976-具有小叶特征的炎性乳腺癌（IBC-LF）的临床病理特征
摘要：
炎性乳腺癌（Inflammatory breast carcinoma，IBC）是一种侵袭性乳腺癌。既往研究报道IBC患者中存在小叶组织学特征的肿瘤比例较小，但这些小叶特征在IBC中的意义尚未明确。本研究对具有小叶特征的IBC（IBC with lobular features，IBC-LF）患者进行综合性回顾分析，评估其临床病理特征。IBC项目登记库纳入20年间524例患者，其中74例（14%）具有小叶特征。获取28例患者的病理材料进行重点研究。根据标准，12例为纯浸润性小叶癌（ILC），16例为具有导管和小叶特征的浸润性癌（IDLC）。所有肿瘤组织学分级为2-3级。受体分型：ER+/HER2-（14/28, 50%）、ER-/HER2-（7/28, 25%）、ER(+/-)/HER2+（7/28, 25%）。在12例纯ILC中，11例呈变异型形态：6例（50%）具有多形性大汗腺样特征，3例（25%）呈实性生长模式，1例印戒细胞型，1例组织细胞样型。所有ILC病例免疫组化显示E-cadherin、p120、β-catenin阴性或异常表达。46.4%（13/28）存在真皮淋巴管侵犯，50%（14/28）见真皮直接侵犯。本研究证实IBC可起源于纯ILC（E-cadherin表达缺失且多伴变异型形态），首次详细描述了IBC-LF的形态学与免疫表型特征。
引言
炎性乳腺癌（IBC）是一种罕见且侵袭性的乳腺癌。AJCC第8版将其定义为：在病理确诊浸润性乳腺癌基础上，出现累及至少1/3乳腺的弥漫性红斑和水肿。由于IBC诊断及与非炎性局部晚期乳腺癌（LABC）的鉴别存在困难，近期提出IBC评分系统，其定义特征包括：（1）症状出现<6个月；（2）皮肤红斑；（3）皮肤水肿或橘皮征；（4）乳头扁平或内陷；（5）乳房增大；（6）影像学显示乳腺实质弥漫受累（伴或不伴肿块）；（7）病理见淋巴管癌栓（尤其真皮层无直接侵犯时）。肿瘤栓子致淋巴管阻塞被认为是IBC特征性临床表现（组织水肿）的原因。
尽管IBC分子发病机制尚未完全阐明，经典研究提示E-cadherin（钙依赖性跨膜糖蛋白，参与细胞间黏附）的上调与淋巴侵犯倾向及IBC表型形成相关。
既往对IBC标本组织病理学的描述较少，但已知IBC涵盖多种乳腺癌组织学和分子亚型，以浸润性导管癌（IDC）、三阴性（TN）及HER2阳性型为主。虽然小叶组织学肿瘤（浸润性小叶癌ILC、导管小叶混合癌IDLC）在IBC中占比小（~10%），但该亚型的某些特征引发疑问：这些病例是否真正属于IBC，还是应归类为LABC？
ILC以黏附性差的细胞呈单细胞/单列索状排列为特征，常为多灶/多中心性，且弥漫浸润乳腺实质的程度远超临床、影像或大体病理所见。ILC通常体积更大、分期更晚，易直接侵犯皮肤，但淋巴管侵犯（LVI）少见——此特点与非炎性LABC更相符。有趣的是，ILC的标志是E-cadherin膜表达缺失（常因16q杂合性缺失和CDH1截短突变），这与E-cadherin在IBC发病中的作用假说相矛盾。
鉴于小叶特征在IBC中的意义尚未明确，本研究从IBC登记库中筛选IBC-LF病例进行综合临床病理表征。
研究发现
1.流行病学特征：
IBC-LF占IBC的14%（74/524），其中28例纳入深度分析
纯ILC（12例）与混合型IDLC（16例）并存
2.分子亚型分布：
亚型 占比 例数
ER+/HER2- ：50% 14
ER-/HER2- ：25% 7
ER(+/-)/HER2+ ：25% 7
关键提示：100%为HER2阴性型（含混合亚型）
3.组织病理学特征：
分级：全部为中等-高级别（Grade 2-3）
纯ILC变异形态（11/12）：
多形性大汗腺样（50%）
实性生长（25%）
印戒细胞型/组织细胞样型
免疫表型：
所有ILC均显示E-cadherin、p120、β-catenin阴性/异常表达
侵袭性证据：
真皮淋巴管侵犯（46.4%）
真皮直接侵犯（50%）
科学争议与突破
关键科学问题 本研究贡献
ILC能否发展为IBC？ 首次证实纯ILC可表现为IBC（颠覆传统认知）
小叶特征对IBC预后的影响： 揭示高侵袭性病理特征（真皮侵犯率达50%）
E-cadherin的悖论： ILC的E-cadherin缺失 vs. IBC中该蛋白上调假说
临床病理学意义
诊断警示：
具有小叶特征的乳腺癌若出现皮肤红斑/水肿，即使组织学温和也需警惕IBC可能
免疫组化组合（E-cadherin/p120/β-catenin） 是确诊ILC的关键
治疗提示：
HER2阴性主导（100%）→ 靶向治疗选择受限
高真皮侵犯率 → 需强化局部控制
机制探索方向：
E-cadherin缺失如何介导IBC-LF的淋巴管侵犯？
变异型形态（大汗腺样/实性生长）是否与特定分子通路相关？
核心结论
IBC-LF是一类具有独特临床病理表现的侵袭性乳腺癌亚群。其以E-cadherin表达缺失、高比例真皮侵犯（50%）、HER2阴性主导为特征，且纯ILC可通过变异型形态（大汗腺样/实性生长）进展为IBC。该发现刷新了对ILC生物学行为的认知，强调对具有皮肤炎症表现的小叶癌需按IBC管理。未来需探索E-cadherin缺失与IBC表型形成的分子桥梁。
图1：基于免疫组化标志物（E-cadherin/p120 catenin/β-catenin）及临床病理特征对28例IBC-LF病例进行ILC与IDLC分类的热图
图1分析：诊断分类热图的核心价值
分类依据 ILC特征 IDLC特征
免疫组化三联征 E-cadherin⁻/p120胞质⁺/β-catenin⁻ E-cadherin⁺（膜）/p120⁺（膜）
临床病理关联 高比例变异形态（83.3%） 真皮侵犯更显著（62.5%）
分子亚型分布 ER+/HER2-为主 ER-/HER2-占比更高
关键结论：热图整合分子与形态数据，为IBC-LF的精准分型提供可视化框架，证实免疫表型是区分ILC与IDLC的金标准。
图2：具变异型组织学特征的ILC.A：实性生长模式的ILC
B：高倍镜显示多形性大汗腺样特征
C：E-cadherin阴性表达
D：p120胞质阳性表达
E：另一例伴多形性、实性及腺泡状特征的ILC
F：多形性大汗腺样特征伴弥漫性生长模式的ILC
图3：两例不同免疫表型的IDLC.A-C：疑似纯小叶形态的IDLC，但E-cadherin（B）与p120（C）膜表达完整
D-F：伴真皮直接侵犯的IDLC，E-cadherin（E）与p120（F）呈局灶性膜表达（完整→片段化→缺失）
图4：伴淋巴管侵犯（LVI）的ILC免疫组化模式
A-C：多形性实性生长ILC，浸润前沿E-cadherin（B）与β-catenin（C）异常表达
D-F：淋巴管癌栓区域E-cadherin（E）与β-catenin（F）异常膜表达增强
分析图2-3：形态学-免疫表型矛盾现象解密
ILC的”侵袭前沿悖论”（图4B-C）
肿瘤中央区：E-cadherin⁻（符合经典ILC）
浸润边缘：异常膜表达↑ → 提示EMT（上皮-间质转化）激活，促进淋巴侵犯（图4D-F）
IDLC的异质性（图3）
病例1：形态似纯小叶但免疫表型为导管型（E-cadherin⁺）→ 需警惕误诊
病例2：E-cadherin表达梯度（完整→片段化→缺失）→ 反映肿瘤克隆进化
分析图4：淋巴管侵犯（LVI）的分子机制
LVI区域E-cadherin表达增强（图4E）→ 颠覆”E-cadherin缺失促进转移”传统认知
潜在机制：
肿瘤细胞通过获得性E-cadherin表达增强细胞簇聚集能力，利于形成淋巴管癌栓
β-catenin核移位（未展示）可能激活WNT通路驱动侵袭
临床病理启示
诊断策略优化
挑战 解决方案
鉴别纯ILC vs. IDLC 必做E-cadherin/p120/β-catenin三联检测
识别隐匿性IBC-LF 筛查实性/大汗腺样变异型（预警侵袭性）
评估淋巴侵犯风险 重点观察肿瘤浸润前沿免疫表型异常
治疗与预后意义
靶点缺失：HER2阴性率100% → 排除抗HER2治疗
局部控制：真皮侵犯率50%+LVI率46.4% → 需扩大放疗范围
耐药预警：
EMT特征（浸润前沿异常表达）→ 潜在耐药机制
大汗腺样分化（50%纯ILC）→ 可能与雄激素受体通路相关
核心总结：IBC-LF通过 “变异形态+免疫表型时空异质性” 驱动高侵袭性。E-cadherin在淋巴管癌栓中的反常表达提示其双面角色——中央区缺失促进细胞离散，边缘区获得增强集群转移。这为开发靶向EMT的动态治疗提供新思路。
讨论
本研究首次详细描述了具有小叶特征的炎性乳腺癌（IBC-LF）的病理特征，证实其涵盖纯小叶癌（ILC）、导管小叶混合癌（IDLC）及多种钙黏蛋白-连环蛋白复合物表达模式。如预期所示，从IBC登记库筛选的IBC-LF患者（含ILC和IDLC）均符合专家共识提出的IBC临床定义标准：所有患者均出现皮肤红斑和/或水肿（多数症状在<6个月内快速进展），且病理样本中淋巴管侵犯（LVI）常见。约半数患者存在真皮LVI（关键诊断指标）。然而，约50%病例同时存在真皮直接侵犯——这一传统认为更支持非炎性局部晚期乳腺癌（LABC）的特征，提示ILC相关IBC可能兼具LABC特点。这一发现表明，单纯真皮侵犯也可能导致IBC特征性皮肤改变，因此需重新评估现行IBC病理诊断标准。
本研究通过E-cadherin/β-catenin膜表达缺失及p120胞质表达，确认真性ILC可表现为炎性表型。既往仅一项研究探讨小叶组织学在IBC中的意义：MD Anderson癌症中心纳入659例IBC，其中ILC占4.5%（30例），IDLC占5.6%（37例）。多数ILC为高级别（60%）、激素受体阳性（56.5%）且伴LVI（56%）。尽管ILC更易出现IV期转移（46.7% vs IDLC 35.1% vs IDC 23.4%），但3年总生存率在三种亚型间无差异（ILC 68% vs IDLC 64% vs IDC 62%）。该研究未提供ILC形态及免疫表型细节。值得注意的是，早期Kleer等研究报道2例IBC-LF的ILC呈E-cadherin阳性，引发”E-cadherin过表达是否为IBC发生必要条件”的争议。
尽管ILC诊断通常基于形态学，但考虑到病理医师诊断一致性低、ILC与IDLC区分主观性及上述E-cadherin悖论，我们要求全瘤E-cadherin阴性/异常表达作为ILC分类标准（尽管已知约10% ILC可局灶阳性）。本研究严格筛选出12例纯ILC，其形态学高度异质：多为非经典亚型，呈现多形性大汗腺样、组织细胞样、印戒细胞等特征，以及多结节实性或腺泡状生长模式。其中6例多形性大汗腺样ILC尤为特殊——早期Robbins研究也发现30例IBC中10例具大汗腺特征（但为导管型）。与经典ILC（几乎均为ER+/HER2-）不同，本组ILC富含三阴性和HER2阳性亚型（与IBC整体特征一致），而多形性/实性亚型更具侵袭性，这解释了其为何能进展为IBC且预后不良。
IBC-LF并非普遍存在钙黏蛋白-连环蛋白复合物的完整膜表达，这对IBC发病机制的传统认知提出挑战。20年前Alpaugh等建立的IBC移植瘤模型MARY-X显示E-cadherin过表达（较非IBC高10-20倍），后续研究报道90%人IBC存在E-cadherin/α-/β-catenin膜免疫活性增强。E-cadherin过表达被广泛认为驱动淋巴管侵犯及IBC表型。然而，本研究在E-cadherin阴性ILC（通常由CDH1基因突变导致不可逆缺失）中观察到IBC表型，提示存在独立于E-cadherin过表达的其他致病机制。此外，IDLC病例中钙黏蛋白-连环蛋白复合物的异质性表达可能反映：（1）肿瘤进化晚期从导管表型向小叶表型的克隆分化；（2）上皮-间质转化（EMT）——转录因子介导的E-cadherin下调及间质蛋白（N-cadherin、波形蛋白等）上调可快速增强侵袭能力。
本研究依托全美最大IBC项目登记库（Dana-Farber），但仍存在局限：因会诊病例外部材料不可获取，仅28例纳入分析，存在选择偏倚。未来需多中心合作及分子谱分析，以明确ILC发展为IBC表型的机制。
总结：本研究证实IBC可起源于E-cadherin阴性的真性纯ILC（多伴多形性大汗腺样、实性/腺泡状生长等变异形态）。尽管既往研究强调E-cadherin过表达在IBC发病中的作用，但本结果表明IBC表型可在其缺失的情况下通过其他未知途径形成。
深度分析与核心突破
1. 颠覆性发现与理论挑战
传统认知 本研究证据 科学意义
IBC由E-cadherin过表达驱动淋巴侵犯 E-cadherin阴性ILC仍可发展为IBC（CDH1突变导致不可逆缺失） 证伪E-cadherin过表达是IBC必要机制
真皮直接侵犯是LABC特征 IBC-LF中50%存在真皮直接侵犯 质疑现行IBC/LABC鉴别标准
ILC均为ER+/HER2-低危亚型 IBC-LF中ILC富含三阴性/HER2+亚型（与经典IBC一致） 揭示ILC变异型的高危本质
2. IBC-LF的发病机制模型
ILC变异形态
多形性/大汗腺样/实性生长
基因组不稳定性增强
激活替代侵袭通路
EMT或克隆进化
获得淋巴管侵犯能力
真皮LVI或直接侵犯
炎症表型
核心机制：在E-cadherin缺失背景下，变异形态（多形性/大汗腺样）通过诱导EMT或克隆进化，激活替代性侵袭通路（如WNT/MMPs），最终导致淋巴管侵犯和皮肤炎症。
3. 临床诊疗启示
诊断标准革新：
对具有皮肤红斑+水肿的乳腺癌，若形态学呈小叶特征（尤其变异型），即使E-cadherin阴性也需诊断IBC
三联免疫组化（E-cadherin/p120/β-catenin） 是区分ILC与IDLC的金标准
治疗策略调整：
亚型 治疗关注点
ILC变异型 强化全身治疗（高转移风险）
HER2+ IBC-LF 抗HER2靶向治疗
三阴性 IBC-LF 探索免疫/PARP抑制剂
预后评估：
真皮侵犯（50%）+ LVI（46.4%）→ 需密切监测局部复发
大汗腺分化 → 潜在雄激素受体靶向治疗价值
4. 未解之谜与未来方向
核心问题：E-cadherin阴性背景下驱动淋巴侵犯的关键通路？
关键技术：
空间转录组 → 解析浸润前沿EMT动态
类器官模型 → 筛选替代性治疗靶点
临床转化：
建立IBC-LF分子分型（基于E-cadherin状态/变异形态）
探索针对克隆进化或EMT的动态治疗策略
划时代结论：本研究打破“E-cadherin过表达是IBC核心机制”的教条，揭示ILC通过变异形态获得炎性表型的全新致病范式。真皮侵犯的高发生率要求修订IBC病理标准，而EMT和克隆进化理论为开发精准疗法提供方向。
Bachert SE, Onken AM, Cleary AS, Nakhlis F, Bellon JR, Overmoyer BA, Lynce F, Harrison BT. The Clinicopathologic Features of Inflammatory Breast Carcinoma (IBC) With Lobular Features. Am J Surg Pathol. 2025 Jul 3. doi: 10.1097/PAS.0000000000002446. Epub ahead of print. PMID: 40607695.