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坏死对于绝大多数的正常细胞都是坏事，但是对于肿瘤细胞反而可以促进转移。传统观念认为，当肿瘤细胞生长速度超过可获取的营养和氧气供应时，就形成坏死的肿瘤核心，该过程很大程度为被动，传统被认为难以靶向治疗。体内环境可影响肿瘤发展，而肿瘤可改变体内生理功能。尤其随着肿瘤发展，造血功能可发生改变，肿瘤患者经常发生造血输出增加，髓系细胞生成超过其他免疫细胞。在发生改变的髓系细胞中，中性粒细胞可促进转移，包括通过释放中性粒细胞外诱捕网。中性粒细胞外诱捕网是细胞外网状DNA结构，可促进肿瘤转移的大多数步骤，并且在血管内形成时对血管产生细胞毒性，可作为血栓形成的介质。虽然已知中性粒细胞外诱捕网可引起肿瘤内血栓形成，而血栓形成可导致局部组织坏死，但是尚不清楚中性粒细胞外诱捕网所致血管闭塞是否主动引起坏死，以及反过来如何影响转移。
2025年7月16日，全球自然科学三大旗舰期刊之首、英国《自然》正刊在线发表美国冷泉港实验室、霍普金斯大学医学院、纽约州立大学石溪分校、纽约长岛北岸医疗集团、国家癌症研究所、纽约长岛扎克医学院、英国伦敦弗朗西斯·克里克研究所的研究报告，首次发现肿瘤坏死并非肿瘤生长速度超过营养和氧气供应时被动形成，而是通过主动改变造血机制，促进血管内中性粒细胞外诱捕网形成。用于治疗酒精成瘾的百年老药双硫仑（戒酒硫）能够阻断中性粒细胞外诱捕网形成，抑制三阴性乳腺癌转移。令人惊叹的是这篇论文本身大小112.64兆，还附有19段视频大小268兆，不仅有图有真相，而且有视频作证。
研究者首先对12例乳腺癌患者的肿瘤磁共振成像进行分析，查找肿瘤坏死。发生与未发生肿瘤坏死的患者相比，无复发生存和总生存时间都显著较短，且腋窝淋巴结肿大发生率较高，提示区域淋巴结转移。随后采用全组织透明化技术分析原位植入三阴性乳腺癌细胞4T1的小鼠肿瘤坏死，该技术容易通过破坏的核形态、缺乏血管和中性粒细胞大量浸润确定坏死的肿瘤区域。为验证坏死区域的细胞是真正的中性粒细胞，采用4T1肿瘤成像质谱流式细胞术。中性粒细胞外诱捕网聚集于坏死区域内部和周围，坏死的整体空间结构复杂且不一致，远离血管形成被动坏死核心，该独特的坏死结构被称为多形坏死，以区别于经典的中心坏死。
在发生多形性坏死的肿瘤中，研究者发现血管内中性粒细胞和中性粒细胞外诱捕网聚集，导致肿瘤血管闭塞，从而导致下游血管床缺氧和坏死。
此外，研究者发现这些坏死区域附近的肿瘤细胞（坏死周围区域）发生上皮→间质转化，这就能够解释肿瘤坏死为什么反而促进肿瘤转移。
最后，通过基因抑制、DNA酶或者双硫仑阻断中性粒细胞外诱捕网的形成，可显著减少肿瘤坏死和肺转移。例如，给三阴性乳腺癌细胞4T1肿瘤小鼠喂食双硫仑，可减少原发肿瘤的中性粒细胞外诱捕网形成，而原发肿瘤生长变化不大。此外，双硫仑治疗期间，小鼠血液循环中性粒细胞和单核细胞数量略有减少，骨髓造血干细胞变化不大。双硫仑可减少肿瘤坏死以及肺转移灶数量，但是对转移灶平均大小影响不大，这支持抑制坏死可通过减少原发肿瘤细胞释放减少转移。
双硫仑于1881年首次被合成，1900年左右开始被广泛用于橡胶硫化。1937年，美国的橡胶厂医生发表论文，指出接触双硫仑的工人对酒精有不良反应，可以作为治疗酒精成瘾的药物；瑞典橡胶靴厂的工人也注意到该效果。1945年，丹麦药品公司开始探索双硫仑治疗肠道寄生虫，该公司有一群热情的自我实验者，在对自己进行药物试验的过程中，意外发现当药物还在他们体内时，喝酒可使他们产生轻微不适，但是研究者未采取任何行动。直到1947年，研究者在即兴演讲中提到该自我实验工作和双硫仑与酒精结合时的恶心诱导作用，该演讲后来在当时的报纸上被讨论，导致他们进一步探索将这种药物用于治疗酒精成瘾，包括与从事酗酒者工作的医生进行小型临床试验，并从1948年开始发表论文，这导致对人类代谢乙醇的重新研究。当时已经知道，乙醇主要在肝脏中代谢，首先被转化为乙醛，然后乙醛被转化为乙酸和二氧化碳，但是并不清楚涉及的酶。1950年，人们认识到，乙醇被乙醇脱氢酶氧化成乙醛，乙醛被乙醛脱氢酶氧化成乙酸，而双硫仑的作用是抑制乙醛脱氢酶，导致乙醛的积聚，导致饮酒后立即感受到宿醉的许多反应。即使是少量的酒精，也可产生脸红、头颈部跳动、跳动的头痛、呼吸困难、恶心、大量呕吐、出汗、口渴、胸痛、心悸、呼吸困难、换气过度、心跳过速、低血压、晕厥、明显的不安、虚弱、眩晕、视力模糊和意识模糊。严重反应可能出现呼吸抑制、心血管衰竭、心律失常、心脏病发作、急性充血性心力衰竭、无意识、抽搐和死亡。在医学中，双硫仑反应指抗生素等特定药物对酒精的不良反应，类似双硫仑引起的作用。1951年，双硫仑被美国批准作为治疗酒精中毒的药物，至今广泛用于临床74年，未见严重副作用。1977年，美国霍普金斯大学医学院发表病例报告，发现一例由于酗酒问题服用双硫仑10年余的乳腺癌骨转移女性坠楼身亡后尸检结果显示全部骨转移消失，而这10年期间患者并未接受进一步的内分泌治疗、化疗或者放疗，除了服用双硫仑用于戒酒外，这是关于双硫仑抗肿瘤作用公开发表的第一个病例。双硫仑抗肿瘤的作用机制至今仍不明确，主要研究观点包括：通过乙醛脱氢酶抑制肿瘤干细胞、通过与金属离子形成复合物抑制癌细胞蛋白酶体、通过调节表观遗传机制并调节细胞信号转导抑制肿瘤发展。2017年，英国《自然》正刊发表研究报告新的发现，认为双硫仑的含铜代谢产物可在体内和体外自发形成，并通过诱导细胞核蛋白定位蛋白NPL4聚集从而杀死肿瘤细胞。
因此，本研究通过证明中性粒细胞外诱捕网引起肿瘤血管闭塞、多形坏死和转移，确定肿瘤坏死并非肿瘤生长被动形成，可以通过基因抑制、DNA酶或者双硫仑阻断中性粒细胞外诱捕网，显著减少小鼠三阴性乳腺癌细胞4T1肿瘤转移扩散，故有必要进一步开展人类临床研究进行验证。
Nature. 2025 Jul 16. IF: 48.5
Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis.
Jose M. Adrover, Xiao Han, Lijuan Sun, Takeo Fujii, Nicole Sivetz, Juliane Dabler-Plenker, Clary Evans, Jessica Peters, Xue-Yan He, Courtney D. Cannon, Won Jin Ho, George Raptis, R. Scott Powers, Mikala Egeblad.
Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, USA; Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; Stony Brook University, Stony Brook, NY, USA; Northwell Health Cancer Institute, Lake Success, NY, USA; Northwell, New Hyde Park, NY, USA; National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; Zucker School of Medicine, Hempstead, NY, USA; The Francis Crick Institute, London, UK.
Tumour necrosis is associated with poor prognosis in cancer and is thought to occur passively when tumour growth outpaces nutrient supply. Here we report, however, that neutrophils actively induce tumour necrosis. In multiple cancer mouse models, we found a tumour-elicited Ly6GHighLy6CLow neutrophil population that was unable to extravasate in response to inflammatory challenges but formed neutrophil extracellular traps (NETs) more efficiently than classical Ly6GHighLy6CHigh neutrophils. The presence of these ‘vascular-restricted’ neutrophils correlated with the appearance of a ‘pleomorphic’ necrotic architecture in mice. In tumours with pleomorphic necrosis, we found intravascular aggregates of neutrophils and NETs that caused occlusion of the tumour vasculature, driving hypoxia and necrosis of downstream vascular beds. Furthermore, we found that cancer cells adjacent to these necrotic regions (that is, in ‘perinecrotic’ areas) underwent epithelial-to-mesenchymal transition, explaining the paradoxical metastasis-enhancing effect of tumour necrosis. Blocking NET formation genetically or pharmacologically reduced the extent of tumour necrosis and lung metastasis. Thus, by showing that NETs drive vascular occlusion, pleomorphic necrosis and metastasis, we demonstrate that tumour necrosis is not necessarily a passive byproduct of tumour growth and that it can be blocked to reduce metastatic spread.
DOI: 10.1038/s41586-025-09278-3
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