOS 患者的雄激素水平与氧化应激和炎症标志物之间存在正相关关系；然而，这些因素之间的确切相互作用以及确切的因果关系仍不清楚。

补体系统是免疫和炎症的关键调节因子，其失调与多囊卵巢综合征（PCOS）有关。这种失调体现在替代途径蛋白（如 C3 和正向因子）水平的升高上，这些蛋白在 PCOS 中本身就有所增加，而在肥胖和胰岛素抵抗的情况下会进一步加剧。有趣的是，胰岛素抵抗与补体失调之间似乎存在复杂的双向关系，胰岛素抵抗既是替代途径激活的介导因素，也是其后果。

多囊卵巢综合征的诊断及表型

目前，三套多囊卵巢综合征（PCOS）的诊断标准（1990 年美国国立卫生研究院（NIH）标准、2003 年鹿特丹共识标准以及 2006 年雄激素过多与 PCOS 学会标准）在 2023 年国际循证指南的支持下仍然有效（表 1）。

表 1 | 多囊卵巢综合征的诊断标准

PCOM：多囊卵巢形态；PCOS：多囊卵巢综合征。a 所有诊断标准均要求排除其他可能类似 PCOS 的疾病。b 由于与正常生殖生理存在重叠，在初潮后 8 年内的青少年中不应使用 PCOM 或抗苗勒管激素水平进行诊断。c 在青少年中，PCOS 的诊断需要同时具备稀发排卵或无排卵以及临床和/或生化高雄激素血症。

目前，鹿特丹标准是诊断成年女性多囊卵巢综合征（PCOS）最广泛使用且获得国际认可的标准。与最初的美国国立卫生研究院（NIH）定义相比，鹿特丹标准允许识别出排卵正常或无高雄激素血症但存在多囊卵巢（PCOM）的女性患有多囊卵巢综合征，这导致了 PCOS 的患病率大幅上升，并扩大了 PCOS 表型的异质性（图 3）。2023 年国际基于证据的 PCOS 评估和管理指南强调，血清抗苗勒管激素（AMH）水平升高可作为成年女性替代妇科超声检查的新标准。

图 3 | 多囊卵巢综合征（PCOS）表型的代谢功能障碍。a，根据鹿特丹诊断标准划分的 PCOS 表型。PCOS 根据三种临床表现（临床或生化高雄激素血症、稀发排卵和多囊卵巢形态）的存在与否分为四种表型。b，PCOS 的代谢特征因表型而异。符合美国国立卫生研究院（NIH）定义的 PCOS 女性体重更重，且比其他 PCOS 表型的女性更易出现胰岛素抵抗、血脂异常和代谢综合征。排卵型 PCOS 女性的体重指数（BMI）往往低于符合 NIH 定义的 PCOS 女性，且代谢异常程度较轻或无。非高雄激素型 PCOS 女性的代谢特征似乎与 BMI 匹配的无 PCOS 女性无显著差异。

目前以生殖为中心的鹿特丹诊断标准在首次提出 20 年后，仍要么是通过共识确定的，要么证据水平极低至低，正如 2023 年的指南所述。此外，基于最大规模的多囊卵巢综合征女性全基因组关联研究（GWAS）构建的多基因风险评分，对于识别欧洲血统女性的该综合征，无论是依据美国国立卫生研究院（NIH）还是鹿特丹诊断标准，其诊断效力都不足，受试者工作特征曲线下面积（即在每个阈值设置下真阳性率与假阳性率的曲线图，用于评估测试的整体诊断性能）最高仅为 0.72。总的来说，目前的诊断标准对于依据生殖特征识别该综合征是有价值的，但在有效捕捉和处理代谢功能障碍方面存在显著局限性。

多囊卵巢综合征各表型的代谢功能障碍

目前多囊卵巢综合征（PCOS）的标准治疗方案要求明确个体表型，这些表型在临床、内分泌和代谢特征方面差异显著。现有数据表明，具有 A 型或 B 型（经典型 PCOS）表型的女性，其心血管代谢状况更差，包括体重指数（BMI）和腰围更高、胰岛素抵抗程度更严重、甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白胆固醇水平降低以及代谢综合征的患病率更高，与具有其他 PCOS 表型的女性相比是如此57–59。具有 C 型（排卵型 PCOS）表型的女性，其 BMI 和腰围更低，胰岛素抵抗程度也较经典型 PCOS 患者轻。一些证据表明，排卵型 PCOS 患者的不良心血管代谢状况仍比具有 D 型表型的患者和无 PCOS 的女性更严重，尽管这一发现并非普遍适用58–61（图 3）。另一方面，具有 D 型（非高雄激素型 PCOS）表型的女性似乎具有最有利的心血管代谢状况，几乎与 BMI 匹配的对照个体无异58–61。然而，有限的证据表明，即使是不伴有高雄激素血症的多囊卵巢综合征的消瘦女性，其胰岛素抵抗程度（通过高胰岛素正常血糖钳夹技术测量）仍高于体重指数相匹配的对照个体。

目前尚不清楚不同表型的女性之间所报道的代谢差异在多大程度上与肥胖程度的差异有关。在一项涵盖多囊卵巢综合征（PCOS）所有表型的前瞻性研究中，根据美国国立卫生研究院（NIH）定义和非 NIH 定义的 PCOS 女性，如果体重指数（BMI）相似，其胰岛素抵抗的替代标志物也相似。然而，NIH 定义的 PCOS 女性中存在生化高雄激素血症者，与 BMI 匹配的对照组相比，胰岛素抵抗程度最高。在另一项研究中，NIH 定义的 PCOS 女性，其胰岛素抵抗程度和代谢状况比雄激素水平正常且有卵巢多囊改变（PCOM，根据鹿特丹标准属于有排卵的 PCOS 表型）的多毛女性更差，即使在调整了 BMI 后也是如此。同样，在一个大型的 PCOS 女性队列研究中，高高雄激素血症和非高高雄激素血症 PCOS 女性之间代谢综合征和胰岛素抵抗的患病率差异，在校正了年龄和 BMI 后仍具有统计学意义。

另一方面，2022 年的一项较新研究对不同表型（A、B 和 C）的消瘦型多囊卵巢综合征（PCOS）女性和肥胖型 PCOS 女性的代谢标志物进行了比较。与相同表型的消瘦患者相比，每种表型的肥胖患者均表现出显著更高的胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）、显著更高的胰岛素和甘油三酯水平以及显著更低的高密度脂蛋白胆固醇水平。然而，在肥胖型 PCOS 女性中，三种表型（A、B 和 C）之间以及消瘦型 PCOS 女性中三种表型之间的胰岛素抵抗程度或血脂水平均无差异。消瘦型 PCOS 患者，包括 A 型和 B 型表型患者，未表现出具有统计学意义的代谢改变。这些结果表明，过多的脂肪可能是 PCOS 女性出现超重或肥胖时所表现出的代谢改变的主要决定因素。

对不同种类生物分子的综合评估，即组学技术，在多囊卵巢综合征（PCOS）领域中的应用日益增多。对 PCOS 患者的血浆代谢组学分析已发现一些与氨基酸、脂质和能量代谢相关的代谢物。这些代谢物水平的改变可能与胰岛素抵抗、慢性低度炎症、氧化应激以及卵母细胞成熟受阻有关。多项蛋白质组学研究评估了患有和未患有 PCOS 的女性的不同临床样本，揭示了 PCOS 与参与葡萄糖和脂质代谢、蛋白质折叠、脂肪细胞分化、纤维蛋白溶解和凝血、免疫反应和炎症以及氧化应激的蛋白质丰度变化之间的关联。转录组学分析在 PCOS 患者的血清中发现了几种差异表达的微小 RNA（miRNA），这些 miRNA 可能参与胰岛素抵抗、葡萄糖和脂质代谢、类固醇生成和卵泡生成。这些基于组学的研究所鉴定出的特定生物分子可用于识别多囊卵巢综合征（PCOS）的临床相关亚型及其代谢模式。

方框 1 | 多囊卵巢综合征的种族/民族差异

多囊卵巢综合征（PCOS）在不同种族/民族中的表现差异主要与多毛症和代谢特征有关。

多毛症

· 西班牙裔、中东、地中海和南亚女性：比东亚女性和白人女性多毛70，71。

· 东亚女性：比白人女性少毛70，71。

代谢特征

· 黑人女性：体重、胰岛素抵抗和血压高于白人女性，甘油三酯水平低于白人女性70,72。

· 西班牙裔女性：体重和胰岛素抵抗高于白人女性70，72。

· 南亚和东亚女性：体重指数（BMI）低于白人女性，但中心性肥胖程度更高，患 2 型糖尿病的风险也高于白人女性70，76。

多囊卵巢综合征表型的人群差异

转诊偏差。多囊卵巢综合征（PCOS）的表型会因患者是在临床（转诊）环境中还是在无医学偏倚的人群中被诊断而有所不同。在一项大型荟萃分析中，表型 A 是转诊人群中最常见的表型，影响了该人群中每两名患有多囊卵巢综合征的女性中的其中一人，而表型 C 在无医学偏倚的队列中最为常见，影响了每三名患有多囊卵巢综合征的女性中的其中一人。在转诊环境中被诊断为多囊卵巢综合征的患者中，表型 A 和 B（美国国立卫生研究院定义的多囊卵巢综合征）的患病率显著高于在无医学偏倚人群中被诊断为多囊卵巢综合征的患者（分别为 66% 对 46%；P = 0.001）。在转诊环境中被诊断为多囊卵巢综合征的患者平均体重指数（BMI）略高，但显著高于当地对照个体，而在无医学偏倚队列中的患者与来自相同背景人群的健康对照个体之间，BMI 没有显著差异。这些结果表明，在临床环境中被识别的患者往往体重更重，并且表现出该综合征更完整的表型。然而，在转诊环境中具有相同亚表型的患者与未选择人群中的患者在心血管代谢特征方面是否存在差异，目前尚不清楚。

种族和/或民族差异。多囊卵巢综合征（PCOS）在不同种族和地域人群中的总体患病率似乎相当接近20。然而，该综合征的表型表现存在显著的种族和/或民族差异（见框 1）。例如，患有 PCOS 的西班牙裔、中东、地中海（南欧和北非人群）以及南亚女性的多毛症患病率和严重程度高于东亚和白人女性70,71。据推测，这些发现与群体水平的 5α 还原酶活性差异有关，该酶可将睾酮转化为更强效的双氢睾酮71。在患有 PCOS 的女性中，血清雄激素水平或多囊卵巢（PCOM）的患病率似乎不存在显著的种族和/或民族差异70。

也有证据表明，患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性在代谢功能障碍的程度上存在种族和/或族裔差异。患有 PCOS 的美国西班牙裔和黑人女性比白人女性更肥胖，胰岛素抵抗程度也更高。此外，患有 PCOS 的黑人女性往往比白人女性血压更高，甘油三酯水平更低。2022 年的一项纵向队列研究发现，患有 PCOS 的黑人女性代谢综合征的发展率和总体发病率高于白人女性；然而，在整个研究期间，黑人女性的 BMI 显著高于白人女性，这使结果变得复杂。事实上，在一项针对 1000 多名 PCOS 女性的横断面研究中，经过年龄和 BMI 调整后，黑人女性和白人女性代谢综合征的患病率相似。另一方面，一项针对无糖尿病且患有多囊卵巢综合征（PCOS）女性的前瞻性横断面研究显示，在校正年龄和体重指数（BMI）后，患有 PCOS 的西班牙裔和黑人女性的基础胰岛素抵抗、胰腺β细胞反应以及葡萄糖耐量试验后的高胰岛素血症水平均高于患有 PCOS 的非西班牙裔白人女性，尽管两组的血糖水平相似。患有 PCOS 的西班牙裔女性和白人女性代谢综合征的患病率无显著差异。患有 PCOS 的南亚和东亚女性的 BMI 较低，但中心性肥胖增加，且患 2 型糖尿病（T2DM）的风险高于患有 PCOS 的白人女性。研究表明，在校正年龄和 BMI 后，患有 PCOS 的亚裔美国女性的基础胰岛素反应和口服葡萄糖耐量试验后的胰岛素反应均低于非西班牙裔白人女性，这导致其平均葡萄糖耐量试验后的血糖水平较高。

在普通人群中，某些代谢异常的患病率存在种族差异。例如，黑人女性的肥胖患病率高于其他种族群体。一些但并非所有研究发现，即使在体重指数（BMI）相同的情况下，黑人女性的胰岛素抵抗程度也高于非西班牙裔白人女性。更一致的发现是，黑人个体对葡萄糖负荷的β细胞葡萄糖敏感性较高，尤其是第一时相胰岛素分泌。另一方面，东亚人的β细胞功能容量低于非西班牙裔白人。然而，需要进一步明确的是，这些种族和民族差异是否会使患多囊卵巢综合征（PCOS）相关代谢紊乱的风险显著增加，同时考虑表观遗传、社会经济、文化和环境因素对这些结果的潜在影响。

整个生命周期中的表型

多囊卵巢综合征（PCOS）的临床表现通常在青春期出现。然而，青春期可能无法明确诊断 PCOS，主要是因为其诊断特征可能与正常的青春期生理特征重叠。不过，患有 PCOS 的青春期女孩可能已经存在与该病相关的代谢异常。例如，患有 PCOS 且肥胖的青少年中葡萄糖耐受不良的患病率远高于美国肥胖青少年的一般人群。即使是身材苗条的患有 PCOS 的青春期女孩也存在外周胰岛素抵抗。与对照组的青春期女孩相比，她们的葡萄糖处置显著减少，餐后高胰岛素血症增加，肝脂含量增加，尽管仍在正常范围内。

多囊卵巢综合征的表型在生殖期结束时开始改善，这体现在高雄激素血症的改善85 以及卵巢体积和卵泡数量的减少。窦卵泡数量的逐渐减少会导致抑制素 B 和抗苗勒管激素水平下降，从而导致早期卵泡期的促卵泡激素浓度升高 87,88。较高的促卵泡激素浓度能使卵泡充分成熟，并缩短月经周期，从而使患有 PCOS 的老年女性的月经周期更加规律 87,88。因此，2022 年一项对 PCOS 患者长期随访的研究提供了证据，表明 PCOS 表型在个体随时间推移会发生变化 89。在这项研究中，经过 30 年的时间，表型 A 的患者比例显著下降（从 20 岁时的 61.4% 降至 50 岁时的 2.9%），不再符合 PCOS 诊断标准的患者比例显著上升（从 20 岁时的 3.2% 升至 50 岁时的 75.5%）89。

关于代谢变化，2023 年一项针对平均年龄≥45 岁的多囊卵巢综合征（PCOS）女性和对照组女性的研究荟萃分析表明，在围绝经期和绝经后，PCOS 女性的体重指数（BMI）、腰围、胰岛素抵抗以及 2 型糖尿病（T2DM）和高血压的患病几率均高于围绝经期和绝经后无 PCOS 的女性。PCOS 女性的高密度脂蛋白胆固醇水平低于无 PCOS 的女性，而甘油三酯水平则高于无 PCOS 的女性。然而，当该荟萃分析仅限于 BMI 匹配的研究时，与无 PCOS 的女性相比，PCOS 女性唯一仍具有统计学意义的代谢异常是高密度脂蛋白胆固醇水平降低，这表明在老年 PCOS 女性中观察到的大多数心血管代谢异常是由肥胖共存所驱动的。这些结果与基于人群的前瞻性研究结果相符，这些研究显示，在对潜在混杂因素进行调整后，患有多囊卵巢综合征（PCOS）的年轻女性患糖尿病前期、2 型糖尿病（T2DM）、高血压和代谢综合征的风险高于年龄匹配的无 PCOS 女性，但在 40 岁以后，这些风险变得与对照组相似。2023 年来自未选择人群的长期前瞻性随访数据表明，尽管 PCOS 患者的雄激素水平较高，但在围绝经期，PCOS 患者与年龄匹配和体重指数（BMI）匹配的对照个体的心血管代谢风险特征相似。总体而言，如果在生育年龄未诊断出糖尿病前期、T2DM、高血压和代谢综合征，那么 PCOS 女性在围绝经期和绝经后的持续风险似乎与年龄匹配和 BMI 匹配的对照个体相似。

多囊卵巢综合征的遗传学
多囊卵巢综合征的遗传基础

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的遗传性状，遗传度较高，据估计在同卵双胞胎中约为 70%。大规模的全基因组关联研究（GWAS）已确定了 19 个与 PCOS 风险显著相关的易感位点，其中许多位点在汉族人群和欧洲人群中是共有的，这表明该综合征存在共同的遗传基础。这些风险位点包含与促性腺激素分泌和作用、雄激素生物合成、卵泡发育、卵巢衰老和代谢调节相关的基因（见方框 2）。

方框 2 | 通过全基因组关联研究（GWAS）在多囊卵巢综合征（PCOS）中发现的常见易感性变异

在具有汉族或欧洲血统的女性中开展的全基因组关联研究（GWAS）已确定了 19 个与多囊卵巢综合征（PCOS）风险相关的基因位点，其关联达到了全基因组显著水平。其中一些风险位点包含的基因此前已被认定为 PCOS 的候选基因，如 FSHR、LHCGR 和 INSR，还有一些基因此前未被纳入 PCOS 的研究范畴，但已与特定疾病通路相关联，如 2 型糖尿病和肥胖症。与代谢调节相关的基因及其功能如下：

· 促性腺激素分泌与作用：FSHB、FSHR、LHCGR；

· 雄激素生物合成：DENND1A；

· 卵泡发育：HMGA2、YAP1；

· 代谢调节：THADA（编码一种可能参与死亡受体通路和细胞凋亡的蛋白质）、INSR（编码胰岛素受体）、HMGA2（编码高迁移率组 AT 钩 2 蛋白，其功能为结构转录因子）；

· 卵巢衰老：FSHB、RAD50。

ERBB3 和 ERBB4 的 GWAS 位点通过生殖和代谢途径与 PCOS 风险相关。其他全基因组关联研究（GWAS）易感位点（GATA4、NEIL2、PLGRKT、C9orf3、ZBTB16、KRR1、TOX3、SUMO1P1 和 MAPRE1）影响多囊卵巢综合征（PCOS）风险的潜在机制尚待确定。

2024 年的一项 GWAS 荟萃分析（目前以预印本形式提供）确定了 13 个此前未被报道的全基因组显著位点：HHAT、MSH6、INHBB、TEX41、TOPAZ1、ID4、CYP3 复合体、PRSS23、HELB、FTO、MAF、SHBG 和 AMH。

所有这些 PCOS 信号都与一种或多种代谢、生殖和/或激素特征至少具有名义上的显著性。在这项荟萃分析中，PCOS 的多基因风险评分较高与女性和男性的冠状动脉疾病、肥胖和 2 型糖尿病风险增加有关。较高的 PCOS 多基因风险评分还与多种心血管代谢风险因素相关，包括调整 BMI 后的腰臀比更高、糖化血红蛋白（HbA1c）水平更高、甘油三酯水平更高以及高密度脂蛋白胆固醇水平更低。这些结果表明 PCOS 对两性代谢结果具有因果影响。值得注意的是，在 FTO 位点新发现的多囊卵巢综合征（PCOS）基因座，FTO 是已知会导致多基因肥胖的基因之一，这突显了 PCOS 与肥胖之间的联系，支持了此前关于体重指数（BMI）升高会增加患 PCOS 风险的报道。

基因型 – 表型相关性对欧洲血统多囊卵巢综合征（PCOS）女性的大规模荟萃分析表明，由不同诊断标准定义的 PCOS 表型的遗传结构总体相似。然而，PCOS 多样的表型表现表明，当前诊断标准无法捕捉到 PCOS 各亚型间潜在遗传结构的差异。事实上，对欧洲血统 PCOS 女性基因分型队列中定量人体测量、生殖和代谢特征进行的无监督聚类分析揭示了具有不同遗传结构的可重复的 PCOS 生殖和代谢亚型。生殖亚型（占患者的 23%）的特征是较高的促黄体生成素（LH）和性激素结合球蛋白（SHBG）水平，相对较低的体重指数（BMI）和胰岛素水平；代谢亚型（占患者的 37%）的特征是较高的 BMI、血糖水平和胰岛素水平，以及较低的 SHBG 和 LH 水平。这些发现表明，目前仅基于临床表现对多囊卵巢综合征（PCOS）进行的表型分类，并不能识别出生物学上不同的疾病亚型，而这些亚型在对治疗的反应和长期预后方面可能存在差异。

表观遗传因素和发育驱动因素

在动物模型和人类研究中，基因修饰和非编码 RNA 都发现了多囊卵巢综合征（PCOS）患者与对照组之间存在差异表达的基因和 miRNA，这些基因和 miRNA 可能介导了 PCOS 的易感性98。不良的母胎环境可能会导致这些表观遗传变化。怀孕早期体重增加、孕期雄激素和抗苗勒管激素（AMH）水平持续升高或接触环境污染物可能会对胎儿发育产生不利影响，并使 PCOS 患者子女易患一系列生殖和代谢疾病98。PCOS 母亲的女儿肛门生殖器距离更长（这被认为是胎儿期雄激素暴露的解剖学证据）且 AMH 水平升高98。此外，PCOS 患者女儿被诊断为 PCOS 的可能性是同龄人的五倍，儿子患肥胖症和血脂异常的风险增加98。最后，临床前模型表明，胎儿期暴露于雄激素或 AMH 可导致 PCOS 样生殖和代谢特征在三代内跨代传递98。与无多囊卵巢综合征（PCOS）的女性相比，在患有 PCOS 女性的女儿的血清中鉴定出几种差异表达的基因，这进一步支持了 PCOS 的跨代效应。

定义多囊卵巢综合征的代谢表型
肥胖

肥胖是多囊卵巢综合征（PCOS）的一个显著特征。对文献中相关横断面和回顾性研究的荟萃分析表明，患有多囊卵巢综合征的女性肥胖患病率高于未患多囊卵巢综合征的女性（风险比 2.77，95%置信区间 1.88 – 4.10），尽管在种族和地理区域方面存在显著异质性。关于患有多囊卵巢综合征女性肥胖患病率的报告也存在明显的转诊偏倚。先前的研究表明，在临床环境中被识别出的多囊卵巢综合征患者，其体重指数（BMI）高于在未选择（无偏）人群中检测到的患者，未选择人群中的多囊卵巢综合征患者肥胖患病率和平均 BMI 与未选择对照个体观察到的情况相似。

关于多囊卵巢综合征（PCOS）是否是肥胖的原因还是结果，目前存在争议。据报道，在平均体重指数（BMI）差异显著的不同人群中，PCOS 的患病率相似。此外，美国的一项患病率研究显示，PCOS 的患病率与 BMI 之间没有显著差异，PCOS 患者中肥胖率的上升反映了普通人群中肥胖率的上升。另一方面，土耳其的一项患病率研究显示，在肥胖率相对较低的背景人群中，肥胖女性患 PCOS 的比例更高，而 PCOS 患者中肥胖的比例也更高。这些发现表明 PCOS 和肥胖之间存在双向联系。同样，瑞典的一项研究显示，根据美国国立卫生研究院（NIH）的标准，体重指数（BMI）≥35.0 kg/m² 的女性中，PCOS 的患病率超过 25%。在因严重肥胖（体重指数＞40 千克/平方米）接受减肥手术的女性中，有多达 36%的人患有多囊卵巢综合征（PCOS），这表明随着肥胖程度的加重，PCOS 的患病率也在上升。此外，来自 1966 年北芬兰出生队列的数据表明，儿童期肥胖反弹的早期时间与随后 PCOS 的发展有关，且与体重指数无关，而且体重增加，尤其是在成年早期的体重增加，在 PCOS 的出现中起着关键作用。过去 5 年进行的遗传学研究也支持了这些表明肥胖与 PCOS 发展之间存在关联的流行病学数据。在欧洲和东亚队列中进行的孟德尔随机化分析表明，体重指数的增加是 PCOS 发展的一个因果因素，体重指数每增加一个标准差（4.8 千克/平方米），患 PCOS 的风险几乎增加三倍。然而，双向孟德尔随机化研究的结果表明，PCOS 的遗传风险并不影响体重指数。

肥胖会加剧多囊卵巢综合征（PCOS）的多种表现。与体重正常（BMI < 25 千克/平方米）的女性相比，患有 PCOS 且肥胖的女性在激素、生殖和代谢紊乱方面更为严重。这些表现包括月经不调的患病率更高、高雄激素血症更明显、血脂状况更差、空腹血糖受损和/或糖耐量受损（IGT）的风险比显著更高，以及不孕治疗的成功率更低。肥胖对 PCOS 这些特征的影响可能是由胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症介导的。PCOS 中的胰岛素抵抗与肥胖无关，但会因肥胖而加剧，且在患有 PCOS 的女性中，体重指数（BMI）的增加对胰岛素抵抗的恶化影响比对照组个体更大。肥胖会加剧 PCOS 女性中胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍和雄激素过多之间的恶性循环，显著增加受影响女性的代谢和生殖功能障碍。即使是适度的减重 5%，也能显著改善多囊卵巢综合征（PCOS）且超重或肥胖女性的胰岛素抵抗，进而改善其生殖和代谢特征。因此，对于患有 PCOS 且严重肥胖的女性，减肥手术已成为一种有效的治疗选择。这些女性通过手术实现的大幅减重，与胰岛素抵抗、生化高雄激素血症和生殖功能（包括月经周期恢复、排卵和生育能力）的显著改善相关。值得注意的是，减肥手术能使超过 90% 的受影响女性的 PCOS 得以缓解，并改善或缓解术前存在的 2 型糖尿病、高血压和血脂异常等并发症。

血糖失调

除了胰岛素抵抗外，多囊卵巢综合征（PCOS）还与胰腺β细胞功能障碍有关，表现为胰岛素分泌的敏感性调整指标——胰岛素处置指数降低，与体重指数（BMI）匹配的对照个体相比也是如此。12,120 因此，PCOS 女性中糖尿病前期的患病率增加在一定程度上是可以预料的。然而，目前尚不清楚所有 PCOS 女性还是仅超重或肥胖的 PCOS 女性患糖尿病前期的风险增加。

糖耐量受损和 2 型糖尿病。关于多囊卵巢综合征（PCOS）与 2 型糖尿病（T2DM）之间关联的荟萃分析一致表明，患有 PCOS 的女性出现糖耐量受损（IGT）121,122 和 2 型糖尿病 121,123,124 的几率约为未患 PCOS 女性的三倍。按体重指数（BMI）匹配的亚组荟萃分析表明，PCOS 女性中 IGT 的患病率增加与 BMI 无关，但肥胖会加剧这一情况 121。另一方面，只有患有 PCOS 且超重或肥胖的女性患 2 型糖尿病的风险增加，与未患 PCOS 的女性以及患有 PCOS 但体重正常的女性相比均是如此。根据这些结果，基于人群的北欧队列研究显示，正常体重的多囊卵巢综合征（PCOS）女性患 2 型糖尿病（T2DM）的风险并未增加 125,126。然而，一项使用韩国全国人口数据的纵向病例对照研究发现，无论是消瘦的 PCOS 女性还是肥胖的 PCOS 女性，其 2 型糖尿病的发病率均有所上升 127，这可能与 PCOS 女性中观察到的葡萄糖耐量的种族和/或民族差异有关 121。另一方面，评估 PCOS 与心血管代谢结局因果关系的孟德尔随机化研究显示，在欧洲和东亚血统的队列中，遗传预测的 PCOS 本身与 2 型糖尿病风险无关 128。

妊娠期糖尿病。妊娠期糖尿病（GDM）的发病机制与 2 型糖尿病相似，表现为胰岛素抵抗增加以及与未患 GDM 的孕妇相比胰岛素分泌相对不足 129。因此，多囊卵巢综合征（PCOS）是妊娠期糖尿病发病的一个预测因素。事实上，患有 PCOS 的女性患妊娠期糖尿病的风险大约是其他女性的三倍 130,131。一项相关纵向研究的荟萃分析表明，不同体重指数（BMI）组中 PCOS 患者的妊娠期糖尿病发病率相似，但在超重或肥胖患者比例较高的研究中发病率更高 132。这些结果表明，PCOS 患者患妊娠期糖尿病的风险增加与 BMI 无关，但会因超重和肥胖而加剧。

血脂异常

多囊卵巢综合征（PCOS）中最常见的代谢异常之一是血脂异常，约 70% 的患者存在此情况。PCOS 患者的典型血脂异常表现为甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低，并且与胰岛素抵抗有关。全面的血脂谱分析还表明，PCOS 患者（不论是否肥胖）的高密度脂蛋白胆固醇外流能力降低，小而密的低密度脂蛋白胆固醇（低密度脂蛋白胆固醇中最易致动脉粥样硬化的亚型）水平升高。

代谢综合征

代谢综合征是一组常见的心血管代谢危险因素的组合，包括腹部肥胖、血压升高、高血糖、低水平的高密度脂蛋白胆固醇和高水平的甘油三酯。鉴于胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍在代谢综合征发病机制中的关键作用以及多囊卵巢综合征（PCOS）患者中其各成分的患病率增加，PCOS 患者中代谢综合征的患病率高于非 PCOS 患者也就不足为奇了。一项对观察性和横断面研究的荟萃分析表明，PCOS 患者患代谢综合征的几率是非 PCOS 对照个体的三倍多（OR 3.4，95% CI 2.4 – 4.6）。在体重指数（BMI）匹配的研究中，代谢综合征的患病率仍显著高于 PCOS 患者，但在瘦的 PCOS 患者中则无显著差异，这表明存在内在胰岛素抵抗的阈值效应。另一方面，在严重肥胖的女性中，PCOS 患者和非 PCOS 患者之间代谢综合征的患病率没有差异。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）

MASLD的特征是肝细胞内脂质过度堆积。全球范围内，MASLD 的患病率在 6% 至 35% 之间，胰岛素抵抗和肥胖是其强有力的预测因素。胰岛素抵抗与脂肪组织中脂解作用增强有关，这会导致游离脂肪酸向肝脏的流量增加，从而引发脂肪变性。

据报道，多囊卵巢综合征（PCOS）女性中代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的患病率为 15% 至 55%，这一范围较广可能是由于研究人群的特征不同，以及诊断 PCOS 的标准和评估 MASLD 的方法（例如肝功能检查、肝脏影像学检查或肝活检）存在差异所致。与无 PCOS 的女性相比，包括体重正常的女性在内，PCOS 女性中 MASLD 的患病率较高，这表明存在除体重指数（BMI）之外的其他机制。先前的研究表明，高雄激素水平和胰岛素抵抗是 PCOS 女性中 MASLD 的独立预测因素。

心血管疾病

长期暴露于多种心血管代谢风险因素，可能会使患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性一生中患心血管疾病（CVD）的风险高于未患该病的女性。相应地，研究表明，患有多囊卵巢综合征的女性亚临床动脉疾病的患病率更高，这通过血流介导的血管舒张、动脉僵硬度、冠状动脉钙化评分和颈动脉内膜中层厚度的变化得以体现。然而，关于患有多囊卵巢综合征的女性心血管疾病发病率和死亡率的数据尚无定论。为制定 2023 年循证指南而进行的荟萃分析表明，与未患多囊卵巢综合征的女性相比，患有多囊卵巢综合征的女性患复合心血管疾病（OR 1.68，95% CI 1.26 – 2.23）、复合缺血性心脏病（OR 1.48，95% CI 1.07 – 2.05）、心肌梗死（OR 2.5，95% CI 1.43 – 4.38）和中风（OR 1.71，95% CI 2.20 – 2.44）的几率更高，心血管疾病死亡率的发病率比也更高（OR 1.21，95% CI 1.08 – 1.88），但证据的确定性非常低到低，因为这些数据来自观察性研究。纳入荟萃分析的一些研究也存在若干局限性，比如采用回顾性或横断面设计、样本量小、多囊卵巢综合征诊断不完整、表型不明确、心血管疾病事件测量不理想、潜在混杂因素评估不足，以及纳入了较年轻的女性，因为女性心血管疾病事件的发生年龄通常比男性晚，且随访时间有限。此外，尚不清楚多囊卵巢综合征是否以直接因果关系增加心血管疾病风险。一项两样本孟德尔随机化研究发现，遗传预测的多囊卵巢综合征风险与冠心病或中风风险无关，这表明增加受影响女性心血管疾病风险的并非多囊卵巢综合征本身，而是其合并症。

多囊卵巢综合征的男性对应病症

先前的荟萃分析提供了令人信服的证据，表明与无多囊卵巢综合征（PCOS）的女性亲属相比，PCOS 女性的一级亲属（包括男性和女性）代谢异常的患病率更高。在这些荟萃分析中，PCOS 女性父亲的胰岛素抵抗、2 型糖尿病、代谢综合征、高血压和血脂异常的患病率高于对照组个体，而 PCOS 女性兄弟的高血压患病率也高于对照组个体。先前的研究还表明，PCOS 女性的儿子在儿童期和成年期就存在该综合征的早期代谢标志物。与对照组男孩相比，PCOS 女性儿子在塔纳尔（Tanner）分期 II – III 期（中位年龄 10 岁）时腰臀比增加，总胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平更高。在塔纳尔分期 IV – V 期（中位年龄 14 岁）的男孩中也观察到了胆固醇水平的变化，但人体测量指标没有差异。另一项研究表明，患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性所生的儿子从婴儿期到成年期的体重都高于同龄同性别的对照组个体。此外，在该队列中，成年后即使不考虑体重指数（BMI），胰岛素抵抗也变得明显，这表明患有多囊卵巢综合征（PCOS）的女性的儿子患代谢性疾病的风险可能会随着年龄的增长而增加。

多囊卵巢综合征（PCOS）患者男性一级亲属中这些代谢异常的患病率增加，表明存在一种男性的等效综合征。这一假设得到了过去两年中一些研究的支持，其中一项研究以预印本形式发表，这些研究显示多囊卵巢综合征的多基因风险评分与男性不良的心血管代谢结局以及类似多囊卵巢综合征的激素模式之间存在统计学上显著的关联（与多囊卵巢综合征多基因风险评分较低的男性相比，多基因风险评分较高的男性中，性激素结合球蛋白水平较低，游离雄激素指数较高）149,150。然而，就性激素水平而言，大多数现有数据表明，多囊卵巢综合征女性患者男性一级亲属和对照个体的促性腺激素、总睾酮和性激素结合球蛋白的平均水平相似151,152。在最近的一项荟萃分析中，多囊卵巢综合征女性患者男性一级亲属与对照组之间唯一显著的差异在于一级亲属中脱氢表雄酮硫酸酯水平升高，这可能定义了该综合征的男性表型152。

总体而言，多囊卵巢综合征（PCOS）在男性中可能存在对应的病症。这种病症可以被定义为发生在 PCOS 患者男性亲属身上的一种疾病，其最显著的特点是与没有 PCOS 家族史的男性相比，患心血管代谢功能障碍的风险更高；不过，还需要更多的研究来更好地描述这种潜在的综合征及其相关风险。

知识空白与未来方向

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见但神秘的疾病，在其病理生理学、诊断和治疗方面存在诸多不确定性。导致 PCOS 病理特征的恶性循环的起源尚不清楚。每位患者突出的病理生理特征的个体贡献各不相同，这解释了该综合征表现的异质性以及患者之间代谢功能障碍的严重程度差异。该病症广泛的临床谱系、多样化的表型表现（在不同种族和族裔之间存在显著差异）、不同的诊断标准以及对个体标准定义的局限性，可能会使临床诊断变得复杂，并导致该综合征的过度诊断或漏诊。此外，目前的诊断标准仅涵盖该综合征的生殖特征，而没有涉及任何与代谢健康相关的指标，因此可能无法可靠地识别出日后出现代谢并发症风险较高的患者。

多囊卵巢综合征（PCOS）女性会经历代谢改变，这种改变与肥胖无关，尽管肥胖会加重其表型特征113。实际上，肥胖似乎是这些女性中观察到的代谢异质性的主要决定因素。无论其符合鹿特丹标准的表型如何，患有多囊卵巢综合征的女性可能体重更高，伴有严重的胰岛素抵抗和比无多囊卵巢综合征的女性更差的代谢状况，但她们也可能身材苗条，伴有轻度或无明显临床胰岛素抵抗，且代谢状况与无多囊卵巢综合征的女性无异65。事实上，表型聚类分析揭示了多囊卵巢综合征具有生物学上不同的生殖和代谢亚型；然而，值得注意的是，许多女性并不符合这两种表型中的任何一种97。因此，需要一种改进的多囊卵巢综合征分类方法，该方法应考虑患有多囊卵巢综合征女性的肥胖程度和代谢模式。

及早识别和诊断代谢并发症至关重要，因为它们占多囊卵巢综合征（PCOS）相关医疗保健经济负担的一半。然而，目前尚无可靠且客观的检测方法来对受影响患者进行代谢健康评估。鉴于胰岛素抵抗对 PCOS 相关代谢异常的发生有很强的影响，定量评估胰岛素敏感性有助于识别代谢后遗症高风险患者，并能在早期采取有效干预措施。然而，准确评估胰岛素抵抗是一项艰巨的任务，目前也没有标准化的方法来筛查 PCOS 患者的胰岛素抵抗。作为胰岛素抵抗的金标准检测方法，高胰岛素-正常血糖钳夹试验在临床实践中难以实施。其他临床上可用的胰岛素抵抗检测方法，如稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），其敏感性和特异性有限，且用于界定正常水平的建议临界值也不一致。因此，目前关于多囊卵巢综合征（PCOS）的管理指南并不建议对胰岛素抵抗进行临床测量。

目前正在进行的研究旨在开发有效的方法来识别多囊卵巢综合征（PCOS）患者，并确定其代谢风险。组学技术的进步以及不同组学数据的整合，即多组学，可能会为 PCOS 的病因和病理生理学提供新的机制解释，并识别出用于诊断和分型该综合征的潜在生物标志物。与当前的临床检测相比，多组学的应用可能是更精确地检查代谢健康和识别长期代谢并发症高风险人群的方法。另一种有前景的方法可能是使用基于人工智能（AI）的技术，如机器学习算法和深度学习网络。基于 AI 的方法在医学诊断中已显示出令人鼓舞的结果。这些算法能够识别医疗数据中的模式，确定与 PCOS 相关的最关键临床和实验室变量，并将患者分类为不同的表型群组。将基于人工智能的方法与组学相结合，能够为多囊卵巢综合征（PCOS）提供更客观、基于证据且准确的诊断，能够早期识别出一生中患 PCOS 风险较高的个体，有助于识别具有临床意义的亚型，预测代谢异常和长期结果，改进个性化治疗方案，并对患者进行长期监测。然而，需要在大规模、多民族且特征明确的队列中对这些方法进行严格的验证。

需要回答的一个问题是多囊卵巢综合征（PCOS）本身在多大程度上导致了不良的代谢结果。从观察性流行病学研究中很难确定 PCOS 与其合并症之间的因果关系，这类研究可以显示风险因素与可能结果之间的关联，但无法提供关于风险与结果之间因果关系或时间关系的信息。研究人员通过使用孟德尔随机化的遗传研究来避免这些陷阱。孟德尔随机化是一种遗传分析方法，它利用已知功能的基因变异来评估所提出的风险因素对临床结果的影响。孟德尔随机化研究表明，体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗、空腹胰岛素水平升高、总睾酮水平或生物可利用睾酮水平升高以及性激素结合球蛋白（SHBG）浓度降低在 PCOS 的病因中具有因果作用。另一方面，遗传预测的 PCOS 与肥胖、2 型糖尿病（T2DM）或心血管疾病（CVD）风险增加无关。人们希望，通过更多采用孟德尔随机化分析的遗传学研究，能更好地理解多囊卵巢综合征（PCOS）的发育起源，并帮助临床医生采取措施预防 PCOS 及其相关的不良代谢后果。未来的遗传学研究还应包括全表型关联研究（PheWAS），以阐明当前多囊卵巢综合征（PCOS）的表型是否与特定的遗传变异相关。PheWAS 与全基因组关联研究（GWAS）的理念相反，它是在数千种人类表型范围内寻找与特定单核苷酸变异相关的表型。除了单核苷酸变异，任何独立变量都可以针对多种表型进行测试，包括遗传风险评分或生物标志物。这些遗传学研究的结果可能会彻底改变 PCOS 的分类和管理方式。

最后，基于卵巢形态的多囊卵巢综合征的现有名称可能会阻碍人们认识到该病代谢风险的增加。采用一个能反映与该综合征相关的代谢功能障碍的新名称，可能会提高医疗保健提供者和患者对长期代谢结局风险增加的认识。

结论

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种高度异质性疾病，具有不同的表型和多样的临床表现。它与显著的代谢异常有关，其中一些是固有的，但会因肥胖而加剧。因此，PCOS 不仅应被视为一种生殖障碍，还应被视为一种代谢障碍。目前 PCOS 的诊断标准无法识别出具有不同生物学意义的亚组或代谢异常风险更高的患者。因此，这些诊断标准可能会妨碍对受影响个体的最佳临床护理。不仅 PCOS 患者，而且其一级亲属（包括男性亲属）都存在代谢异常，这突显了早期诊断该综合征的重要性以及对 PCOS 患者及其一级亲属进行全面代谢风险评估的必要性。因此，需要明确的诊断方案，以便及时识别 PCOS 及其相关的代谢异常，从而优化筛查、预防和管理。

参考文献（略）。

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