题目：静脉溶栓后早期输注替罗非班治疗脑卒中
引用格式：Tao, C., T. Liu, T. Cui, J. Liu, Zongliang Li, Y. Ren, X. Zhao, F. Xie, Jianqiao Li, Hao Wang, et al. 2025. “Early Tirofiban Infusion after Intravenous Thrombolysis for Stroke.” *New England Journal of Medicine*. Published online July 4, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2503678.
1.研究的重要性
急性缺血性脑卒中是全球主要的死亡和致残原因之一，静脉溶栓是发病4.5小时内的标准治疗方法，但仅约50%患者能获得良好功能结局，血管再闭塞是影响疗效的重要问题。替罗非班作为血小板糖蛋白IIb-IIIa受体拮抗剂，在实验模型中可减少大血管再闭塞、预防微血管血栓并改善脑血流，但其在静脉溶栓后的早期应用效果和安全性尚未明确。此前相关研究因样本量小、单中心或观察性设计等存在局限，结论不一致。本研究通过多中心、随机对照试验，专门针对非心源性、不适合血栓切除术的缺血性脑卒中患者，评估静脉溶栓后早期使用替罗非班的疗效与安全性，为优化急性缺血性脑卒中治疗方案、提高患者预后提供了重要依据，对临床实践具有重要指导意义。
2.采用的研究方法
本研究为III期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在中国38个中心开展。纳入发病4.5小时内、接受静脉溶栓（阿替普酶或替奈普酶）、非心源性且不适合血栓切除术的急性缺血性脑卒中患者。患者在溶栓后60分钟内随机接受24小时替罗非班静脉输注或安慰剂，按试验中心分层随机，所有人员和患者均不知分组情况。主要疗效结局为90天时改良Rankin量表评分为0-1分（良好功能结局）；安全结局包括36小时内症状性颅内出血和90天死亡率。采用log二项式回归分析主要结局组间差异，有序logistic回归分析改良Rankin量表评分分布，多变量分析调整相关协变量。预设亚组分析包括年龄、基线卒中严重程度等，使用Stata17.0软件进行统计分析，遵循赫尔辛基宣言和良好临床实践指南，经伦理委员会批准，获患者或其代表知情同意。
3.研究结论
本研究结果显示，在接受静脉溶栓的非心源性、不适合血栓切除术的急性缺血性脑卒中患者中，早期使用替罗非班较安慰剂显著提高了90天时的良好功能结局比例（替罗非班组65.9%vs安慰剂组54.9%，风险比1.20，95%置信区间1.07-1.34，P=0.001）。
次要疗效结局方面，替罗非班组90天时改良Rankin量表0-2分（功能独立）比例为80.4%，高于安慰剂组的72.7%（风险比1.11，95%置信区间1.03-1.19）；替罗非班组Barthel指数95-100分（独立生活能力）比例为77.1%，高于安慰剂组的70.5%（风险比1.09，95%置信区间1.01-1.19）。其他次要结局如不同时间点的NIHSS评分、EQ-5D-5L评分等，两组差异无统计学意义或未达显著水平。
安全结局方面，替罗非班组36小时内症状性颅内出血发生率为1.7%，安慰剂组为0；90天死亡率替罗非班组为4.1%，安慰剂组为3.8%，两组差异无统计学意义（风险比1.07，95%置信区间0.55-2.09）。替罗非班组放射性颅内出血发生率为5.3%，安慰剂组为3.3%，差异无统计学意义（风险比1.58，95%置信区间0.82-3.06）；无症状颅内出血发生率两组相近（3.6%vs3.3%）。
亚组分析显示，在年龄≥70岁、基线NIHSS评分≥8分、发病至给药时间≥4小时等亚组中，替罗非班的获益更为明显。但需注意，本研究仅在中国开展，纳入患者卒中严重程度相对较轻，且排除心源性卒中患者，可能限制结果的普适性；同时，症状性颅内出血评估限于36小时内，可能遗漏迟发性出血，血管成像非强制性，可能低估血管闭塞情况。
4.研究的创新性
本研究的创新性体现在多个方面。首先，聚焦静脉溶栓后血管再闭塞这一关键问题，针对非心源性脑卒中患者，专门评估早期使用替罗非班的效果，填补了此前相关研究样本量小、设计局限导致的证据空白。其次，采用III期多中心、双盲、随机对照设计，严格遵循国际规范，数据可靠性高，且首次在较大样本量中证实替罗非班可显著提高此类患者90天良好功能结局比例，为临床应用提供了高级别证据。此外，研究排除心源性卒中患者，基于血栓成分差异（血小板丰富的动脉粥样硬化血栓更可能从替罗非班获益）进行精准研究，与以往针对非心源性卒中的替罗非班试验思路一致，进一步明确了适用人群。同时，详细分析了多个次要结局和亚组，为理解替罗非班的疗效特点和适用范围提供了更丰富的信息，对优化急性缺血性脑卒中的个体化治疗具有重要创新价值。
图：展示了替罗非班组和安慰剂组患者的改良Rankin量表评分。1名患者在90天前失访。评分范围为0至6分，其中0分表示无症状，1分表示无临床显著残疾，2分表示轻度残疾（患者能够在无协助的情况下处理个人事务，但无法从事所有既往活动），3分表示中度残疾（患者需要一些帮助，但能够独立行走），4分表示中重度残疾（患者在无协助的情况下无法处理个人需求，且无法独立行走），5分表示重度残疾（患者需要持续的护理和照料），6分表示死亡。主要疗效和安全性分析采用改良意向性治疗原则，纳入了所有已签署知情同意书、完成随机化并完成90天随访的患者。
解读如下：
改良意向性治疗人群90天功能结局分布
该图展示了替罗非班组与安慰剂组患者在90天时，基于改良Rankin量表（mRS）评分的功能结局分布情况。改良Rankin量表评分范围为0至6分，具体含义如下：0分表示无任何症状；1分表示虽有症状但能完成所有日常活动；2分表示轻度残疾，可独立处理个人事务但无法从事既往全部活动；3分表示中度残疾，需部分帮助但能独立行走；4分表示中重度残疾，无法自理且不能独立行走；5分表示重度残疾，需持续护理；6分表示死亡。
从整体分布来看，替罗非班组获得更优功能结局的患者比例更高。其中，mRS评分为0分的患者在替罗非班组占比39%，安慰剂组为37%；评分为1分的患者中，替罗非班组占26.9%，安慰剂组占17.9%，这直接导致替罗非班组mRS0-1分（良好功能结局）的比例（65.9%）显著高于安慰剂组（54.9%）。
在较差结局方面，替罗非班组mRS评分为3分的患者占8.2%，安慰剂组为12.0%；评分为4分的患者中，替罗非班组占3.6%，安慰剂组占5.0%；两组mRS5分及6分（死亡）的比例相近，分别为2.4%、4.1%（替罗非班组）和2.9%、3.8%（安慰剂组）。
这种分布差异进一步支持了研究结论：在急性缺血性非心源性脑卒中患者中，静脉溶栓后早期使用替罗非班能提高良好功能结局的可能性，且未显著增加死亡风险。图中数据基于改良意向性治疗人群（纳入所有完成随机化及90天随访的患者），仅1名安慰剂组患者失访，保证了结果的可靠性。
图 2. 主要结局的亚组分析
展示的是一幅森林图，该图根据亚组对替罗非班组和安慰剂组进行比较，比较内容为 90 天时改良 Rankin 量表评分为 0 或 1（主要结局）的情况。本试验未计算检验效能，也未预先指定多重比较校正方法来对亚组进行确定性分析。风险比采用与主要分析相同的多变量分析方法对协变量进行了调整。美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分范围为 0 – 42 分，评分越高表示神经功能缺损越严重。该量表评分为 8 分表示中度或重度卒中。非增强计算机断层扫描阿尔伯塔卒中项目早期 CT 评分（NCCT ASPECTS）是一个 10 分制的评分系统，评分越低表示梗死面积越大。IVT 代表静脉溶栓 。
解读如下：
图2解析：主要结局的亚组分析
图2（主要结局的亚组分析森林图）是在整体研究得出替罗非班对主要结局（90天改良Rankin量表0-1分，代表良好功能结局）有影响的基础上，进一步探究不同亚组人群中该干预措施效果差异的重要分析图，以下从多个维度详细解析：
1.图表类型与核心目的
这是一幅森林图（ForestPlot），核心目的是呈现替罗非班组相对于安慰剂组，在不同亚组人群中，主要结局（90天改良Rankin量表0-1分）的风险比（RiskRatio，RR）及95%置信区间（Confidence Interval，CI），以此判断替罗非班的疗效在不同亚组中是否存在异质性，即是否某些特定人群使用替罗非班获益更显著或更弱。
2.亚组划分依据
图中依据多个临床及人口学特征对研究人群进行亚组划分，常见的划分维度有：
·人口学特征：如年龄（可分为<70岁、≥70岁等亚组，年龄会影响患者的生理储备、药物代谢等，进而可能影响治疗效果）。
·基线疾病严重程度：
◦基线NIHSS评分（如<8分、≥8分，NIHSS评分反映卒中急性期神经功能缺损程度，评分越高病情通常越重）。
◦NCCTASPECTS（非增强计算机断层扫描阿尔伯塔卒中项目早期CT评分，可分为不同区间，该评分用于评估脑梗死核心区范围，分数越低梗死范围越大）。
·治疗相关特征：
◦发病至溶栓时间（如<4小时、≥4小时，时间越短，脑组织缺血损伤相对可能越轻，治疗效果也可能不同）。
◦溶栓药物类型（阿替普酶、替奈普酶，不同溶栓药作用机制、药代动力学等有差异，可能与替罗非班产生不同协同效果）。
◦是否存在大血管闭塞（有、无，大血管闭塞患者的病理生理过程与非大血管闭塞患者不同，对替罗非班的反应可能有别）。
3.森林图解读要素
·风险比（RR）：表示替罗非班组相对于安慰剂组，达到主要结局（90天改良Rankin量表0-1分）的风险倍数。若RR>1，说明替罗非班组在该亚组中更易实现良好功能结局；若RR=1，提示两组效果无差异；若RR<1，则安慰剂组相对更优（结合研究背景，这里主要关注RR>1且置信区间不包含1的情况，代表替罗非班在该亚组有显著获益）。
·95%置信区间（CI）：反映风险比的不确定性范围。若置信区间不包含1，说明在该亚组中，替罗非班与安慰剂的效果差异具有统计学意义；若包含1，则差异无统计学意义。
4.典型亚组结果分析（结合研究常见趋势）
·年龄亚组：假设在“年龄≥70岁”亚组中，RR值大于1且置信区间不包含1。这可能是因为老年患者本身血管条件相对较差，静脉溶栓后更易发生血管再闭塞，而替罗非班通过抗血小板作用，有效抑制血小板聚集，减少再闭塞风险，从而更显著地改善功能结局；而年轻患者（<70岁）可能因自身代偿能力强等，替罗非班的额外获益相对没那么突出（当然具体需结合图中实际数据）。
·基线NIHSS评分亚组：若“基线NIHSS评分≥8分（中重度卒中）”亚组的RR>1且CI不包含1。中重度卒中患者往往存在更严重的血管病变和血栓负荷，静脉溶栓后血管再通但又再闭塞的风险高，替罗非班能针对血小板介导的血栓形成环节进行干预，帮助维持血管通畅，促进神经功能恢复；而轻度卒中（NIHSS评分<8分）患者，本身病情相对较轻，溶栓后预后相对较好，替罗非班的增效作用可能相对弱些。
·发病至溶栓时间亚组：当“发病至溶栓时间≥4小时”亚组RR>1且CI不包含1。随着发病到溶栓时间延长，脑组织缺血损伤逐渐加重，溶栓后虽然血管可能再通，但缺血-再灌注损伤等导致的微血管血栓、血管内皮损伤等问题更突出，替罗非班可抑制血小板在损伤部位的聚集，改善脑血流灌注，进而对功能结局产生更积极影响；而发病至溶栓时间短（<4小时）的患者，缺血损伤相对轻，替罗非班的额外获益可能未充分体现。