最近有点蹉跎，各种烦心事踏之而来，背着电脑上夜班，上半夜病房一直不安宁，下半夜老同志又不敢拼命熬，所以5号下载、打印的文献一直拖着没去看，就一直静静躺在书桌的一角，这是10月29日发在NEJM上的，关键词是：CAP、糖皮质激素，其实这一直是我比较感兴趣的话题，同期的社论取名：Glucocorticoids for Pneumonia in Africa—Old Therapy, New Context，旧疗法，新背景，BASIC重症医学的嘴跟淬了毒似的，曰：老酒装新瓶，所以还是将近期的烦恼丢一边，一起来看看说了啥。
糖皮质激素治疗社区获得性肺炎的一项实用性研究
【摘要】
背景
在资源充足的医疗环境中，辅助性糖皮质激素可能会降低重症CAP患者的死亡率。但在诊断和治疗设施有限的资源匮乏地区，这些药物是否获益尚不清楚。
方法
我们在肯尼亚的18家公立医院进行了一项实用性、开放标签、随机、对照试验。我们将诊断为CAP且无明显糖皮质激素使用指征的成年患者，分配至接受标准治疗组，或在标准治疗基础上加用口服小剂量糖皮质激素10天组。主要结局是入组后30天内的全因死亡。
结果
共有2180名患者接受了随机分组（糖皮质激素组1089名患者，标准治疗组1091名患者）。患者的中位年龄为53岁（四分位距，38至72）；46%为女性。在第30天时，报告了530名患者死亡（24.3%）：糖皮质激素组246名患者（22.6%），标准治疗组284名患者（26.0%）（HR 0.84；95% CI，0.73-0.97；P=0.02）。两组的不良事件和严重不良事件发生率相似。5名患者（0.5%）发生严重不良事件考虑与糖皮质激素给药相关。
结论
在资源匮乏地区的CAP患者中，与标准治疗相比，辅助性糖皮质激素治疗与较低的死亡风险相关。
CAP是全球导致并发症和死亡的主要原因。尽管撒哈拉以南非洲地区的CAP患者平均年龄明显更年轻，但病死率是高收入地区的3-5倍。
由于糖皮质激素的免疫调节作用，它被提议作为CAP的辅助治疗。来自最近两项试验以及对因CAP入住ICU患者辅助使用氢化可的松的系统评价的数据表明，这些患者的死亡率有所下降。然而，不确定性依然存在，因为其他研究未显示获益。部分但非全部指南已更新，推荐在特定CAP人群中使用糖皮质激素，但尚不清楚对于撒哈拉以南非洲等资源匮乏地区的患者，其风险和益处如何。
首先，之前的试验涉及的患者年龄远大于撒哈拉以南非洲的患者，并且排除了在撒哈拉以南非洲CAP患者中常见的共存疾病，如HIV感染和肺结核。其次，在撒哈拉以南非洲常见的延迟就医，可能会影响辅助性糖皮质激素治疗CAP的效果，因为有证据表明糖皮质激素应在疾病早期给予。第三，资源匮乏环境下诊断能力的限制使得难以根据CAP严重程度对患者进行分层，而这似乎会影响糖皮质激素疗效的衡量。最后，大多数显示使用辅助性糖皮质激素可降低死亡率的证据来自在ICU中进行的研究，但非ICU环境的研究并未将死亡率作为主要终点。撒哈拉以南非洲ICU的可及性有限，这限制了对重症患者的识别和治疗以及处理糖皮质激素可能引起的任何不良事件的能力。
我们进行了一项实用性、随机、对照试验——肺炎患者使用糖皮质激素试验——旨在评估在肯尼亚因CAP住院的成年患者中，辅助使用小剂量糖皮质激素的有效性和安全性。
【方法】
试验设计和患者
本项研究在肯尼亚一个临床信息网络内的18家一级转诊医院进行（图S1，见补充附录，可在NEJM.org获取本文全文）。这些医院的重症监护室资源非常有限或根本没有ICU（表S4），患者从普通内科病房招募。
符合条件的患者是诊断为CAP且无明显糖皮质激素治疗指征的成人（≥18岁）。CAP定义为存在至少以下两种体征和症状且持续时间少于14天：咳嗽、发热、呼吸困难、咯血、胸痛或胸部听诊有湿啰音（尼摩豪斯注：看到这里，我隐约有点不详的预感）。患者在入院后48小时内入组。如果患者有糖皮质激素使用禁忌症、怀孕或哺乳、患有医院获得性肺炎，或有已知或疑似需要使用糖皮质激素的疾病（例如，支气管哮喘或新冠病毒感染），则被排除。通过影像学或实验室检查确定CAP病因以及使用标准严重程度评分在参与中心通常无法实现，并非入组试验的先决条件。
监督
我们获得了肯尼亚医学研究所科学与伦理审查部、肯尼亚药理和毒药委员会以及牛津大学热带研究伦理委员会的伦理批准。所有18个试验点的机构审查委员会和医院管理部门均获得了额外批准。所有患者或其法定可接受的代表均提供了书面知情同意书。一个独立的试验指导委员会以及数据和安全监察委员会负责试验和安全监督。
数据和安全监察委员会审查了在约一半目标主要事件发生后进行的期中分析结果（基于Haybittle-Peto规则的终止指南），建议试验继续。期中分析的详细信息见补充附录。
第一作者和最后作者有权访问所有试验数据，并保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的忠实度（可在NEJM.org获取）。试验资助方在试验设计、数据收集、分析或解释以及手稿撰写中没有任何作用。
试验规程和随访
这项开放标签试验的患者以1:1的比例随机分配接受低剂量糖皮质激素加标准治疗（糖皮质激素组）或仅标准治疗（标准治疗组）。在招募患者之前，一位在中心地点的独立试验统计学家将随机卡密封在不透明信封中。各中心收到批量的这些密封信封，安全储存，仅在确认患者资格并入组试验后按顺序打开。
标准治疗的内容由主治医生决定，包括根据WHO指南给予β-内酰胺类抗生素（如苄青霉素或头孢菌素）和大环内酯类抗生素（通常为红霉素或阿奇霉素）。
糖皮质激素组的患者在标准治疗基础上，额外随机分配接受五种当地可用的糖皮质激素之一（生物等效剂量），每日单次给药，总共10天（包括出院后）。五个剂量组分别接受6mg地塞米松、160mg氢化可的松、30mg甲泼尼龙、50mg泼尼松龙或50mg泼尼松（表S5）。糖皮质激素治疗的剂量和持续时间参考了RECOVERY试验的结果。如果在入组时无法口服糖皮质激素，则使用静脉制剂，直到临床条件允许转回口服制剂（表S11）。由于当地可用的氢化可的松和泼尼松制剂药片负担高（表S5），在招募的第二个月后停止了这些制剂的使用。治疗结束时未进行糖皮质激素剂量递减。
试验团队免费提供糖皮质激素，但不影响患者其他任何方面的治疗。住院期间，试验团队对患者进行每日当面随访。出院后，在入组后第14天和第30天通过电话联系患者或其近亲进行随访。每家医院雇用一名当地临床官员（非医师临床医生）执行试验角色，包括招募和随访。该临床医生不参与患者治疗，治疗由当地医院医疗团队在咨询医师的领导下进行。
结局
主要结局是入组后30天内的全因死亡。次要结局包括第7天、第14天和第21天的死亡，以及住院期间和出院后至入组后30天内的死亡。安全性结局包括不良事件和严重不良事件。在试验期间收集了关于免疫反应这一额外预设次要结局的数据，但未包含在本报告中。
统计分析
我们估计，纳入2180名患者将使试验在30天时具有85%的效能，检测出糖皮质激素组比标准治疗组死亡率降低25%，假设标准治疗组死亡率为20%，糖皮质激素组为15%，并允许5%的失访。统计分析计划得到了试验数据和安全监察委员会的批准。
主要分析是比较糖皮质激素组和标准治疗组在意向治疗人群中的30天死亡率，意向治疗人群包括所有接受随机分组的患者。我们使用了一个包含试验地点作为分层变量的Cox回归模型来估计死亡风险比及其相关的95%置信区间。通过绘制Schoenfeld残差（图S3）评估比例风险假设，并确认有效。我们使用分层对数秩检验比较两组的生存曲线。
我们通过在线性模型中纳入交互项进行了预设的亚组分析（根据年龄、性别、糖皮质激素类型、试验地区和入院时氧饱和度）。次要结局分析包括按试验组比较第7天、第14天和第21天的死亡率，包括住院期间和出院后的情况。次要终点的统计分析未对多重检验进行调整，因此置信区间的宽度不应取代假设检验。
安全性分析包括至少接受过一次任何试验治疗的患者。根据严重程度和与治疗的关系列出了糖皮质激素组患者的不良事件频率。
在对缺失数据进行广泛探索后，我们假设数据是随机缺失的。我们在以下定义的人群中进行了两项事后敏感性分析：完全病例人群（排除30天时结局数据缺失的患者）和改良意向治疗人群（排除在随机分组前已接受糖皮质激素治疗的患者）。
【结果】
患者
招募于2022年4月26日至2024年6月30日期间进行。共筛选了46224名入住参与医院成人内科病房的患者（图1和表S6）。在接受随机分组的2180名患者中，1089名被分配接受标准治疗加糖皮质激素，1091名被分配仅接受标准治疗。在第14天时，2107名患者（96.7%）的生存状态已知；在第30天时，2082名患者（95.5%）的生存状态已知。有98名患者（4.5%）缺失第30天的数据，75名（3.4%）已退出试验，23名（1.1%）失访（图1）。
入组时中位年龄为53岁（四分位距，38至72）；1009名患者（46.3%）为女性，808名（37.1%）入院时氧饱和度低（＜90%）。两组患者在入组时的特征（表1）、接受的抗生素（表S7）以及处方药物的依从性（表S12）相似。认为这些患者能代表试验点一般成人CAP人群（表S9）。入院时最常见的合并症是344名患者（15.8%）感染HIV和300名患者（13.8%）患有高血压（表1和表S10）。在分配接受糖皮质激素的1089名患者中，352名（32.3%）被分配接受甲基泼尼松龙，343名（31.5%）接受泼尼松龙，371名（34.1%）接受地塞米松，23名（2.1%）接受氢化可的松或泼尼松（表S11）。住院期间糖皮质激素治疗的中位持续时间为4天（四分位距，2至8天）（表S7）。5名患者（0.2%）在住院期间被转入ICU。
主要结局
在纳入意向治疗分析的2180名患者中，报告有530名患者（24.3%；95% CI，22.5-26.1%）在30天随访期内死亡。其中，糖皮质激素组1089人中有246人死亡（22.6%；95% CI，20.2-25.2%），标准治疗组1091人中有284人死亡（26.0%；95% CI，23.5-28.7%）。接受糖皮质激素治疗的患者30天死亡率低于仅接受标准治疗的患者（死亡风险比，0.84；95% CI，0.73-0.97；P=0.02）（图2）。
次要结局
入组后第7天、第14天和第21天的死亡风险与主要结局结果一致（表S13）。在糖皮质激素组中，报告有196/1089名患者（18.0%）在医院内死亡，50/1089名患者（4.6%）在医院外死亡；在标准治疗组中，分别有223/1091名患者（20.4%）和61/1091名患者（5.6%）死亡（表S14）。按预设亚组分层的死亡情况见图3。
在一项事后敏感性分析中，涉及2082名患者的完全病例分析的死亡风险比为0.84（95% CI，0.73-0.96），涉及2142名患者的改良意向治疗分析的死亡风险比为0.83（95% CI，0.72-0.97）（表S15）。
安全性
截至基线后第30天，共报告了338名患者发生385起不良事件。在这些事件中，18起（4.7%）为严重不良事件，200起（51.9%）为轻度事件，167起（43.4%）为中度事件。在糖皮质激素组报告的211起不良事件中，研究者确定62起（29.4%）与糖皮质激素给药相关。糖皮质激素组报告的211起事件中最常见的不良事件是肺结核（34起[16.1%]）和高血糖（35起[16.6%]），标准治疗组报告的174起事件中最常见的是肺结核（35起[20.1%]）和急性肾损伤（14起[8.0%]）（表S17）。
整个研究期间共报告了96起严重不良事件。研究者认为可能与糖皮质激素给药相关的此类事件在糖皮质激素组的1089名参与者中有5名（0.5%）报告（表2）。在有严重不良事件的患者中，两组中最常见的事件是进展为重症CAP，糖皮质激素组45名患者中有9名（20.0%）发生，标准治疗组51名患者中有5名（9.8%）发生（表S18）。
【讨论】
在肯尼亚进行的这项实用性条件下的试验中，我们发现，与仅接受标准治疗的患者相比，入院48小时内被分配接受糖皮质激素联合标准治疗的CAP患者，其全因死亡风险较低。尽管效应大小（HR，0.84）小于先前来自法国（HR，0.53）、埃及（HR，0.22）的报告以及一项包含12项试验的荟萃分析（HR，0.62），但我们的结果在确定糖皮质激素治疗CAP获益方面是一致的。
我们的试验与其它几项评估辅助性糖皮质激素的试验不同之处在于，我们选择了非ICU场景来研究CAP患者的死亡率。先前在欧洲进行的非ICU场景下糖皮质激素试验中，研究者报告了临床稳定时间缩短以及住院时间缩短和入住ICU的可能性降低，但并未将死亡率作为主要结局。在为当前危重病医学会推荐在重症CAP患者中使用糖皮质激素的指南提供信息的18项研究中，只有3项在非洲进行，总共纳入194名患者，且均为非黑人血统。与在法国ICU进行的CAPE-COD试验（一项报告氢化可的松在降低CAP患者死亡率方面有益效果的大型试验）相比，我们试验中的患者更年轻（中位年龄，53岁vs. 67岁），女性更多（46.3% vs. 30.6%），入组时患有导致免疫抑制的合并症的患者更多（16.3% vs. 6.4%），并且总体死亡率更高（24.3% vs. 9.1%）。
我们试验的总体死亡率高于我们在试验前效力计算中使用的估计值。然而，该试验并未就疾病严重程度或糖皮质激素类型对不同结局的影响进行效力计算。因此，在资源匮乏环境下，根据疾病严重程度或糖皮质激素类型可能存在的差异效应仍不确定。此外，如果要推荐特定糖皮质激素用于我们地区的CAP治疗，则需要考虑具有成本效益且对患者友好（根据药片负担）的口服和静脉制剂的可及性。¹
既往报道糖皮质激素在治疗重症CAP时是安全的，可逆性的高血糖是主要副作用。正如其他报道的，高血糖是我们试验中常见的不良事件。然而，糖皮质激素组中由高血糖引起的严重不良事件百分比很低（8.9%）（表S18）。即便如此，安全问题依然存在，可能需要进一步研究。我们建议，如果要在撒哈拉以南非洲推荐使用糖皮质激素治疗社区获得性肺炎，需要考虑定期监测血糖的能力。
我们试验的一个主要优势是样本量大，主要结局事件数量多，且患者来自代表全国不同人群的多个中心。试验的实用性设计旨在反映资源匮乏环境下的真实世界条件，这意味着其结果可能更适用于撒哈拉以南非洲的患者，而非高资源环境下的患者。基于我们的发现，辅助性糖皮质激素可能代表一种低成本的干预措施，以降低撒哈拉以南非洲与CAP相关的高病死率。
试验的主要局限性是由于诊断和治疗能力有限，入组的患者群体具有异质性。这一因素限制了我们将试验患者与先前研究中的患者进行比较或识别哪些患者从干预中受益的能力。结果可能受到纳入了那些糖皮质激素已被证明有益的病症（例如，肺孢子菌肺炎和感染性休克）患者的影响。然而，显示对这些患者有益的研究是在显著不同的环境中进行的，并且使用了不同剂量的糖皮质激素。我们宽泛的入选标准未考虑肺炎严重程度和其他基线预后因素（例如，功能状态），考虑到糖皮质激素在重症患者中似乎效果更大，这可能使我们的结果偏向于无效。我们没有监测所提供的对照干预措施，并且试验的开放标签性质也可能影响了结果——这些因素通过我们使用死亡率终点得到了一定程度的缓解。
此外，尽管患者在入院后48小时内接受了随机分组，但我们没有记录开始使用糖皮质激素的小时数，这可能会影响结局。免费提供糖皮质激素可能限制了我们评估在药物成本可能影响治疗选择的条件下其效果的能力。另一个局限性是我们主要使用口服糖皮质激素制剂，这限制了与使用静脉制剂且治疗依从性更好的研究的比较。
在我们这项涉及资源匮乏地区因CAP住院患者的试验中，与标准治疗相比，辅助使用糖皮质激素与较低的全因死亡风险相关。
尼摩豪斯的读后感（兴冲冲的开始读，读完真索然无味）：
1、“漂亮的数据”并不等于最终答案，何况数字不太漂亮。
2、研究中的CAP标准，文章中是这样定义的：存在至少以下两种体征和症状且持续时间少于14天：咳嗽、发热、呼吸困难、咯血、胸痛或胸部听诊有湿啰音，我看了附录以及protocol，都没有涉及CAP诊断，即就是按这个标准来诊断的，而我们平素诊断CAP，必须有影像学资料，这个研究中如果按严格的CAP诊断标准（想想我们平时初步诊断为CAP，后来被影像学证据否决掉的有多少），有多少能诊断为CAP呢？如果诊断的建立都有困难，何来治疗、疗效呢？
3、研究中“CAP”的30天全因死亡率太高太高了（25%）！即使使用了糖皮质激素，死亡率也高达22.6%，合并HIV感染的比例太高太高了（15.8%）！综合以上两点，这项研究对我们平常的临床工作几乎没有任何指导价值。
4、如果这个研究让我们来做，有没有搞头？