【编者按】上周NDT主编Prof. Anders教授来沪授课，有幸一见，听了主编介绍NDT的办刊宗旨：追求新颖性、严谨性和影响力三大原则。也深深感受到了作为期刊主编，在当下如此内卷的环境中还能保持这样严格的筛选机制实属难得。很喜欢NDT上很多接地气、对临床有高实际推动价值的文章、综述和实践规范，今天一起来重新学习这篇重新审视LN中最佳糖皮质激素治疗的综述。
Nephrol Dial Transplant,2025,40,1284–1293
摘要
本综述对糖皮质激素治疗狼疮性肾炎 （LN） 进行了深入分析，狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮的一种严重表现，影响高达 51.7% 的患者。LN 显著增加死亡和进展为终末期肾病的风险。由于其抗炎特性，糖皮质激素几十年来一直是 LN 治疗的核心，但最佳给药策略仍不确定。本综述讨论了糖皮质激素使用的历史演变，强调了从高剂量方案向免疫抑制剂和较低糖皮质激素剂量的联合方法的转变，以尽量减少不良反应。从机制上讲，糖皮质激素通过基因组和非基因组途径发挥作用，调节免疫反应和新陈代谢。长期使用与感染、骨质疏松症、高血糖和心血管疾病等风险有关。本文综述了不同的给药策略，包括静脉冲击疗法和口服方案，并提供了其有效性和安全性的证据。它还探索了替代方法，例如低剂量和无糖皮质激素方案，这些方法显示出前景，但需要进一步研究。本综述最后强调，未来研究需要优化糖皮质激素方案，改进逐渐减少的方案，并确定更安全的治疗组合，因为尽管存在挑战，但糖皮质激素仍然是 LN 管理的基石。
正文分界线（或者可直接划到最后看结论）
介绍
系统性红斑狼疮 （SLE） 是一种系统性自身免疫性疾病，其特征是临床表现多样且异质性 [1]。狼疮性肾炎 （LN） 是 SLE 最常见的严重表现，影响约 1/3 的患者 [2]。LN 的年平均发病率为 1.0/100 000，2015 年的患病率为 21.2/100 000。与一般人群相比，LN 患者的死亡率增加了 6 倍 [3 ]，10%-30% 的病例 LN 进展为终末期肾病 （ESKD） [4]。
LN 的临床表现范围从亚临床 LN （尿检正常、无蛋白尿和肾功能正常的无症状患者） 到明显的肾病和/或肾炎综合征和急性肾损伤。LN 治疗的主要目标之一是降低进展为 ESKD 的风险。几十年来，糖皮质激素一直是 LN 治疗的基石，早期研究表明它们有可能防止进展为 ESKD [5 – 7]。然而，糖皮质激素在 LN 中使用的最佳策略——关于给药 [静脉内 （IV） 脉冲与仅口服方案]、剂量、治疗持续时间和停药——仍不清楚。
在本综述中，我们旨在提供糖皮质激素治疗 LN 的临床重点总结，包括糖皮质激素在 LN 管理中的历史作用概述。我们根据多年来测试的各种治疗策略，重点介绍有关其临床疗效和安全性的实际考虑因素。最后，我们讨论了 LN 患者糖皮质激素治疗研究的潜在未来方向。
糖皮质激素的作用机制
糖皮质激素由于其有效和广谱的抗炎作用，在 LN 的治疗中起着核心作用。这些试剂通过基因组和非基因组途径发挥作用，并靶向不同的细胞类型和分子途径 [8]。
基因组机制
糖皮质激素以非活性形式循环，与皮质醇结合球蛋白结合。在被 11-β 羟基类固醇脱氢酶 1 （11 β-HSD1） 激活后，泼尼松转化为其活性形式泼尼松龙。泼尼松龙与细胞质中的糖皮质激素受体 （GR） α 亚型结合并激活它 [9 ， 10 ]。这种激活促使伴侣蛋白的释放，如热休克蛋白 （HSP），使 GR 复合物能够转移到细胞核 [11]。
在细胞核内，GR 复合物与 DNA 上的糖皮质激素反应元件结合，调节数百个基因的转录。这包括通过干扰核因子κ B 和激活蛋白-1 等转录因子来抑制促炎细胞因子，如白细胞介素 （IL）-1、IL-6 和肿瘤坏死因子 [12]。此外，葡萄糖皮质激素可增强抗炎细胞因子（如 IL-10 和转化生长因子 B）的产生 [13 ， 14 ]。它们的作用延伸到调节免疫反应，包括抑制 B 细胞受体信号传导和减少自身抗体的产生 [15]。在 T 细胞中，糖皮质激素诱导细胞凋亡并抑制 Th1 分化，限制炎性细胞因子的产生 [16]。
糖皮质激素的基因组和非基因组机制。糖皮质激素基因组途径是通过细胞质糖皮质激素受体（cGR）介导的，导致基因反式激活和反式抑制的机制。非基因组途径是通过膜糖皮质激素受体（mGR），磷脂酶A2的抑制和细胞膜的变化介导的。左侧的箭头描绘了激活这些途径所需的泼尼松剂量。上部和下部灰色区域代表剂量是基因组的（下部灰色区域），非基因组的（上部灰色区域）完全饱和，没有额外的益处，并且不良反应的发生率更高。mGR，膜糖皮质激素受体；PLA2，磷脂酶A2；cGR，细胞质糖皮质激素受体；GRE，糖皮质激素反应元件；Hsp70·HOP·Hsp90，多蛋白复合物，包括伴侣蛋白，如热休克蛋白和糖皮质激素受体；Hsp90·FKBP52·p23，多蛋白复合物，包括伴侣蛋白，共伴侣蛋白和糖皮质激素受体。
参考2021年这篇文章Mejía-Vilet JM and Ayoub I (2021) The Use of Glucocorticoids in Lupus Nephritis: New Pathways for an Old Drug. Front. Med. 8:6222252021 the use of GC in LN new pathways for an old drug.pdf
非基因组机制
大剂量糖皮质激素脉冲治疗通过非基因组途径快速起效。这些作用发生在细胞膜水平，涉及 HSP 的解离，从而实现快速的细胞内信号传导 [17]。非基因组途径调节酶和离子通道的活性，而不直接改变基因转录。高剂量静脉注射甲泼尼龙（最常用的脉冲糖皮质激素）可以下调干扰素调节基因的表达，这在狼疮发病机制中起关键作用 [18]。这种快速下调在 LN 急性发作期间特别有益，因为控制炎症至关重要。
新出现的证据还表明，糖皮质激素会影响免疫代谢途径。通过增强线粒体功能和调节三羧酸循环，糖皮质激素增加了衣康酸盐（一种具有抗炎特性的代谢物）的产生[19]。
不良反应机制
LN 患者长期使用糖皮质激素与各种不良反应相关。糖皮质激素通过减少骨形成和增加破骨细胞活性来导致骨质疏松症 [20]。它们还对脂肪分布和参与葡萄糖和脂质代谢的组织产生复杂的影响。糖皮质激素通过增加肝脏糖异生和胰岛素抵抗来诱发高血糖，这可能在治疗开始后数天内发生[21]。糖皮质激素还可以抑制 11 β-HSD2 酶，该酶通常会将活性糖皮质激素转化为非活性形式，从而阻止它们与盐皮质激素受体结合。这种抑制作用使糖皮质激素发挥类似盐皮质激素的作用，增加钠的潴留和容量扩张[22]。异常的葡萄糖和脂质代谢以及高血压的结合导致与长期使用糖皮质激素相关的心血管疾病风险增加。
糖皮质激素治疗狼疮性肾炎
历史视角
自从 Phillip S. Hench 及其同事首次报道“化合物 E”（可的松）治疗类风湿性关节炎以来，已经过去了 75 多年 [23]。这种“神奇药物”在其他疾病中进行测试只是时间问题，包括 SLE [23,24 ]。然而，随着可的松在世界范围内的广泛使用，人们认识到了显著的副作用，推动了具有更强抗炎特性和降低盐皮质激素作用的糖皮质激素的发展（图 1）[25]。
到 1950 年代中期，泼尼松和甲泼尼龙被引入并迅速用于 SLE 治疗 [26,27 ] 包括LN [5,28 ]。泼尼松很快成为 LN 的基石治疗，尤其是在 Pollak 在 1960 年代进行开创性研究之后，该研究比较了接受低剂量可的松（50 毫克/天，相当于 10 毫克泼尼松）与高剂量泼尼松（47.5 毫克/天）治疗的患者的生存率。高剂量方案显著改善了死亡率，为 LN 管理设定了标准。然而，高剂量的大量副作用导致人们努力减少糖皮质激素暴露，促使引入免疫抑制剂，如硫唑嘌呤作为糖皮质激素减量剂。
梅奥诊所的 Donadio 及其同事进行了首批随机对照试验 （RCT） 之一，以评估硫唑嘌呤和泼尼松的联合治疗与单独使用泼尼松 （ ≤20 mg /天) ,发现添加硫唑嘌呤没有显着益处 [29]。直到 1974 年，美国国立卫生研究院 （NIH） 的一项具有里程碑意义的研究才比较了硫唑嘌呤、口服环磷酰胺和安慰剂（均在泼尼松 ≤0.5 mg / kg / 天) 的背景下）该研究得出结论，口服环磷酰胺和泼尼松的组合优于硫唑嘌呤和泼尼松或单独使用泼尼松 [30]。这项研究得到了 Donadio 等人 [6] 的研究支持，将这种方案确立为 1970 年代大部分时间的标准。
1976 年，Cathcart 等人报道了静脉注射甲泼尼龙首次用于 LN，其灵感来自治疗急性肾移植排斥反应的成功。在肾功能迅速下降的患者中，每天用 1 克，持续 3 天，肌酐水平得到显著改善 [31]。这种策略很快被 LN [32 ] 和重度非肾 SLE [33] 采用。
NIH 小组在 1980 年代和 1990 年代进一步改进了 LN 治疗。他们的试验得出结论，静脉注射环磷酰胺联合口服泼尼松龙（最高0.5mg/kg/d）是最有效的方法[34]。在 1990 年代，随机对照试验比较了甲泼尼龙加口服泼尼松的每月脉搏与每月静脉注射环磷酰胺和口服泼尼松或这些方案的组合，支持静脉注射环磷酰胺和口服泼尼松的组合 [7 ， 35 ]。这种“NIH 方案”成为整个 1990 年代的治疗标准。在 2000 年代，吗替麦考酚酯 （MMF） 在多项试验中成为口服或静脉注射环磷酰胺的非劣效替代品 [36-38]，所有试验均使用 0.8-1.0 mg/kg/天的口服泼尼松剂量，无需脉冲治疗。这个时代的另一项进步包括欧洲狼疮肾炎试验，该试验引入了低剂量环磷法胺方案，以及每日静脉注射750mg甲泼尼龙，应用3天，和口服泼尼松龙（0.5-1.0mg/kg/d）[39]。
免疫抑制疗法和葡萄糖皮质激素方案的结合是在过去 10 年中出现的。他克莫司与 MMF 联合静脉注射甲泼尼龙冲击（0.5 g/d，持续 3 日）和口服泼尼松龙（0.6 mg/kg/d）[40];静脉注射贝利尤单抗，联合 MMF 或 CYC 加甲泼尼龙静脉脉冲（0.5-1.0 g/天，持续 1-3 天）和口服泼尼松龙（0.5-1.0 mg/kg/天）[41];最后，伏环孢素联合 MMF 加甲泼尼龙静脉脉冲（0.25-0.5 g/天，持续 2 天）和口服泼尼松（20-25 mg/天）以及快速减量方案，目标剂量为在第 16 周 2.5 mg/天 [42] 已显示出疗效。目前，免疫抑制剂与冲击疗法相结合，然后是较低剂量的口服糖皮质激素，正在成为新的治疗标准。
糖皮质激素治疗 LN
LN 的糖皮质激素治疗通常遵循两种主要方法：IV 冲击甲泼尼龙和口服泼尼松龙（图 2）。
诱导缓解方案中的糖皮质激素剂量。大剂量口服糖皮质激素方案（蓝色）以0.8-1.0 mg/kg/天的起始剂量口服糖皮质激素，缓慢逐渐减量，在治疗24周后达到低糖皮质激素剂量。最近的方案（绿色）应用甲基强的松龙脉冲，然后是中等起始剂量的口服糖皮质激素（<0.5 mg/kg/天），逐渐减少，在治疗12周后达到低糖皮质激素剂量。
参考2021年这篇文章Mejía-Vilet JM and Ayoub I (2021) The Use of Glucocorticoids in Lupus Nephritis: New Pathways for an Old Drug. Front. Med. 8:6222252021 the use of GC in LN new pathways for an old drug.pdf
尽管这些方案被广泛使用，但来自 RCT 的直接比较证据仍然有限。大多数 LN 患者表现为增殖性疾病 （III/IV 型），相当大一部分还表现为膜病 （V 型）。其他表现，例如足细胞病或系膜 LN，要罕见得多。值得注意的是，大多数研究结合了 III/IV 型和 V 型数据，而 V 型很少独立研究。本节回顾了现有的 RCT、支持 IV 冲击治疗的证据以及口服糖皮质激素的给药策略，包括与 III 、 IV 和 V 型相关的逐渐减量方法。
比较糖皮质激素给药策略的 RCT
只有 3 项 RCT 评估了 LN 中糖皮质激素的剂量。Zeher 等人。将 III/IV 型 LN 患者随机分配接受高剂量泼尼松（45-70 毫克/天）或低剂量泼尼松（22.5-35 毫克/天），两者均联合麦考酚酯和静脉注射甲泼尼龙冲击治疗（0.5 g/天，持续 3 天）。未观察到完全缓解率的差异，但标准剂量组的部分缓解率更高，感染更严重[43]。在一项较小的开放标签试验中，Bharati 等比较高剂量（1 mg/kg/天）和减少的低剂量泼尼松（0.5 mg/kg/天）。所有患者均接受甲泼尼龙冲击治疗 （0.75 g/d，持续 3 天），随后口服糖皮质激素和 MMF。到第 12 周，高剂量组 90% 的患者达到反应，而低剂量组只有 20%，导致试验提前终止 [44]。最近，Bandhan 等人比较了类似的泼尼松剂量，发现肾脏反应率没有显著差异，尽管高剂量组的不良反应更常见 [45]。这些随访时间短的小型 RCT 显示出相互矛盾的结果，其中 2 项显示有效性存在差异（1 项提前终止），1项显示没有差异。然而，在已完成的试验中，糖皮质激素剂量为 0.5 mg/天与较少的感染相关。
甲泼尼龙的静脉脉冲
自 1970 年代首次使用以来，静脉注射甲泼尼龙脉冲被认为有助于减少对更高剂量口服泼尼松龙的需求，从而在保持疗效的同时最大限度地减少副作用。大多数研究报告了它们在治疗开始时的使用，尽管也有证据支持它们在随后的几周内继续使用。一项对 37 项 LN RCT（涉及 3231 名患者）的荟萃分析发现，开始静脉注射甲基泼尼松龙脉冲使完全缓解率至少提高了 5%，无论初始口服泼尼松剂量如何。3 天内中位脉冲剂量为 0.75 g/d。重要的是，IV 脉冲不会增加严重感染的风险。然而，它们对死亡率的影响因伴随口服糖皮质激素剂量而异：较低口服剂量时是安全的，但与较高口服剂量联合使用时会增加死亡风险[46]。
口服泼尼松龙给药和逐渐减量策略
口服泼尼松和肾脏反应率之间存在明确的剂量-反应关系。根据荟萃回归分析，从 0.4-0.7 mg/kg/天开始，预测的完全缓解率为 18%-25%，感染或死亡风险的增加最小。相比之下，较高的起始剂量 (≥0.7 mg / kg /天) 产生更高的完全缓解率，在 1.0 mg/kg/d 时高达 35%，但不成比例地增加了严重感染和死亡的风险 [46]。值得一提的是，大多数使用方案化糖皮质激素给药方法的 RCT 将初始剂量维持至少 4 周。
糖皮质激素逐渐减量策略，无论是按时间还是剂量，都至关重要，但缺乏直接的比较证据（表 1 总结了具有里程碑意义的 LN RCT 中使用的糖皮质激素策略及其累积剂量）。上述荟萃分析表明，接受 MMF 或环磷酰胺的患者快速减量（到第 16 周降至 (<7.5 mg/天)）可能会降低 6-12 个月时的肾脏反应，但降低严重感染的风险。然而，这些发现受到第 16 周针对如此低剂量的研究数量较少的限制。
LN 中的低剂量和无糖皮质激素方案
有观察数据支持的两种替代糖皮质激素保留方法值得考虑（表 1）。
表1 . 在具有里程碑意义的LN研究中，从第0-24周开始，每周累积剂量的甲基强的松龙脉冲和口服泼尼松
狼疮-Cruces方案使用较低剂量的糖皮质激素和环磷酰胺。它包括静脉注射甲泼尼龙（0.25-0.5 g/天，持续 3 天）、口服泼尼松（最高 30 mg/天）并快速减量，以及静脉注射环磷酰胺（每 2 周 500 mg）以及每次额外静脉注射 125 mg 甲泼尼龙 [47，48]。 Rituxilup研究在第 1 天和第 15 天使用两剂利妥昔单抗 （1 g） 和静脉注射甲泼尼龙 （0.5 g），以及 MMF 维持治疗（3 g/天），无需口服糖皮质激素 [49]。
这些非随机研究表明，这些策略可能提供相似 （Rituxilup） 或更好的 （Lupus-Cruces） 反应率，同时降低糖皮质激素毒性。然而，由于这些策略尚未在 RCT 中进行研究，因此它们尚未纳入临床实践指南，应被视为替代方案，等待进一步的证据。
长期糖皮质激素治疗和停药
长期持续糖皮质激素治疗尚未在 LN 中得到广泛研究。然而，一项针对临床非活动性 SLE 的 12 个月 RCT（包括大约 1/3 的 LN 患者）比较了持续 5 mg/天泼尼松与停止泼尼松的效果。试验表明，与停药组相比，维持 5 毫克/天的组疾病发作的风险显著降低。停药组中有 3 例患者经历了严重的 LN 发作 [50]。该试验中的许多患者仅接受羟氯喹治疗，没有其他免疫抑制治疗，并且逐渐减少从 5 毫克/天突然降至零。这些发现表明，维持 5 毫克/天的泼尼松可能有助于预防非活动性疾病的 SLE 患者（包括 LN 患者）的复发。然而，必须考虑长期低剂量泼尼松的潜在副作用。虽然没有在 LN 中进行研究，但类风湿性关节炎的 GLORIA（类风湿性关节炎中的糖皮质激素 LOw剂量）试验显示，泼尼松 5 mg/天在老年人群中具有良好的安全性，轻度至中度感染，但严重不良事件没有增加 [51]。
不良反应和安全问题
在 SLE 和 LN 管理中使用糖皮质激素是必不可少的，但由于不良反应，可能导致严重的并发症发生率。口服和冲击糖皮质激素方案的作用机制不同，不同糖皮质激素制剂的不同效力进一步影响其安全性。本节重点介绍与糖皮质激素治疗相关的主要安全问题，特别是口服泼尼松龙的不良反应，并概述了减轻这些风险的策略（图 2 和 3）。
图3 糖皮质激素的副作用和减轻其对LN患者影响的策略。HPV，人乳头瘤病毒疫苗；PCV，肺炎球菌疫苗；VZV，水痘带状疱疹疫苗。
感染风险
感染是SLE患者死亡的主要原因[52]，LN患者感染的风险高于无LN患者[53]。有几种策略可以降低感染风险，如下所示。
减少糖皮质激素剂量
泼尼松剂量与感染频率之间存在剂量-反应关系;较高剂量的糖皮质激素与严重感染的风险增加有关[46]。
羟氯喹
羟氯喹的使用已被证明可以降低感染风险，推荐用于无禁忌症的 SLE 患者 [54]。
疫苗
疫苗接种是减少 SLE 感染的关键策略。推荐的疫苗包括肺炎球菌、重组水痘带状疱疹、季节性流感、严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 （SARS-CoV-2）、甲型和乙型肝炎以及人乳头瘤病毒疫苗疫苗。避免使用活病毒疫苗至关重要，因为存在潜在的安全问题，因此禁用活病毒疫苗用于 SLE [55]。此外，将来可能会推荐呼吸道合胞病毒 （RSV） 疫苗;然而，需要进一步的研究来确定其对风湿病患者的疗效 [56]。
预防
虽然存在争议，但鉴于肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia，PCP）在SLE患者中的罕见性以及预防性药物副作用的频率，可以考虑对高危患者进行PCP预防[57]。
高血糖
糖皮质激素通过抑制外周组织的葡萄糖摄取、改变胰岛素受体功能和增加肝脏糖异生来损害葡萄糖代谢[58]。糖皮质激素剂量低至 7.5-10 mg/天与胰岛素反应增加有关 [59]。尽可能减少糖皮质激素的使用是将高血糖风险降至最低的关键措施。应建议患者改变生活方式以管理和预防高血糖，包括定期进行体育锻炼和促进胰岛素敏感性的饮食调整。据报道，羟氯喹可引起低血糖，在一些研究中，它已将 SLE患者患糖尿病的风险降低了 40% [60]。
骨质疏松
骨质疏松症仍然是 SLE 患者的一个重大问题，与相比，他们患这种疾病的风险增加与健康个体 [61]。LN 患者患骨质疏松症的风险尤其高。糖皮质激素治疗的前 6 个月内骨质流失最严重 [62]。因此，早期和定期的骨密度 （BMD） 检测对于长期接受糖皮质激素治疗的 SLE 患者至关重要。预防策略包括优化钙摄入量（1000-1200 毫克/天）和每日补充维生素 D（600-800 IU）。重要的是，强烈建议那些 >30 mg / 天泼尼松或累积剂量 ≥5 g/年（不考虑 BMD） 的患者口服双膦酸盐 [63]。鉴于 LN 患者服用的药物数量众多且依从性存在挑战，在治疗开始时使用静脉注射双膦酸盐（例如 唑来膦酸盐）可能是减轻这种副作用的更有效方法。
心血管疾病
心血管事件对 SLE 患者的并发症发生率和死亡率有显著影响 [64]。较高的累积糖皮质激素剂量与较高的心血管风险相关 [65]。然而，接受高剂量糖皮质激素的患者也具有更高的疾病活动度，并且有蛋白尿和慢性肾病是心血管疾病的独立危险因素;因此，很难区分疾病与糖皮质激素引起的剂量。
应根据一般人群指南考虑使用降脂药物，如他汀类药物，因为SLE患者的心肌梗死和脑卒中发生率较低[66]。监测和控制血压对于降低这些患者的心血管风险至关重要。研究表明，收缩压 ≥132 mmHg是 SLE 患者心血管事件的重要预测指标，因此建议目标血压为 120/80 mmHg [67 ];建议所有 LN 患者使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 2 受体阻滞剂。戒烟至关重要，因为吸烟会增加心血管风险，并降低抗疟药和生物制剂等药物的疗效[68]。建议促进身体活动和坚持地中海式饮食，以控制心血管风险[69]。
糖皮质激素诱导的肾上腺皮质功能减退症
长期使用糖皮质激素可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，并导致肾上腺皮质功能减退症。据报道，高达 40% 的风湿性疾病患者患有糖皮质激素诱发的肾上腺皮质功能减退症，老年人、肥胖患者、使用长效和高效糖皮质激素的患者（例如 地塞米松或倍他米松）、服用糖皮质激素超过一个月的患者，以及接受每日多次分次给药或睡前给药的患者。需要注意的是，冲击疗法发生肾上腺皮质功能减退症的风险较低[70]。
接受生理剂量的葡萄糖皮质激素（泼尼松 4-6 毫克/天）或更高剂量的患者不太可能发生有症状的糖皮质激素诱发的肾上腺皮质功能减退症，除非他们经历急性疾病或应激。然而，临床医生应了解糖皮质激素戒断综合征，这是由于对糖皮质激素的超生理浓度产生依赖性所致。症状包括关节痛、疲劳、低热，偶尔还会出现焦虑和抑郁等精神症状。这些症状可发生在糖皮质激素逐渐减量期间的任何时候，但在达到泼尼松剂量≤15 mg/d时更为常见[71]。
根据有限的证据和国际指南，最好每天早上使用半衰期短的糖皮质激素（如泼尼松龙）。从内分泌学的角度来看，关于逐渐减量的葡萄糖皮质激素，LN 患者通常服用糖皮质激素一个月以上，当泼尼松的剂量超过 30 毫克/天时，建议更快地减量和更大的减少。当接近 15 mg/d 时，逐渐减量应该更慢，减少幅度较小，当达到生理每日剂量时甚至更慢 [72]。
怀孕和儿童的特殊考虑
怀孕
对于 LN 患者，在怀孕期间可能需要使用糖皮质激素，但高剂量会引起母亲和胎儿的几个担忧。长期服用糖皮质激素的妇女患子痫前期、早产、胎膜早破和静脉血栓栓塞的风险增加。新生儿的出生体重可能较低，早产风险增加[73]。这在LN中尤其重要，因为SLE患者发生不良妊娠结局的风险尤其由LN患者驱动[74]。还有证据表明，在妊娠早期使用皮质类固醇会略微增加口颌面裂的风险，但所有研究的数据并不完全一致[75]。
儿童
由于儿科特异性证据有限，糖皮质激素患儿的管理在很大程度上遵循基于成人数据的指南。然而，儿科风湿病学界已经就儿童期发病的 SLE 伴增殖性 LN 的皮质类固醇剂量达成共识。值得注意的是，这一共识导致建议初始剂量高达 60 毫克，允许分次给药——这些剂量高于成人的推荐剂量 [76]。如前所述，分次给药会增加肾上腺皮质功能减退症的风险。虽然儿童的副作用与成人相似，但他们似乎更容易受到神经精神影响[77]。此外，生长迟缓是一个重要的问题，因为糖皮质激素会损害线性生长，可能导致长期身高不足[78]。
结论和未来方向
自 75 年前首次引入可的松以来，LN 中糖皮质激素治疗的旅程发生了重大变化。从大剂量方案的早期成功，治疗格局已转向旨在减少糖皮质激素暴露以尽量减少不良反应的策略。免疫抑制剂的引入和结合较低剂量糖皮质激素的联合方案的开发改善了平衡疗效和安全性。
尽管取得了这些进步，但副作用——包括感染风险增加、骨质疏松症和儿科患者生长迟缓——凸显了临床医生和患者继续面临的重大挑战。
根据现有的最佳证据和我们自己的数据分析，我们提倡一种方案，包括口服泼尼松的初始剂量为 0.4-0.7 毫克/千克/天（最高 40 毫克/天），并结合3次的每日 静脉注射甲泼尼龙（0.5 克/天）。建模数据表明，这种方法可以实现约 31.7% 的完全肾脏反应，严重感染 （6.3%） 和死亡率 （0.9%） 的风险可控 [46]。我们建议维持初始剂量2-4 周，目标是到第 24 周逐渐减量至约 5 毫克/天。当然，这种方法应根据疾病严重程度、患者合并症和既往治疗相关并发症进行个体化。
该建议与欧洲风湿病学协会联盟 （EULAR） 的 LN 指南不同，后者建议初始剂量为 0.3-0.5 mg/kg/天 [79]。EULAR 指南早于上述荟萃分析，指南作者承认他们的建议不是基于证据的。虽然较低的剂量可能有效，但目前的证据不支持使用低于 0.5 g/天的剂量或持续时间短于 3 天的剂量。
关于长期管理，我们认为，一旦患者达到完全肾反应 (蛋白尿≤0.5 g /天) 且肾功能稳定），并且如果肾外表现允许，临床医生应考虑将泼尼松逐渐减量至极低剂量 （ ≤5 mg /天) 或完全停药。根据我们的临床经验，低于 5 毫克/天的逐渐减少（例如每月减少 1 毫克/天）通常比突然变化的耐受性更好。
一类正在开发的新型药物，如糖皮质激素受体fosdagrocorat的解离激动剂，似乎具有与传统糖皮质激素相似的疗效，同时能有效减少不良反应[80]。然而，目前尚不清楚这些药物是否最终会获得监管部门的批准。
在可预见的未来，糖皮质激素可能仍是 LN 治疗的基石。为了改善结果，未来的重新检索应优先考虑改进和标准化逐渐减量方案，并确定平衡疗效和降低毒性的最佳联合疗法。通过比较不同 LN 类别的糖皮质激素方案的实用 RCT 来解决长期存在的知识差距仍然是一个关键的未满足需求。