EC 的主要治疗手段是手术治疗。对大多数早期患者,手术治疗可达根治目的。晚期、复发性EC应基于多学科评估,综合手术、放疗、化疗、靶向、免疫治疗等,根据高质量临床研究证据,为患者制定个体化最佳多学科整合诊疗MDTtoHIM 方案。
第一章 子宫内膜癌流行病学
流行病学研究显示,EC发病率和死亡率在全球呈上升趋势,2020年全球EC新增发病人数超过41.7万,妇女一生患EC风险约3%,中位诊断年龄61岁。在过去30年间,EC发病率增加132%,反映了EC发病危险因素,尤其是肥胖症和老龄化日趋增加的现状。根据我国国家癌症中心报告,2022年中国EC新发病例7.77万,发病率7.03/10万,居中国妇女恶性肿瘤第八位,高于 2010年中国肿瘤年报报告的5.84/10万。
EC 发病率有明显地区差异,与社会经济水平呈正相关。以北美(86.6/10万)、东欧(52.5/10万)和中欧(21.9/10万)国家发病率最高,南非、印度等欠发达地区发病率较低。在我国城市EC 的发病率是同期农村的3~10倍,在部分经济发达地区已经成为发病率首位的女性生殖系统恶性肿瘤。
EC 多见于围绝经期和绝经后妇女,中国人群发病年龄高峰为50~59 岁,平均确诊年龄为 55 岁。近年来 EC 发病率在小于 40 岁年轻妇女逐步升高。
第二节 高危因素和保护因素
年龄增加是所有类型 EC 的发病危险因素,50~70 岁妇女 EC 发病风险增加 1.4 倍。1983 年Bokhman根据肿瘤病理特征将EC分为Ⅰ型和Ⅱ型,其中Ⅰ型最常见,包括子宫内膜样癌G1和G2,占EC 的60%~70%,发病年龄较轻,与长期持续性的无孕激素拮抗的雌激素暴露相关,预后较好;Ⅱ型以浆液性癌为代表性组织学类型,与雌激素无关,多在萎缩子宫内膜基础上发生,预后较差。Ⅰ型EC发病危险因素较为明确,长期内源性或外源性雌激素暴露导致EC发病风险增加2~10倍。内源性雌激素暴露包括:多囊卵巢综合征(风险增加3倍),肥胖症(2~4倍)和分泌雌激素的肿瘤如卵巢颗粒细胞瘤等 。外源性雌激素暴露如他莫昔芬治疗(2倍)。其他危险因素还包括初潮早或绝经晚于55岁(2倍),不孕(2倍),糖尿病(4倍)等。Ⅱ型EC发病危险因素不明,可能与BRCA基因突变有关。
EC 的保护因素包括妊娠、含孕激素的避孕药剂、运动等 。其中口服避孕药对子宫内膜的保护作用随应用时间延长而增加,停服后保护作用仍可持续 15~20 年。
约3%~5% 的EC为遗传性,包括Lynch综合征(Lynch syndrome,林奇综合征), Cowden综合征(Codwensyndrome,考登综合征),遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征(HBOC)等。其中最常见的是Lynch综合征,既往称遗传性非息肉病性结直肠癌综合征(hereditarynon-polyposiscolorectalcancer,HNPCC)。 Lynch综合征女性患者一生罹患EC 的风险高达40%~60%。PTEN错构瘤肿瘤综合征中的Cowden综合征患者罹患 EC 的风险约为5%~10% 。
第二章 子宫内膜癌的预防筛查及遗传咨询
临床上应重视筛选 EC高危人群,对存在高危因素、包括明确诊断遗传性EC的患者,应加强随诊,定期超声检查。孕激素治疗是EC的一级预防策略。异常子宫出血或宫腔占位是EC的常见临床表现,对这部分患者可行子宫内膜活检评估有无内膜病变,以期早期发现和及时治疗。
第二节 子宫内膜癌的遗传咨询
Lynch 综合征是一种常染色体显性遗传疾病,由某个编码DNA错配修复(MMR,mismatch repair)蛋白的基因(MSH2,MLH1,MSH6,PMS2)或EPCAM基因发生致病性遗传突变,导致DNA错配修复障碍和微卫星不稳定(microsatelliteinstability,MSI),DNA突变大量累积,导致EC发生。Lynch综合征占所有EC的3%~5%,平均发病年龄较散发性患者小10~20岁。Lynch综合征妇女一生患EC的风险高达40%~60%,发生结肠癌和卵巢癌的风险分别为80%和3%~14%,发生胃、小肠、肝、胆和泌尿系统恶性肿瘤的风险也较普通人群增加。建议对所有EC患者进行Lynch综合征筛查,包括MMR蛋白免疫组化检测和/或MSI检测,和家族史评估。对存在MMR蛋白表达缺失、微卫星不稳定、有明确肿瘤家族史或个人史(一位一级亲属在60岁或更年轻时患Lynch综合征相关癌症;患者本人同时或先后患有Lynch综合征相关癌症)的患者,应进行遗传咨询。在患者知情同意前提下进行遗传性肿瘤相关胚系基因检测明确诊断。对已确诊Lynch综合征的患者,应长期监测和健康管理,并采取预防措施 ,及早发现癌前病变,降低 Lynch 综合征相关恶性肿瘤的发病风险和死亡率 。对无症状的 Lynch综合征妇女,除每年进行肠镜检查外,可从30~35岁开始每年进行超声检查和/或子宫内膜活检,每半年检测CA125,筛查EC和卵巢癌,或从家族成员首次确诊任一Lynch综合征相关癌症最早年龄的5~10年前开始筛查。在未切除子宫和双侧附件之前,Lynch综合征女性患者可使用口服避孕药降低EC和卵巢癌的发病风险。口服阿司匹林有助于预防Lynch综合征结直肠癌的发生。携带胚系MLH1、MSH2、MSH6基因突变的女性完成生育后,可考虑在40岁前接受预防性全子宫和双附件切除。这类患者术后可采用激素替代治疗,直至自然绝经年龄。因此结直肠癌手术者也可考虑同时行预防性全子宫和双附件切除。
第三章 子宫内膜癌的病理和分子病理
第一节 病理分类
根据 WHO2020 病理分类 ,子宫内膜上皮性肿瘤及其前驱病变病理分类如下。
第二节 肿瘤分级
EC的内膜样亚型存在经典的三级分级系统和近年来受ESGO/ESTRO指南和WHO(2020)病理分类推荐的二级分级系统。国际妇产科联盟(FIGO,1988)将子宫内膜样癌根据实质性非腺体非鳞状增生结构占比≤5%,6%~50% 和>50%,分别分为1级(G1),2级(G2)和3级(G3)。如大部分细胞(>50%)存在严重的细胞非典型应将分级提升 1 级 ,但如细胞核非典型比例显著超出腺体结构,应排除浆液性癌。
ESGO/ESTRO指南和WHO(2020)病理分类推荐将子宫内膜样癌进行两分类,将内膜样癌G1-2分类为低级别,将内膜样癌G3分类为高级别。浆液性癌、透明细胞癌、混合性癌、未分化癌、癌肉瘤、中肾样腺癌和胃肠黏液性癌为高级别癌。ECFI–GO(2023)分期中建议将子宫内膜样癌G1-2分类为非侵袭性病理类型;将子宫内膜样癌G3和Ⅱ型内膜癌分类为侵袭性病理类型。
第三节 子宫内膜癌分子分型
根据 2013年TCGAEC分子分型及此后不断探索形成的可用于临床实际开展的简化分子分型(如ProMisE)方案,FIGO(2023)EC分为四种分子分型,分别命名为:①POLEmut,POLE突变型:POLE核酸外切酶区域体系失功能性热点突变,肿瘤突变负荷非常高,预后极佳,且与肿瘤分级无关;②MMRd,错配修复缺陷型:存在错配修复蛋白表达缺失(MMRd)/微卫星不稳定(MSI-H),肿瘤突变负荷高,预后中等;③p53abn,p53异常型:肿瘤绝大部分(95%)存在TP53突变,突变负荷低,预后差。大多数这类肿瘤为浆液性癌,但有大约25%为内膜样(多为高级别)和癌肉瘤。根据WHO2020病理分类定义,p53abn类型免疫组化染色定义为瘤细胞核弥漫强阳性表达(>80%)、瘤细胞完全缺失表达但存在内对照或罕见的胞浆阳性表达;④NSMP(no specific molecular profile,无特殊分子特征型):多为雌孕激素受体阳性的子宫内膜样癌,拷贝数变异低,肿瘤突变负荷低。
需注意 NSMP是一类生物学行为不同的肿瘤的集合,总体预后一般,雌激素受体(ER)阴性表达和高组织学分级是这类肿瘤的不良预后因素。子宫内膜样癌G3也是一类异质性高的肿瘤集合,强烈建议进行分子分型协助判断预后。如无法进行分子分型,为避免治疗不足,在实际FIGO分类中将内膜样癌G3归类到侵袭性组织学类型中,应予积极治疗。对MMRd类型,肿瘤分级并不重要。
有约5%的肿瘤存在2种或以上的分子特征(如POLEmut和p53abn,或MMRd和p53abn),被称为多重分子特征。根据已有证据,如果POLEmut或MMRd 同时存在继发p53abn,其预后与POLEmut或 MMRd相似,应被分类为POLEmut或 MMRd分型,不应被分类为p53abn。但也有研究显示同时存在p53abn时,预后较单纯POLEmut或MMRd差,因此对这类多重分子特征肿瘤预后的判断还需更多证据。同时存在POLEmut和MMRd 的肿瘤相关证据有限,对这类病例建议进行Lynch综合征筛查。
由于分子分型在 EC 诊疗中的重要价值,建议所有 EC 均应进行分子分型检测。应注意在目前分子分型并不能完全替代传统病理诊断,应整合分子分型和传统病理诊断指导EC的诊疗。
第四节 影响肿瘤预后的其他病理因素
广泛淋巴血管浸润(Lymph-vascular space invasion,LVSI)是影响肿瘤预后的重要因素,FIGO(2023)分期和WHO2020病理分类建议将在至少一张H&E切片上有≥5个有LVSI 的脉管定义为广泛LVSI。ER 阴性表达,L1CAM 阳性表达也是不良预后因素。淋巴结转移状态与预后有关,应根据淋巴结转移病灶的大小将淋巴结转移分别定义为:宏转移≥2mm;微转移>0.2~2mm和/或>200细胞;孤立肿瘤细胞(Isolatedtumor cells,ITC)≤0.2mm和≤200细胞。宏转移预后最差,ITC对肿瘤的预后价值尚不清楚。发现ITC不升级分期。
第五节 病理和分子病理评估
对全子宫切除的病理标本 ,应进行规范的病理学评估。
(1)子宫:必须描述病理类型和组织学分级,如子宫内膜样癌(G1、G2和G3)、非内膜样癌(浆液性癌、透明细胞癌及癌肉瘤等)。必须描述肿瘤大小及部位、肌层浸润深度、宫颈间质有无累及、浆膜有无累及、有无LVSI,并评估LVSI为局灶性或广泛性;
(2)其他组织/器官(包括输卵管/卵巢 、阴道、宫旁组织,腹膜、大网膜等) 有无癌灶累及;
(3)腹腔细胞学检查结果;
(4)如切除淋巴结,需描述检获淋巴结部位及个数,有无转移,转移灶大小 (宏转移或微转移)。 行前哨淋巴结切除的 ,应进行病理超分期以发现低容量的淋巴结转移;
(5)EC 病灶应行 MMR 蛋白和/或 MSI 检测;
(6)EC 病灶应行以下指标免疫组化检测:ER、PR、p53;建议行PTEN、Ki-67、β-catenin及L1CAM等检测。不能除外附件来源的浆液性癌累及子宫内膜时,可考虑行WT-1检测;
(7) 建议对所有EC进行分子分型检测,条件有限时,对低危类型(内膜样癌G1-2 ,Ⅰa期)可省略POLE检测,但仍应进行MMR和p53评估;
(8)对Ⅲ期及以上的子宫内膜浆液性癌或癌肉瘤病例 ,建议行 Her2 检测。
第六节 分期
采用 FIGO(2009)(表 35-3-2) 和/或 FIGO(2023)(表 35-3-3)手术病理分期, 以及美国癌症联合会(AJCC)TNM 分期(2017 年第 8 版)(表 35-3-2)。
FIGO(2023)分期在原有的基于肿瘤播散物理范围分期的基础上,整合了 EC 分子分型 ,LVSI ,以及现代分子病理学研究发现的影响 EC 预后的关键因素,将 EC 分期进一步细化 ,能更准确判断预后和指导个体化治疗。
应同时进行FIGO分期和TNM分期。由于FIGO(2023)分期整合了LVSI等需手术切除子宫才能获取的病理因素,如患者未行手术,则无法获取这些信息,因此临床可根据实际情况使用FIGO(2009)或FIGO(2023)分期。
第四章 子宫内膜癌的诊断与鉴别诊断
第一节 临床表现和体格检查
EC 患者75%~90%存在异常子宫出血。绝经后出血患者中3%~20%罹患EC。既往月经规律,近3~6月内出现经间期出血、月经周期缩短或延长(<21天或>35天)、出血量增多或出血时间延长(>7天)等情况均应进行EC筛查。随病情进展,可出现阴道血性、浆液性或脓性排液。部分患者可因宫腔积血、积脓出现下腹胀痛。进展期患者如肿瘤侵犯盆腔神经,可引起腰骶部或下肢疼痛,若出现远处转移(肺、脑、骨等)亦可出现转移部位相应症状,如咳嗽、咯血、头痛、骨痛等。
早期 EC无明显阳性体征,妇科检查子宫多正常大小或增大,表面光滑,活动度可。异常子宫出血患者可见血自宫颈口流出。合并宫腔感染者有宫颈举痛、子宫压痛反跳痛等炎症表现。如出现盆腔转移或附件转移,妇科检查可触及盆腔肿物。存在明显浅表淋巴结转移者,腹股沟区或锁骨上区可触及肿大淋巴结。存在其他子宫外转移的患者可合并相应症状和体征。
宫颈脱落细胞学检查发现腺癌或非典型腺体细胞时应通过子宫内膜活检及颈管 内活检进一步检查 。部分患者因其他原因进行超声 、CT 或 MRI 检查时发现子宫内膜 增厚或占位 , 即使患者无其他症状体征 ,也应对子宫内膜做进一步评估。
少数患者因其他疾病或子宫内膜增生接受全子宫切除术 ,术后病理检查发现 EC。 诊刮发现子宫内膜非典型增生患者 25%~40% 在切除子宫后发现同时存在 EC 。对这部分患者应进一步评估 EC 子宫外转移的可能性。
第二节 影像学检查
1. 超声检查
对疑有子宫内膜病变患者,超声检查是一线影像学检查方式。可用于评估子宫和附件器质性病变,并协助筛选需行子宫内膜病理活检的病例。
绝经后妇女:无任何症状绝经后妇女子宫内膜厚度小于4mm时EC发生风险低。超声提示任何内膜局灶性病灶者不论内膜厚度均需内膜活检。绝经后出血患者超声检查子宫内膜厚度≤4mm时判断为非恶性病变的敏感度为94.8%,特异度46.7%。但如对症治疗后症状持续存在,应行内膜活检。绝经后内膜≤3mm伴单纯积液可进行随访。内膜≥4mm伴积液者应行内膜取样。子宫内膜厚度6~10mm,无症状且无宫腔积液,排除高危因素后可行内膜活检或严密随访。子宫内膜厚度≥11mm者内膜癌风险6.7%,应行内膜取样。需注意5%~20%EC患者无阴道出血症状。仅盆腔疼痛不伴其他异常不是内膜评估的指征。
绝经前妇女:应在月经刚干净时进行超声评估,一般增殖期双层子宫内膜厚度4~8mm;分泌期8~14mm。当超声提示子宫内膜结构异常或患者合并异常子宫出血对症治疗无效时,均应进行内膜活检。异常子宫出血症状持续存在时,即使超声检查未见内膜异常也应进行内膜活检。但需注意单独子宫内膜厚度不能作为内膜活检的指征,需综合考虑以下因素:宫颈细胞学腺体异常/内膜细胞;雌激素过多/不排卵;内膜癌高危因素;内膜增厚。
2. 生理盐水灌注超声检查(宫腔超声造影)
生理盐水灌注超声非一线评估方法 ,适于活检后诊断仍不明确或存在诊断性刮宫和宫腔镜检查相对禁忌证者。可用于发现经阴道超声或盲法活检易漏诊的宫腔微小病灶。生理盐水灌注超声和经阴道超声对发现子宫内膜息肉的敏感度分别为93%和75%,特异度分别为94%和76%。盲法活检联合生理盐水灌注超声检查可诊断大多数异常子宫出血女性的原因,而不需更侵入性的操作,如宫腔镜。但应注意该法有造成肿瘤腹腔内播撒的可能。
3. 放射学检查
盆 、腹腔MR增强扫描可用于评估EC肌层及宫颈浸润、子宫外累及、后腹膜淋巴结转移情况。应注意MR扫描应以子宫的轴位为基准进行水平或垂直子宫轴位的扫描,以更好判断EC灶累及情况。MR和二维超声判断EC 肌层浸润的准确度分别为84% 和 75% ;用于判断 EC 宫颈浸润的准确度分别为 85% 和80% 。但应注意诊刮后短 期内可能因机械性操作导致的子宫内膜基底层损伤使影像学检查见子宫内膜结合带 不完整而误判为 EC 肌层浸润。
CT 具有良好的可重复性,不受体内金属物质干扰。但CT对肿瘤组织与子宫肌层的对比分辨率低,使CT在EC肌层浸润和宫颈受累诊断的敏感性和特异性差。CT对EC术前分期、淋巴结转移、宫颈间质浸润诊断的准确率分别为78.9%、74.07% 和85.71%,均显著低于MRI。因此无检查禁忌者盆腔影像学评估首选MRI检查。
4. PET/CT 检查
PET/CT对EC远处转移特异度和阳性预测值高,对淋巴结转移的敏感度为82.8%(53%~97%),特异度为90.4%(69%~100%),阳性预测值为78.4%(60%~100%),阴性预测值为95.6%(93%~98%),准确度为92.6%(90%~95%)。PET/CT对淋巴结诊断的准确性主要取决于淋巴结大小,对直径<4mm的淋巴结,其检出率仅12%,但对直径≥10mm的淋巴结,检出率高达100%。PET/CT也可检出局部浸润病灶,在评估宫颈受累及肌层浸润时和超声以及MRI的准确率相当。此外,PET/CT也可用于监测和确定EC治疗后的复发灶。
第三节 子宫内膜活检病理诊断
EC 通过子宫内膜活检或全子宫切除标本病理检查明确诊断。子宫内膜活检的方式包括子宫内膜吸取活检,诊断性刮宫和宫腔镜下子宫内膜取样。其中内膜吸取活检是一线筛查手段。
1. 子宫内膜吸取活检
采用直径 3mm左右负压吸引管(如pipelle管)伸入宫腔吸取子宫内膜进行病理检查。不需或仅需轻度扩张宫颈管,门诊可完成,具有价格便宜,操作时间短至5~15s,子宫穿孔风险降低(相对危险度0.1%~0.2% vs. 诊断性刮宫0.3%~2.6%),有宫内节育器时也可进行活检等优势。可取样5%~15%面积的子宫内膜,内膜病变大于50%者进行内膜取样最为可靠,90%患者可获得充分样本。一项对7914名妇女的荟萃分析比较了内膜取样和诊断性刮宫/宫腔镜/全子宫切除术对EC诊断的效果,与后者相比,内膜取样用于绝经后妇女内膜癌诊断的敏感度99.6%,绝经前91%;不典型性增生81%;内膜取样用于内膜癌诊断特异度98%~100%。
内膜吸取活检取样满意度与取样医生的技术熟练度有关。绝经后子宫内膜及宫 颈萎缩妇女取样较困难 ,局灶性病变 、宫腔形态不规则影响取样充分性 。少于 5%患者内膜取样样本不足 。如内膜吸取样本不足,患者为绝经后状态且不再出血,超声内膜≤4mm,可暂随访;超声显示内膜厚或持续出血者,应进一步评估。吸取病理诊断为良性(萎缩,增殖/分泌期,不同步,内膜炎),但对症治疗后出血或症状持续存在或高度怀疑内膜癌时应进一步评估。
2. 诊断性刮宫
诊断性刮宫术是诊治异常子宫出血的经典方法 。Kisielewski等将204例子宫内膜非典型增生和EC患者术前诊刮组织标本与术后的病理结果进行比较,发现83.75%患者的诊刮病理和手术标本病理一致,其中子宫内膜样腺癌符合率最高,达85.81%。诊断性刮宫操作简单易行,在临床应用广泛,但为盲视操作,有可能遗漏病灶。其为有创性检查,如要做到无痛诊刮,需麻醉配合。
3. 宫腔镜检查及子宫内膜组织活检
宫腔镜下子宫内膜组织取样较诊断性刮宫术可更直观地了解宫腔内部情况 ,同时,直视下活检可疑病灶更准确。宫腔镜下子宫内膜组织活检诊断EC 的灵敏度及特异度分别为91%、90.75%,判断子宫角部局灶病变及萎缩性内膜病变的准确度较高,可显著降低漏诊率。宫腔镜检查时EC细胞是否通过输卵管途径增加盆腔播散尚存争议。Meta分析结果提示,EC患者术前行宫腔镜检查组与未行宫腔镜检查组术后Ⅲ期 EC诊断率及远期生存率无明显差异。膨宫压力控制在80mmHg 以下时,腹腔冲洗液 或腹水细胞学阳性的概率为0.063(16/255),压力达到或超过80mmHg后,细胞学阳性概率为0.152(77/508)。 需强调的是宫腔镜下高度怀疑EC 时应仅进行内膜活检,在获取可疑病灶标本后立即停止宫腔镜操作,最大程度降低宫腔镜导致肿瘤播散的风险。
第四节 鉴别诊断
异常子宫出血是 EC最主要的临床表现,有异常出血的患者首先应与宫腔以外的其他部位出血进行鉴别。应通过体格检查排除其他原因如直肠、尿道、阴道或宫颈病变所致异常出血。宫颈脱落细胞学检查有助于鉴别宫颈病变所致异常出血,如检查发现异常鳞状细胞,应行阴道镜宫颈活检排除宫颈鳞癌可能。宫颈脱落细胞学检查为腺癌或不典型性腺上皮时,应行颈管搔刮或宫腔镜鉴别宫颈或子宫内膜病变。
在判断为子宫腔出血后 ,应参照 PALM–COEIN 分类与任何造成异常子宫出血的 疾病进行鉴别 。子宫内膜息肉应通过病理检查鉴别 。子宫腺肌瘤 、子宫肌瘤在排除内膜病变前提下通过影像学检查或病理鉴别。凝血功能障碍 、排卵障碍所致异常子宫出血在排除内膜病变基础上通过凝血功能检测 、排卵监测 、生殖内分泌激素评估 进行鉴别。
第五节 复发的诊断
EC 复发或转移的症状主要包括阴道流血、疼痛 、下肢水肿 、 胃纳下降 、恶病质等 。症状和体征与肿瘤所在部位 、大小以及是否侵犯或压迫周围的组织脏器有关。但早期通常表现隐匿 ,缺乏特异性表现。
EC 复发可能出现的症状包括:①阴道流血或排液:阴道分泌物增多、排液,伴或不伴臭味,以及阴道不规则流血,是肿瘤阴道复发的最常见症状;②疼痛:可表现为下腹痛、股臀部和(或)腰骶部疼痛及下肢疼痛,常为肿瘤盆腔复发或骨转移引起;③肿瘤晚期可侵犯和压迫周围的脏器,如压迫直肠时可出现排便困难和肛门坠胀等症状;④阴道直肠瘘或阴道膀胱瘘;⑤远处转移症状:EC远处复发转移可出现转移病灶相应的症状和体征:如肺转移出现咳嗽、咳痰、痰中带血、胸痛、背部疼痛等;骨转移出现部位较为固定的局灶性疼痛;肝转移一般无明显临床症状,部分诉肝区不适或疼痛;转移到腹股沟淋巴结、锁骨上淋巴结在相应部位出现肿块。
EC 复发常见体征有: 阴道残端局部肿块 、盆腔或近盆壁肿块 、下肢水肿常提示 宫旁或盆腔淋巴结复发/转移 。如发生锁骨上淋巴结转移时 ,可在锁骨上区扪及大小不等,甚至融合的肿大淋巴结。
EC 复发的诊断依靠患者病史,体征,肿瘤标志物检查,影像学检查及病理检查。当患者出现可能提示复发的症状或体征,或肿瘤标志物持续升高时,应进行相应影像学评估。PET/CT在诊断EC复发中有较高准确性。对考虑复发的EC,应尽可能取得病理通过组织学确诊,并通过分子病理检查寻找可能的治疗靶点。对一些体积较小或位置特殊的可疑复发病灶或淋巴结,如难以获得组织进行病理学诊断,也可考虑根据肿瘤标记物及影像学动态检查结果判断病灶性质。
第五章 子宫内膜癌的治疗
第一节 子宫内膜癌治疗前评估
子宫内膜活检明确诊断EC后,应进行完善的临床和影像学评估。临床评估内容应包括患者体能情况、治疗意愿、一般情况、病史和体检、妇科检查、病理学检查、影像学检查、生化检查、糖脂代谢等。肿瘤标志物(CA125、HE4)可用于EC的术前评估,为诊断、治疗和预后评估提供一定帮助。
对可能存在心肺功能障碍病例进行心 、肺功能评估 。对存在内外科合并症病例进行相关专科评估 。建议测量体质指数( BMI)。 应详细询问患者肿瘤个人史和家族史 。应进行体能评分和血栓风险评分并记录 。对血栓高风险患者进行肺栓塞 、下肢静脉血栓等评估。
应完善以下影像学检查:胸部 CT 平扫(无需增强); 腹/盆腔增强 CT 或 MRI 。子宫未切除前 ,首选盆腔增强 MRI。
全子宫切除术后意外发现的存在肿瘤转移复发危险因素的 EC 病例 ,行胸部 CT 及 腹/盆腔增强 CT 或 MRI 评估有无残留和转移病灶。
高度怀疑转移的病例 ,行相应影像学检查 ,如 PET/CT。
第二节 子宫内膜癌的治疗原则
EC 治疗以手术为主,整合放疗、化疗、靶向治疗、生物治疗和内分泌治疗等。应根据患者病理类型、分子特征、病变范围、一般情况、年龄、生育要求等因素进行整合评估,制定多学科整合诊治MDTtoHIM方案。尤其对于复杂病例,如晚期、复发、有严重合并症并发症或需保留生育功能治疗的病例,强调多学科整合诊治(MDTtoHIM),根据患者具体情况,制定最恰当的整合诊治方案。
1. 手术治疗原则
手术是早期 EC 的首选治疗方法,手术治疗的目的是进行全面的手术-病理分期,全子宫及双侧输卵管卵巢切除是基本术式。
手术可经腹或经阴道,直接开腹、利用腹腔镜或机器人实施,在不引起肿瘤播散前提下首选微创手术。进入腹腔后首先闭合双侧输卵管,预防手术操作过程中肿瘤经输卵管播散。全面仔细探查盆腹腔,尤其是腹膜及膈下,有无子宫外肉眼可疑病灶,并做详细记录,应对任何可疑病灶进行活检并病理诊断。推荐腹腔冲洗液/腹水细胞学检查并单独报告。应完整取出子宫,微创手术时如无法完整取出,必须将子宫放入取物袋中,在密闭取物袋内经阴道或腹部小切口取出。强调避免无保护的碎瘤。术中探查情况、手术具体实施内容及术后有无肿瘤残留,残留病灶部位、大小等情况应在手术记录中详细记录。
淋巴结评估可根据具体情况选择前哨淋巴结定位切除或盆腔淋巴结清扫±腹主动脉旁淋巴结活检或清扫。术前评估低危EC(子宫内膜样癌G1-2,浅肌层浸润,病灶<2cm),术中无异常发现的,可考虑省略淋巴结活检或清扫。前哨淋巴结定位切除适于术前或术中评估肿瘤明显局限于子宫的病例。推荐宫颈注射吲哚菁绿(ICG)示踪前哨淋巴结。不建议术中对前哨淋巴结进行快速冰冻病理诊断,因冰冻检查会导致组织损耗,影响前哨淋巴结病理超分期评估。
对早期存在高危因素或特殊组织学类型的病例(如浆液性癌或癌肉瘤),可考虑行系统淋巴结清扫,清扫范围主要包括盆腔淋巴结,加或不加腹主动脉旁淋巴结切除。盆腔淋巴结包括髂内外动脉分叉上 2cm 的髂总动脉表面 、髂内外动静脉表面、闭孔区的淋巴结。腹主动脉旁淋巴结评估可达肠系膜下动脉(Inferior Mesenteric Artery, IMA )水平或肾血管水平 。应切除任何盆腔及腹主动脉旁区域可疑转移淋巴结。
浆液性癌、透明细胞癌和癌肉瘤应行大网膜活检或切除。术前评估肿瘤局限于子宫,但累及宫颈间质的 EC,首选全子宫切除术。如肿瘤累及范围较大,为确保手术切缘阴性,需行更大范围手术,如广泛全子宫切除。
同时符合以下条件的患者可考虑保留卵巢 ,但建议切除双侧输卵管:①年龄小于45岁的绝经前女性;②肿瘤局限于内膜层或浅肌层;③病理类型为内膜样癌,且为高分化;④无卵巢和子宫外转移;⑤无遗传性肿瘤,如Lynch综合征,遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征、Cowden综合征等。研究显示不到 1% 的早期EC存在卵巢转移,保留双侧卵巢并不增加复发风险和死亡风险。
对晚期 EC ,经全面评估能手术且能达到 R0 切除的,应行手术治疗。若评估直接手术肿瘤难以切净,或手术创伤太大 ,可选择新辅助化疗 ,化疗后再次评估可手术治疗的再行手术治疗 。手术范围包括切除子宫和双侧附件,并切除盆腹腔内所有肉眼可见的肿瘤 ,即肿瘤细胞减灭术(Cytoreductive Surgery,CRS)。如探查到可疑转移的腹膜后(盆腔或腹主动脉旁)肿大淋巴结,应一并切除。残留肿瘤的大小是影响患者预后的重要因素,手术应争取达到肉眼R0切除。残留肿瘤超过 1cm 的患者,死亡风险较残留肿瘤小于 1cm 的患者增加3.5倍。
2. 放疗原则
放疗是 EC辅助治疗或根治性治疗的重要手段之一。主要包括体外照射(Exter–nal Beam Radiotherapy, EBRT)、阴道近距离腔内照射(Vaginal Brachytherapy, VBT)。立体定向体部放疗(SBRT)和插植放疗可用于部分合适的局部转移或复发病例。放疗前必须进行影像学检查以评估局部照射范围和排除远处转移。目前主要推荐的EBRT照射技术是调强放疗,其在保证靶区准确照射前提下,可明显减少或避免正常组织和器官的照射剂量,减少并发症发生。
初治患者术后辅助放疗应根据手术病理分期及 EC 复发转移的危险因素,判断复发风险和最可能发生复发的部位,针对性制定放疗方案 。一般来说,VBT 用于预防或治疗阴道残端复发 ,EBRT 用于预防或治疗盆腹腔转移或复发 。放疗和化疗可同时进行或序贯进行。
2.1 根治性放疗
EC 中约 3% 因合并内科疾病(最常见的是肥胖症和严重心肺疾病) 或年龄因素不 适合手术 ,可予根治性放疗 。对 Ⅰ -Ⅱ期的子宫内膜样癌 ,根治性放疗可较好控制疾 病 ,少于 16% 的患者会发生复发 。根据子宫大小 、肿瘤病理和病变的扩展情况决定 用腔内放疗或加用外照射治疗。
如子宫体不大,病灶局限于宫体且未侵犯深肌层、病理分级为G1或G2,可予单纯腔内放疗。存在以下情况时需在腔内照射基础上联合盆腔外照射:组织病理学分级为低分化(G3)、子宫体积偏大、有深肌层侵犯、存在宫颈受累或有宫外侵犯。如单纯腔内照射,子宫、宫颈以及阴道上 1~2cm需至少予48Gy剂量;如腔内照射联合外照射,总剂量则需上升至65Gy。
2.2 辅助性放疗
辅助放疗目的是对手术后可能潜在的亚临床病灶区域进行预防照, 以提高疗效 ;对残留病灶区域进行照射 , 以减少复发。
(1)腔内照射
主要用于阴道残端和阴道上段的照射 。可单独使用 ,也可作为体外照射后的推治疗 。推荐在阴道残端愈合后尽快开始术后腔内照射 ,通常开始时间为术后 6~8 周 ,最好不要超过 12 周 。照射范围常为阴道上 1/2 或阴道上段 3~5cm 。照射长度通常不超过阴道的2/3,如有广泛的 LVSI 或切缘阳性时 ,可酌情增加照射长度 。剂量参考点为阴道表面或阴道黏膜下 0.5cm 。如单独使用 , 常予阴道表面 6Gy×5F 或予阴道表 面黏膜下 0.5cm 7Gy×3F;如联合盆腔外照射 ,常予阴道黏膜(4~6Gy) ×(2~3)次。
(2)外照射
术后外照射的临床靶区( CTV)照射范围包括髂总下段、髂外、髂内、闭孔、骶前和髂总上段(如病灶累及宫颈或淋巴结阳性)淋巴结引流区以及宫旁、阴道上1/2部分。部分患者还需包括腹主动脉旁淋巴结引流区,上界位于肾静脉上1~2cm。由于摆位误差、器官运动等原因,计划靶区(PTV)需在临床靶区基础上外扩一定边界。如有镜下病灶,处方剂量为45~50Gy,每日分割剂量为1.8~2Gy;如有肉眼残留病灶或切缘阳性,需推量至60~70Gy。建议在术中使用钛夹标记这些区域。
2.3 放疗不良反应及处理
EC 放疗不良反应发生率、严重程度和放疗照射范围、处方剂量、分割模式、放疗技术等有关,和患者自身相关的危险因素包括腹部手术史、年轻、体重偏低、肥胖、高血压、炎性肠病或其他盆腔炎症等。EC放疗常见的并发症为腹泻、直肠炎、尿频尿痛、阴道狭窄等。其中,EBRT与小肠的并发症相关,VBT则会增加阴道和直肠的副反应,比如纤维化、狭窄、溃疡和瘘道等。EBRT联合VBT的不良反应发生率高于单纯EBRT。全面淋巴结清扫也会增加术后EBRT的不良反应发生率。全子宫双附件切除术后联合EBRT或EBRT+VBT或单纯VBT,发生严重不良反应的概率分别为2%~6%、4%~13%、0~7%(和剂量相关)。如子宫双附件切除术加淋巴结清扫术后EBRT,严重不良反应概率则上升为7%~18%。
(1) 近期不良反应
指放疗过程中或放疗结束 3个月内出现的毒副反应。在生殖泌尿系统表现为尿路刺激症状(少尿、尿频、尿急和夜尿增多)和膀胱痉挛等;在胃肠道表现为恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹部疼痛、直肠不适、里急后重等;在阴道表现为黏膜炎(从红斑到表面溃疡)、渗出性流液、浆液性流液、易感染等;在骨和骨髓表现为不完全性骨折、血液毒性(三系减低)等;照射区域皮肤反应可表现为红疹、疼痛、湿性脱皮、溃疡等,外阴和腹股沟区域的反应尤甚。
(2)远期不良反应
指放疗结束 3个月后发生的不良反应。在生殖泌尿系统表现为尿频、尿急、血尿、尿失禁、尿道阴道瘘、直肠阴道瘘等;胃肠道表现为慢性腹泻、吸收不良、溃疡、反复肠道绞痛或梗阻、肠道瘘等;在阴道表现为溃疡、组织坏死、狭窄、瘘等,患者在放疗后容易因阴道狭窄而影响性功能。可让患者在放疗结束后2~4周开始使用阴道扩张器预防或治疗阴道狭窄。
3. 全身治疗原则和药物
3.1 全身治疗原则
EC 全身治疗包括化疗 、免疫检查点抑制剂 、靶向药物和激素治疗等(表 35-5-1),适于术后高危病例辅助治疗 、复发病例治疗及无法手术的晚期病例。
化疗首选方案为紫杉醇/卡铂(TC方案)或以铂为增敏剂的同步放化疗加TC方案化疗。部分Ⅲ期、Ⅳ期及复发性EC,TC联合免疫检查点抑制剂为一线治疗方案。 HER2 阳性的部分Ⅲ期、Ⅳ期及复发性子宫内膜浆液性癌或癌肉瘤,TC联合曲妥珠单抗治疗也是首选治疗方案。对错配修复系统缺陷或微卫星不稳定的复发性EC,可选择免疫检查点抑制剂治疗。错配修复系统缺陷或微卫星不稳定的复发性EC,或前次接受过化疗的复发转移性EC,可考虑免疫检查点抑制剂联合小分子酪氨酸激酶抑制剂。ER/PR 阳性表达的复发性/转移性EC可选择激素治疗,如芳香化酶抑制剂(来曲唑)或高效孕激素和雌激素受体调节剂等交替使用等。可根据肿瘤分子特征选择合适的靶向治疗方案,如对HER2 阳性肿瘤采用针对HER2 的抗体偶联药物、NTRK融合基因阳性患者采用相应靶向治疗药物等。EC靶向/生物治疗具体适应证和治疗方案可参照相关高质量临床试验。鼓励复发性/转移性EC患者加入临床试验。
3.2 细胞毒药物化疗
紫杉醇联合卡铂(TC)是EC经典的化疗方案。JGOG2041研究对比了多种紫杉类药物和铂类的组合在晚期/复发性EC治疗中的情况,紫杉醇+卡铂(TC)/多西他赛+顺铂(DP)/多西他赛+卡铂(DC)方案的治疗反应率分别为60.0%,51.7% 和48.3%,提示TC方案疗效略优于其他组合,且毒副反应可控。GOG209研究结果显示尽管TC方案在生存结局上与TAP方案(紫杉醇+多柔比星+顺铂)相比无统计学差异,但治疗相关毒副反应显著低于TAP方案。这使得TC方案成为EC的一线治疗方案之一。
对子宫癌肉瘤 ,既往研究提示含异环磷酰胺的化疗方案为该类型肿瘤的首选化疗方案,推荐单药异环磷酰胺、异环磷酰胺+紫杉醇(IP)、异环磷酰胺+顺铂(IT)等方案用于子宫癌肉瘤的化疗。2019年GOG0261研究报道了对比TC方案和IP方案用于子宫或卵巢癌肉瘤的Ⅲ期临床研究结果,TC方案组的中位PFS和OS均优于IP 方案,对比 IP 方案 ,使用 TC 方案化疗未降低患者的生活质量 , 因此推荐 TC 作为子宫癌肉瘤的标准化疗方案。
其他用于EC 的化疗方案还包括蒽环类药物、顺铂、环磷酰胺、紫杉醇等。 EORTC 55872和GOG107两项随机对照研究的结果提示多柔比星+顺铂(AP)方案在晚期EC 中疗效优于多柔比星单药方案。GOG177研究,对比TAP方案(紫杉醇+多柔比星+顺铂+非格司亭支持治疗)与标准AP方案用于晚期/复发EC 的疗效和安全性,结果提示,虽然TAP方案在PFS、OS等疗效指标方面均优于AP方案,但TAP方案由于治疗副反应较严重,并未得到广泛应用。
3.3 免疫/靶向治疗
(1)免疫检查点抑制剂
肿瘤免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。主动免疫是增强机体自身免疫系统的控瘤能力,包括免疫检查点抑制剂、靶向程序性死亡受体/配体PD-1/PD–L1、靶向CTLA-4抑制剂(Ipilimumab),或同时靶向PD-L1和CTLA-4 的抑制剂等)。被动免疫是基于给予外源性产生的免疫系统成分来促进控瘤免疫反应,包括各种过继细胞疗法、过继因子。肿瘤突变负荷高、POLEmut和MSI-H分子分型EC有较多肿瘤新生抗原,肿瘤组织中有大量浸润性淋巴细胞富集,对免疫治疗可能产生较好反应。目前临床应用最为广泛的免疫治疗药物是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs),包括靶向PD-L1 的帕博利珠单抗、度伐利尤单抗以及靶向PD-1的纳武单抗等。国内也有众多具有独立知识产权的原研免疫检查点抑制剂获批相应适应证。
NRG–GY018 研究纳入了≥18 岁确认的晚期 、转移性或复发性 EC ,任何病理类型(除癌肉瘤)。 所有患者为新诊断的Ⅲ期或ⅣA期患者,有可测量的病灶;或ⅣB期或复发EC伴或不伴可测量病灶;接受过辅助化疗者停止化疗至少 12个月;允许前次接受过放疗或激素治疗的患者。按dMMR/pMMR分层后分别给予TC联合安慰剂化疗或 TC联合帕博利珠单抗(200mg/次)每3周一次治疗,完成6疗程治疗后,帕博利珠单抗400mg或安慰剂每 6周一次维持治疗共 14次。结果显示dMMR 患者 12个月估计PFS帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为74%和38%(HR 0.30;95% CI 0.19~0.48;P<0.001);在pMMR 患者 mPFS 两组分别为13.1m 和 8.7m(HR0.54;95%CI,0.41~0.71;P<0.001)。 在晚期和复发性EC,标准化疗加帕博利珠单抗治疗较单纯化疗显著延长PFS。另一项RUBY研究纳入了原发性ⅢA,ⅢB,或ⅢC1 EC,按RECIST标准有可测量病灶;原发性晚期ⅢC1 癌肉瘤、透明、浆液性或混合病理类型,无论是否存在可测量病灶;原发性ⅢC2或Ⅳ期,无论是否存在可测量病灶;初次复发未接受过系统治疗,或新辅助或辅助系统化疗完成后6月后进展的初次复发的病例 。患者被随机分为两组,分别接受 TC 加安慰剂或 TC 加多塔利单抗(500mg/次) 治疗 ,完成化疗后多塔利单抗/安慰剂 1000mg每6周共3年。该研究结果显示在dMMR/MSI-H人群24个月估计 PFS 在多塔利单抗组和安慰剂组分别为 61.4% 和 15.7%[HR,0.28 (0.16-0.50) P<0.001],在全人群 24 个月估计 PFS 两组分别为 36.1% 和 18.1%[HR,0.64(0.51~0.80) P<0.001], 24 个 月 估 计 OS 分 别 为 71.3% 和 56.0%[HR, 0.64 (0.46~0.87) ],该研究结论认为原发晚期或复发性 EC,多塔利单抗联合 TC 显著增加 PFS。这两项研究为TC联合免疫检查点抑制剂成为治疗晚期复发性EC的一线治疗方案提供了高质量临床证据。
KEYNOTE-775研究采用仑伐替尼加帕博利珠单抗治疗接受过一次铂类治疗再进展的EC,在pMMR人群mPFS达6.7m,mOS达18.0m,因此该方案可以作为接受过前线化疗复发患者的可供选择方案之一。
KEYNOTE-158 研究评估了帕博利珠单抗治疗MSI-H/dMMR晚期复发性有可测量病灶的EC疗效,客观反应率48%,其中接受过二线或多线治疗患者的客观反应率分别为 53% 和 44%。采用其他免疫检查点抑制剂如纳武单抗、多塔利单抗等也获得了类似的疗效。因此,免疫检查点抑制剂单药也是 MSI-H/dMMR 患者可供选择的治疗方案。
(2) 靶向HER2的药物
人表皮生长因子受体–2 (human epidermal growth factor receptor 2/neu,HER-2/neu)又名c-erbB-2或P185基因,是HER家族中的重要成员。研究发现,该基因扩增与细胞转化、肿瘤发生、转移、预后不良相关。
EC HER2过表达率在13%~17%,在侵袭性高的浆液性腺癌、透明细胞癌、癌肉瘤过表达率更高。HER2过表达率各家报道差异较大与HER2免疫组化检测在EC 尚无统一判读标准有关。美国FDA批准Hercep Test用于HER2免疫组化检测,以3+来预 测HER2扩增有较好的敏感性和特异性,使用该法在 11.5%~14%EC,17%~28%子宫内膜浆液性腺癌检测到HER2扩增。
曲妥珠单抗(Trastuzumab) 是一种靶向HER2 的人源化的单抗,1998年被FDA批准用于HER2过表达的高危乳腺癌治疗和维持治疗。曲妥珠单抗联合TC方案化疗及维持治疗可明显改善晚期或复发HER2 阳性的子宫内膜浆液性腺癌的预后。
一项针对 61例原发性Ⅲ-Ⅳ期或复发性HER2/neu-阳性子宫内膜浆液性癌的Ⅱ期临床试验比较了TC方案化疗和TC联合曲妥珠单抗(首剂 8mg/kg 此后6mg/kg每周期直至进展或毒性不可耐受)治疗的疗效,结果显示对照组和曲妥珠单抗组mPFS分别 为8.0m和12.36m,其中Ⅲ-Ⅳ期原发病例两组分别为9.3m和17.9m,复发病例两组分别为6.0m和9.2m。因此认为TC方案加曲妥珠单抗耐受性良好,可改善PFS。支持对 HER2/neu 阳性晚期或复发子宫内膜浆液性癌或癌肉瘤采用TC联合曲妥珠单抗治疗。
(3)抗体偶联药物
抗体偶联药物(Antibody drug conjugate,ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与多个小分子细胞毒性药物载荷连接而成的新型抗肿瘤药物,抗体分子主要发挥靶向投递作用,小分子药物发挥效应,兼具传统小分子药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向作用,近年来在血液肿瘤和多种实体瘤获得显著疗效。目前ADC药物在复发和转移性妇科恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展,大量临床研究正在进行,全球已有3种ADC药物获批可用于妇科恶性肿瘤的治疗。其中针对EC 的德曲妥珠单抗(TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd,DS-8201a)是一种靶向 HER2 的 ADC 药物,由人源化抗HER2单克隆抗体携带8个细胞毒性有效载荷构成,其细胞毒性载荷是一种水溶性喜树碱衍生物,比其他衍生物具有更强的拓扑异构酶I抑制活性和控瘤活性。
DESTINY–PanTumor02试验是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究,旨在研究T- DXd对HER2表达(IHC 3+/2+)的局部晚期或转移性实体瘤的疗效和安全性。该研究纳入经过至少 1线系统性治疗或无有效方案的晚期、无法切除、转移性肿瘤,包括卵巢癌、子宫颈癌、EC在内的七个队列。共入组40例晚期复发EC患者,ORR为57.5%,mDOR未达,mPFS 为 11.1个月,mOS 为26个月,在 IHC3+表达的EC 患者中,ORR为84.6%。35% 的患者发生≥3级不良事件。2024年4月5日,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2 阳性(IHC 3+)实体瘤成人患者。
(4)抗血管生成药物
贝伐珠单抗(Bevacizumab)是靶向VEGF-A 的重组人单克隆抗体,已被FDA批准用于肠癌、非小细胞肺癌等实体瘤。具毒性小、耐受性好的特点,是目前应用最广泛的控瘤靶向药物之一。贝伐珠单抗联合化疗并维持治疗被证明可延长晚期EC 的生存期。多项Ⅱ期研究显示,紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗方案在一线晚期复发EC治疗中的 ORR 为73%~82.8%,mPFS 为 13.7~20个月,mOS 为40~58个月。MITO-END-2研究显示,紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗方案相比紫杉醇+卡铂化疗,三药治疗组相比两药治疗患者6个月疾病控制率(DCR)由70.4%提高到90.7%,提示贝伐珠单抗联合化疗可能使疗效进一步改善。GOG–86P研究显示,紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗与 GOG209 的紫杉醇+卡铂历史数据相比,两组PFS无明显差异,但OS三药组有明显增加。该研究有关分子标志物探索性分析显示,TP53突变型患者,紫杉醇/伊沙匹隆+卡铂+贝伐珠单抗方案相比紫杉醇+卡铂+替西罗莫司改善了PFS(HR 0.48,95% CI 0.31~0.75)和 OS(HR 0.61,95%CI 0.38~0.98);而TP53野生型患者两组PFS 和 OS无差异,提示贝伐珠单抗加入以铂为基础的联合化疗中,对TP53有突变的患者可能更为有利。
小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor ,TKI)可<ily: mp-quote, system-ui, -apple-system, BlinkMacSystemFont, ‘Helvetica Neue’, ‘PingFang SC’, ‘Hiragino Sans GB’, ‘Microsoft YaHei UI’, ‘Microsoft YaHei’, Arial, sans-serif;line-height: 1.6;letter-spacing: 0.034em;font-style: normal;font-weight: normal;’>突变或体细胞HR相关基因高拷贝数丢失。对TCGA数据库的分析同样发现非内膜样癌中48%(63/132)有BRCA相关基因组疤痕,而内膜样癌中只有 12%(37/312)。
NRG–GY012研究评估了既往接受过至少一线(<3线)化疗的转移/复发EC,分别采用西地尼布(VEGF抑制剂)、奥拉帕利、西地尼布联合奥拉帕利对患者预后的影响,所有患者中39.2%为浆液性癌。研究显示三组的mPFS分别为3.8m、2.0m 和5.5m。西地尼布联合奥拉帕利显示了中等的临床效果,但未达到主要研究终点。
(6)PI3K/mTOR/Akt 通路抑制剂
Ⅰ 型EC常有PI3K通路的改变(大部分是PTEN和PIK3CA突变)。 TCGA数据提示,92% 的内膜样癌有PI3K通路突变。已开发的PI3K/AKT/mTOR通路的靶向抑制剂很多,但单独使用疗效有限,客观缓解率(ORR)基本上都低于 10%。mTOR抑制剂依维莫司联合来曲唑抗雌激素治疗用于接受过不超过两线的复发EC,ORR 32%(CR 9例,PR 2例), 临床获益率(CR/PR/SD)40%。病理类型为浆液性癌是治疗无反应的预测因子,内膜样癌及CTNNB1突变者治疗反应较好。另一项mTOR抑制剂坦西莫司加或不加孕激素和他莫昔芬的Ⅱ期随机对照研究提示增加内分泌治疗并未提高反应率,反而增加了静脉血栓风险。
(7)其他靶向药物
拉罗替尼或恩曲替尼用于 NTRK基因融合阳性肿瘤,客观缓解率79%(95% CI 72%~85%),完全缓解率16%,常见G3-4 不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高3%,贫血2%,白细胞降低2%。
(8)维持治疗药物
免疫检查点抑制剂 :KEYNOTE-158 研究显示 ,对 MSI-H/dMMR 晚期复发性 EC, 帕博利珠单抗 200mg ,每 3 周一次持续 35 周期 ,具有有效和可持续的控瘤活性,有良好的生存结局 ,且毒性可控。
XPO1抑制剂:可能是p53wt 晚期EC 的维持治疗方案。XPO1是细胞输出蛋白, XPO1抑制剂selinexor可造成肿瘤抑制蛋白如p53 的细胞核内滞留。Ⅲ期随机对照临床试验显示晚期内膜癌完成TC方案化疗获得部分或完全缓解后口服selinexor 80mg一周一次,在p53wt人群可获得 13.7m 的mPFS,而安慰剂组为3.7m。
度伐利尤单抗联合奥拉帕利: DUO-E研究针对FIGO2009Ⅲ/Ⅳ期新诊断或复发性EC,未经一线全身控瘤治疗、未经PARPi和免疫相关治疗,最后一次治疗到复发≥12个月的所有组织学类型患者,开展了Ⅲ期临床试验。比较了TC方案化疗,TC加度伐利尤单抗治疗后度伐利尤单抗维持治疗,TC加度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗后度伐利尤单抗加奥拉帕利维持治疗对患者预后的影响,TC组、度伐组和度伐加奥拉组mPFS分别为9.6m,10.2m 和 15.1m。在dMMR人群,与TC组相比加用度伐利尤单抗改善患者预后,额外增加奥拉帕利不再获益。在pMMR人群,与对照组相比,度伐利尤单抗加奥拉帕利治疗获益。
贝伐珠单抗: GOG-86p研究分析了从未接受化疗的Ⅲ/ⅣA期有可测量病灶的内膜癌,及ⅣB期或复发(伴或不伴可测量病灶)EC标准一线TC方案加贝伐珠单抗、 TC加坦西莫司或伊沙匹隆加卡铂加贝伐珠单抗对患者预后的影响,并将GOG209研究中TC组作为历史对照,结果发现TC加贝伐珠单抗治疗并进行维持治疗的患者mOS 34.0m,较对照组(22.7m)显著延长。对该研究的回顾性分析发现在p53mut患者,贝伐珠单抗与坦西莫司相比有更好的PFS 和OS(PFS:HR 0.48,95%CI 0.31, 0.75;OS:HR:0.61,95% CI 0.38,0.98)。
(9)靶向/免疫治疗的毒性管理
靶向药物有特殊的作用靶点 ,其不良反应相对于细胞毒性药物少且较轻。但靶向药物的靶点在人体正常组织也会存在,所以靶向药物也会有一定的不良反应,最常见的是乏力、虚弱、发热寒战和关节肌肉痛等全身性反应。此外,对不同靶点药物特有的毒性应特别留意,如EGFR抑制剂常见皮疹、瘙痒、干燥、红斑等皮肤毒性;高血压是VEGF/VEGFR单抗最常见的不良反应;靶向VEGFR 的抑制剂引起内皮细胞凋亡而诱发血栓性事件和出血;曲妥珠单抗可通过激活蛋白介导的线粒体凋亡途径来抑制线粒体功能,导致ATP合成不足而引起心肌细胞收缩功能障碍等。
免疫治疗的毒性可能涉及多个系统 ,部分不良反应会引起严重甚至是致命后果。临床约 40% 的肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂后会不同程度地出现皮疹、间质性肺炎、肠炎、肝炎、甲状腺炎等。其中皮肤、肠道、内分泌、肺部和肌肉骨骼的免疫相关不良反应 (irAEs) 相对常见,而心血管、血液、肾脏、神经和眼部的不良反应较少见。中国、NCCN、ASCO或ESMO都有免疫治疗相关毒性处理指南。总体原则是对毒性反应进行准确、动态评估,继续、暂停或永久性停用免疫治疗,合理使用激素拮抗免疫反应。毒性反应重者,建议转至专科医院就诊。
由于靶向治疗 、免疫治疗发展迅速 ,不少适应证获批是基于样本量不大的Ⅱ期 研究 ,部分毒性反应在临床研究阶段并未暴露或被识别 。 因此对靶向治疗 、免疫治 疗使用 ,更应注重毒性反应的监控和管理 ,不断更新不良反应谱 ,从而更好地预防 和处理相关毒性反应。
3.4 内分泌治疗
内分泌治疗目前仅适于组织学分化良好、ER表达阳性的晚期复发EC的治疗。使用的药物包括孕激素类药物[醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮,左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS) ]、芳香化酶抑制剂 (来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)、抗雌激素类药物 (他莫昔芬、阿佐昔芬、氟维司群)、促性腺激素释放激素激动剂 (GnRH-a)(戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林) 等。
研究发现对未接受过化疗患者 ,醋酸甲羟孕酮的客观反应率为 18%~25%,但药物疾病控制时间较短,平均为3~4个月。1999年发表的一项GOG 的研究对比口服高剂量(1000mg/d)和低剂量(200mg/d)醋酸甲羟孕酮治疗晚期复发性EC,结果提示增加剂量并未提高疗效。该研究还发现高分化、PR 阳性的肿瘤能获得较好治疗反应。雌激素受体调节剂(SERM)如他莫昔芬,应答率在 10%左右,中位PFS较短(小于2个月);促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)在EC 中表现出相对较差活性,反应率为0~12%。芳香化酶抑制剂阿纳斯特罗唑和来曲唑在Ⅱ期临床研究中反应率为9%左右。
GOG153 研究评估了未接受过化疗的复发患者交替使用他莫昔芬和醋酸甲地孕酮的疗效,结果显示客观反应率可达27%,在G1-2患者中客观反应率为38%,支持Ⅰ型EC激素治疗更为有效。在另一项对未接受过化疗的复发EC 临床研究中(GOG 119),甲羟孕酮联合他莫昔芬的客观反应率可达32%。
4. 基于 FIGO(2023) 分期和分子分型的 EC 初始手术后治疗
EC 以手术治疗为主要手段 ,由于FIGO(2023)分期整合了EC 的病理、分子等影响预后的关键因素,较FIGO(2009)分期能对EC进行更准确的风险分层,有利于指导EC 的个体化精准治疗。因此本指南基于FIGO(2023)分期介绍相应的术后治疗方案(表35-5-2)。需强调的是,临床具体实践中,应根据患者的具体情况结合高质量临床证据制定恰当的治疗方案。晚期患者应在进行多学科整合诊治MDTtoHIM 讨论后判断可否行手术治疗,患者能够耐受且手术可达R0 的,首选手术治疗,术后辅以全身治疗±放疗。对无法手术或不适合手术的,予以全身治疗为主的方案,在治疗后评估可手术的,仍可选择手术治疗。
4.1 基于 FIGO(2023) 分期的 EC 初始手术后治疗建议
基于 FIGO(2023)分期的 EC 初始手术后的治疗建议如下:
(1)ⅠA1-ⅠA2 ,ⅠAmPOLEmut 期:随访观察。
(2)ⅠA3 期:随访观察。
低级别内膜样癌同时累及内膜和卵巢被认为预后良好 ,如满足以下标准为ⅠA3期,推荐不予辅助治疗:仅限于低级别内膜样癌,累及子宫内膜和卵巢 (ⅠA3),肌层浸润<50%,和无弥漫/广泛LVSI,和无其他转移,和卵巢肿瘤单侧,局限于卵巢,无胞膜浸润/破裂(相当于pT1a)。
(3)ⅠB 期:阴道近距离放疗或随访观察。
根据 PORTEC-1研究,FIGO(2009)Ⅰ期ECG1伴深肌层浸润、G2任何肌层浸润或G3浅肌层浸润患者术后随机分为随访组和EBRT组,两组术后8年复发率分别为15%和4%(P<0.0001),但两组8年OS无统计学差异,分别为71%和77%(P=0.18),未接受放疗者复发后对放疗敏感。采用相同入组标准的PORTEC-2研究进一步比较了 VBT和EBRT对患者预后的影响,结果发现这类患者术后VBT或EBRT辅助治疗 10年OS无统计学差异(69.5% vs. 67.6%,P=0.72)。 因此,建议这类患者可考虑术后随访或VBT治疗。
(4) ⅠC 期:可考虑随访。
术前似乎局限于子宫内膜或息肉的浆液性癌经过全面分期手术后,仍有一部分存在宫颈、腹膜、淋巴结、甚至远处转移。但全面分期手术后明确局限于内膜或息肉的浆液性癌,术后 10年生存率90% 以上。因此,在全面分期术后明确ⅠC期的患者可考虑随访,不需辅助治疗。
(5)ⅡA 期:单纯全子宫切除术后辅以 EBRT 治疗。

ⅡA 期患者接受全子宫切除联合 EBRT 治疗后 5 年无复发生存率达 90. 1%。
(6)ⅡB 期:EBRT 治疗。
根据 PORTEC-2 研究对子宫内膜样癌 G1-2 深肌层浸润或内膜样癌 G3 浅肌层浸润患者比较了术后 EBRT 或 VBT 治疗对预后的影响 ,结果发现广泛 LVSI 是盆腔复发和远处转移的独立预后因素 ,EBRT可降低存在这些危险因素患者的盆腔复发风险。因此,ⅡB期患者建议EBRT治疗。另外,对PORTEC-3和荷兰队列共648例EC 的回顾性分析发现,雌激素受体表达阴性的NSMP(ER-)病例无复发生存率和生存率与p53abn患者类似。因此,ⅡB期患者如存在除广泛LVSI外更多的风险因素,如NSMP (ER–),可考虑更积极的术后辅助治疗,如化疗。
(7) ⅡC ,ⅡCmp53abn期 :EBRT±全身治疗。
PORTEC-2研究显示,对内膜样癌G1-2深肌层浸润或内膜样癌G3浅肌层浸润患者,p53abn是盆腔复发和远处转移的独立预后因素。EBRT可降低存在这些危险因素患者的盆腔复发风险。PORTEC-3研究对686例高危Ⅰ期(G3伴深肌层浸润和/或LV– SI),内膜样癌Ⅱ或Ⅲ期,浆液性或透明细胞Ⅰ-Ⅲ期患者比较了顺铂同步放化疗加4疗程TC化疗或单纯盆腔放疗,结果显示两组 5年OS分别为81.8%(95%CI 77.5~86.2)和 76.7%(72.1~81.6)(HR 0.76,95% CI 0.54~1.06;P=0.11);5年无复发生存率75.5%(95%CI 70.3~79.9)和 68.6%(63.1~73.4;HR0.71,95%CI 0.53~0.95;P=0.022)。因此认为联合放化疗不推荐作为Ⅰ-Ⅱ期病例标准治疗方案。ESGO 2020 EC诊治指南建议,对存在更多高危因素的患者,如高级别或广泛LVSI时,可考虑辅助化疗。需注意的是,FIGO(2023) ⅡC 中,子宫内膜样癌G3,分子分型为NSMP [ER(+)]或MMRd时,预后较好。对这类患者,如不存在更多危险因素,可根据肿瘤浸润肌层浸润深度选择VBT(浸润浅肌层)或EBRT(深肌层浸润)。
(8) Ⅲ-Ⅳ期:全身治疗为主的治疗方案。
建议多学科整合 MDT to HIM会诊后判断可否行手术治疗,患者能够耐受且手术可达R0者,首选手术治疗,术后辅以全身治疗±放疗。对无法手术或不适合手术者,予以全身治疗为主的方案,在治疗后 评估可手术的,仍可选择手术治疗。具体全身治疗方案可参照前文全身治疗原则。建议加入临床试验。对mPOLEmut 的Ⅲ-Ⅳ期 EC,目前无高质量证据指导其治疗方案,可考虑降级治疗,建议加入临床研究。研究显示,对原发性肿瘤已被控制,存在 1~5个转移病灶时,立体定向体部放疗(Ste–reotactic ablative radiotherapy,SBRT)较姑息治疗有更长的中位生存时间(41 mvs.28m)。
4.2 基于分子分型的子宫内膜癌治疗建议
不同分子分型 EC 生物学行为 、对不同方案的治疗反应及预后存在显著差异 ,影响治疗方案的选择 。虽然目前暂无基于不同分子分型 EC 治疗方案的高质量前瞻性临床研究 ,可参照已有回顾性研究结果根据分子分型调整治疗方案选择。
POLEmut:POLEmutEC 预后佳 ,可考虑降级治疗。对PORTEC-1和PORTEC-2 研究患者随访11年的回顾性分析显示,POLEmut患者无论随访或采用VBT、EBRT均无局部复发。因此早期患者手术切除达R0后建议随访 。对Ⅲ期及以上患者,根据PORTEC-3和RUBY研究数据的回顾性分析,显示即使术后残留病灶,预后都极佳,2年无复发生存率达100%。且术后单纯放疗、放疗联合化疗或化疗联合免疫检查点抑制剂治疗均不影响治疗结局。因此,对晚期POLEmutEC术后的辅助治疗,可考虑降级治疗或加入临床研究。
MMRd:MMRdEC预后较好,且对免疫检查点抑制剂治疗反应好。对PORTEC-1和PORTEC-2研究的回顾性分析显示,对早期有中-高危因素的MMRd患者,中位随访 11.3年,术后远期局部无复发生存率随访、VBT和EBRT组分别为90.3%,94.2%和94.2%,无统计学差异。对符合适应证的晚期或复发性EC患者,化疗联合免疫检查点抑制剂治疗和免疫检查点抑制剂维持治疗是首选的治疗方案。另外,基于 PORTEC-3研究的回顾性分析显示,MMRd类型高危EC(高危ECEECG1Ⅰa 伴LV– SI;EECG3 Ⅰb;EEC Ⅱ-Ⅲ 期;非内膜样癌Ⅰ-Ⅲ期)术后单纯放疗与放疗联合化疗比较预后无差异,提示这一类高危MMRdEC可采用术后单纯放疗作为辅助治疗方案。LEAP001研究针对Ⅲ-Ⅳ期或复发性EC,比较了一线TC方案化疗与帕博丽珠单抗联合仑伐替尼治疗并维持治疗的效果,基于分子分型的分层研究显示,MMRd类型 EC患者帕博丽珠单抗联合仑伐替尼治疗PFS和OS均优于TC方案化疗。
p53abn:p53abn预后差,应积极治疗,可考虑TC方案化疗及免疫检查点抑制剂治疗。PORTEC-1和PORTEC-2研究的回顾性分析显示,对早期p53abn患者EBRT较 VBT有更好的局控效果。PORTEC-3研究显示,对p53abn高危EC,放疗联合化疗患者RFS和OS均优于单纯放疗组。RUBY研究显示p53abn亚组中,TC联合免疫检查点抑制剂治疗患者预后优于单纯TC方案化疗。
NSMP:NSMP总体预后中等,是一组生物学行为各异的EC 的集合。如前文所述,应根据肿瘤的其他分子特征,如ER表达情况,L1CAM等整合分析选择恰当的治疗方案。PORTEC-1和PORTEC-2研究的回顾性分析显示,对早期NSMP患者,VBT 和 EBRT 的远期局部无复发生存率分别为96.2%,98.3%,显著优于随访组87.7%。
5. 意外发现子宫内膜癌的治疗
因良性疾病切除子宫 ,术后意外发现的 EC ,应根据切除子宫标本的病理评估,结合影像学检查 、患者对生理功能的要求等制定补充治疗方案。
初次手术保留卵巢的年轻患者,若低危类型 EC(内膜样癌 G1-2 ,浅肌层浸润,无其他高危因素),在充分告知相关风险前提下,可选择密切随访。
对子宫标本评估为低危类型的患者,可考虑随访,不需进一步手术 。其他中危及以上患者 ,需行影像学检查 ,如为阴性可再分期手术或直接根据子宫体发现的危险因素给予辅助治疗。影像学可疑阳性者需进一步分期治疗。
术后根据病理结果制定辅助治疗方案 。无法耐受或不接受手术的患者,亦可根据肿瘤情况选择放化疗。
第三节 复发治疗
EC治疗后复发率约为 15%,一半以上的复发发生在初始治疗后2年内。早期患者的复发率从2%到 15%不等,而晚期或低分化、特殊病理类型患者的复发率可高达50%。
一般将EC复发部位分为阴道残端孤立复发、盆腔区域复发、远处复发3种情况。具有较长的无瘤间隔、分化好的子宫内膜样癌或阴道孤立复发的患者预后较好,而非子宫内膜样癌(浆液性癌和透明细胞癌)、盆腔外复发、放疗野外复发的患者总生存率较低。早期患者的复发约50%局限于盆腔,其余患者出现孤立的盆腔外转移(25%)或盆腔以及盆腔外病灶(25%)。初治为晚期 (Ⅲ/Ⅳ期)的患者有较高复发风险,且更有可能在复发时出现盆腔外转移。盆腔内和盆腔外复发患者五年总体生存率分别为55%和17%。
复发 EC 的治疗需整合考虑复发部位、组织病理学类型、初治分期、既往治疗(是否放疗、化疗及其用药)以及患者的一般状况等因素,通过MDTtoHIM制定个体化整合治疗方案。常用治疗方法包括放疗、化疗、手术治疗、激素治疗、抗血管生成药物、靶向药物、免疫治疗等。
1. 复发后的放疗
对复发 EC,放疗是常用的治疗手段 。尤其对阴道孤立复发者 ,需优先考虑放疗, 其他可施行放疗的情况包括 :局限于盆腔复发孤立病灶 、腹主动脉旁淋巴结孤立转移等。
1.1 阴道残端孤立复发
对阴道残端孤立复发性病灶、既往未接受过辅助放疗者,放疗(盆腔外照射和/或后装放疗)是首选疗法。PORTEC-1研究发现阴道残端孤立复发,放疗CR达87%,且在随访8年后,20例(67%)患者没有出现再次复发。一项多中心的回顾性分析也显示类似结果,对有孤立性阴道复发且既往未接受过放疗的69例患者实施放疗,总体5年的生存率为75%。
对既往接受过辅助放疗的复发患者,对放疗反应率有所下降,预后较未接受过放疗患者差。PORTEC-1研究中接受过放疗的阴道顶复发患者3年总生存率为43%,远低于未接受过放疗者。尽管对放疗的反应率有所降低,副作用发生风险增高,放疗仍是这部分患者治疗选择之一,需有资质的放疗中心评估后选择合适者并确定放疗方案。新的放疗技术如适型调强放疗(IMRT),影像介导的后装放疗( IGBT )有助减少对周围正常组织的毒性 。同期放化疗模式还需更多证据支持。
1.2 盆腔复发
与孤立的阴道复发相比,盆腔复发患者可能伴随阴道、盆腔组织的直接浸润或淋巴转移,预后更差。病灶累及到盆腔侧壁的3年OS约为5%,宫旁组织浸润者为38%,而仅阴道黏膜受累者为62%。治疗可考虑放疗,放疗反应率较阴道孤立复发患者差;手术也是这部分患者(尤其是放疗野内复发患者)的治疗选择,有条件情况下可施行术中放疗;对盆腔复发病灶的治疗需考虑全身化疗在内的整合治疗,或对不适合手术或放疗者仅行化疗。
1.3 腹主动脉旁淋巴结孤立转移
孤立腹主动脉旁淋巴结转移可考虑放疗 。一项回顾性分析报道对7例孤立腹主动脉旁淋巴结复发转移患者实施立体定向体部放疗(SBRT),放疗剂量为36~51Gy/3次,治疗后患者1年、3年的生存率分别为100%和71.4%。由于这部分病例数较少,治疗方式还有待更多证据。
2. 复发后的手术治疗
对阴道、盆腔孤立复发不适合施行放疗或放疗未能控制肿瘤者,手术是另一种治疗选择 ,术前需影像学评估肿瘤局限于盆腔,无远处转移病灶。此外评估可达满 意的手术切缘 ,是提高患者生存的关键因素,必要时可考虑盆腔脏器廓清术 。对仔细评估仅为远处孤立转移病灶如肺转移结节,可考虑行姑息性病灶切除手术。
2.1 盆腔脏器廓清术
对复发肿瘤局限于盆腔 ,评估局部切除难达满意切缘,或肿瘤侵犯膀胱、直肠患者(尤其是既往已经接受过盆腔放疗的患者),可考虑实施盆腔脏器廓清术。手术分为前盆、后盆、全盆腔脏器廓清术。局部复发EC进行盆腔脏器廓清术既往报告5年OS为20%~45%,术后并发症发生率为60%~80%。更多的近期病例系列报道了5年 的OS为40%~73%,并发症发生率为30%~48%。Seagle等人分析美国国家癌症数据库652例因EC复发而接受盆腔廓清手术切除的数据,通过多因素回归分析显示年龄增加、手术切缘阳性、淋巴结转移、组织学分化差和黑人种族与死亡危险增加有关。盆腔脏器廓清手术创伤大,往往涉及多个器官的切除和重建、改道,围术期和术后并发症发生率高,并不适合全部患者。因此,实施盆腔脏器廓清要有严格的手术指征,并尽量做到切缘阴性以提高患者生存,肿瘤已经发生远处转移者不建议进行盆腔脏器廓清手术。除严格把握手术指征,术前需和患者做好充分沟通,并经多学科整合诊疗(MDTtoHIM)讨论,进一步优化治疗方案。
2.2 肿瘤细胞减灭术
复发肿瘤在盆腹腔内播散 ,经影像学评估可切除者 ,肿瘤细胞减灭术仍能给患者带来生存获益 。虽然缺乏前瞻性数据,一些回顾性分析表明,满意的肿瘤细胞减灭术后患者5年OS可高达60%。Barlin等报告了14项回顾性研究,包括672名患者的汇总数据也显示满意肿瘤细胞减灭术为患者带来16个月的总体生存获益。无论是初次治疗的晚期患者或复发患者,肿瘤细胞减灭术后残留肿瘤的大小是影响预后的重要因素,应争取切净所有肉眼可见的肿瘤。
总之 ,复发 EC 手术治疗需要整合考虑病灶位置 、是否局部/孤立复发病灶 、是否可施行放疗 、外科医生的经验和评估达到满意手术切缘/肿瘤细胞减灭术的可能性, 以及病人的一般状况和手术对生活质量的影响。
3. 复发后的全身治疗
全身治疗是复发 EC治疗的重要组成部分。盆腔非孤立复发或盆腔外扩散患者的生存期显著下降,全身治疗是主要疗法。常用化疗药物包括:紫杉醇、铂类、蒽环类细胞毒性药物。需结合患者既往是否接受过化疗及复发时间间隔进行药物选择。既往接受过化疗者预后更差,是一个不良预后因素,再次接受化疗的反应率和疾病控制时间更短。部分观点认为,类似于复发性卵巢癌中“铂敏感”的定义,EC无铂间隔的长短也有重要意义。回顾性分析发现,在二线治疗中,对于复发无铂间隔小于6个月、6个月至12个月、12个月至23个月和大于24个月的EC患者,二线以铂为 基础的化疗反应率分别为25%、38%、61%和65%。因此,对无铂间隔大于12个月的 患者再次给予含铂的方案如TC化疗是合理的。
复发患者一线治疗方案包括 TC方案联合免疫检查点抑制剂,TC 联合曲妥珠单抗等 。具体适应证和用法参照上文晚期 EC 一线治疗方案所述 。还可根据肿瘤的分子特征选择针对性靶向治疗方案 ,如对 HER2 表达阳性的肿瘤采用相应抗体偶联药物。
第四节 EC 保留生育功能治疗
对年轻 、有强烈保留生育功能要求的EC患者,经谨慎选择符合保育条件者可进行保留生育功能治疗。需充分告知保留生育功能治疗不是EC的标准治疗方式及保留生育功能治疗的相关风险,明确知情同意后可实施保留生育功能治疗。治疗前需行全面评估,仔细了解病史、月经史及婚育史、家族史、有无高血压/糖尿病/高脂血症等合并症,有无肥胖症和血栓风险,进行包括卵巢储备功能在内的生育力评估。对有遗传性肿瘤风险者应进行遗传咨询。应由包括妇科肿瘤、生殖、病理、影像等在内的多学科团队实施保留生育功能评估,强调多学科整合诊治(MDTtoHIM)治疗。
1. 保留生育功能治疗适应证
EC保留生育功能适应证应同时符合以下条件:①年龄小于45岁,有强烈保留生育功能意愿;②子宫内膜活检病理诊断为分化良好的子宫内膜样癌(G1),ER表达阳性,并经病理专家会诊证实;③MRI(首选)或超声检查显示肿瘤局限于子宫内膜层,无肌层浸润证据;MRI或CT未见子宫外转移证据;④无保留生育功能治疗使用药物的禁忌证或妊娠禁忌证;⑤不合并其他生殖系统恶性肿瘤;
2. 治疗方案
以高效孕激素为主的药物联合宫腔镜治疗 。推荐的药物有醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮和左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG–IUS)等,还可选择促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、来曲唑等。宫腔镜具有直视下全面评估、精准去除病灶和避免损伤正常子宫内膜的优势,故EC保留生育功能治疗首选宫腔镜下病灶去除术。宫腔镜术中应尽量降低膨宫压力,维持最低有效膨宫压,或保持膨宫压力在95~115mmHg (1mmHg=0.133kPa)以下。应注重合并症的全身治疗,鼓励加入临床试验。
不同分子分型在 EC保留生育功能治疗的作用尚需进一步大样本研究。初步报道显示NSMP类型EC对孕激素治疗反应优于MMRd类型,且MMRd类型患者完全缓解后复发风险更高,对MMRd类型EC应进一步评估有无遗传性EC。p53abn为高危类型,预后差,不建议保留生育功能治疗。POLEmutEC 比较特殊,虽然根治性手术后预后佳,但该类型肿瘤对放疗、化疗、激素治疗均不敏感,因此是否可进行保育治疗以及如何进行保育治疗还需进一步病例积累。
3. 疗效评估
保留生育功能治疗期间 ,每3~6个月做 1次超声检查,并在宫腔镜下进行子宫内膜评估和活检,以评估疗效,应注意保护子宫内膜,不建议每次复查常规行诊断性刮宫。早期子宫内膜样癌在未达到完全缓解前建议每6个月进行盆腔和上腹部影像学检查,评估有无子宫肌层浸润、子宫外转移或合并其他生殖系统肿瘤。
4. 子宫切除术指征
经 12~15 个月规范治疗仍未达到完全缓解和(或)治疗期间有证据显示疾病进展者 ,应考虑为保守治疗失败,建议手术切除子宫。
5. 辅助生殖技术和预防复发
EC 完全缓解后应行积极辅助生殖技术治疗,尽早完成生育 。在辅助生殖技术治疗期间应注意采用孕激素保护子宫内膜 ,预防复发,如 LNG–IUS 放置宫腔同时取卵。如患者暂时无生育要求,也应采用孕激素保护子宫内膜。
完成生育后可考虑手术切除子宫,若仍有保留子宫意愿,在充分告知风险后建议采用孕激素保护子宫内膜以预防复发 ,并严密随访内膜情况。
6. 随访
应长期随访直至导致 EC 的危险因素去除或子宫切除 。随访期间每 6 个月进行超声检查 ,必要时行子宫内膜活检。如出现异常子宫出血 、宫腔占位性病变等情况, 应及时进行内膜评估。
第六章 营养治疗与中医调理
第一节 营养治疗
EC 患者的营养状态不容忽视。在最近流行病学调查中,以患者主观整体评估 (PG-SGA)492例EC 的营养状况,发现营养正常仅占26.0%,轻度、中度及重度营养不良的患者分别占24.4%、33.5%和16.1%。除评估患者一般状况、饮食情况、体质指数和生化指标外,还可评估肌肉功能和人体组成,采用营养风险筛查(NRS–2002)、主观全面评定(SGA)、肿瘤患者整体主观营养评定(PG-SGA)等工具对EC患者进行营养状态评估。
营养支持的目的是提供营养 、改善机体状态,纠正治疗前营养不良,保证各项生命指征稳定,使机体有可能接受治疗。营养支持的一般原则如下:如患者无营养风险或营养不良,经口能进普通饮食,应维持基本正常的饮食摄入,给予普通饮食,一般无需提供额外的营养治疗。如患者有营养风险或营养不良,经口能进普通饮食,应指导患者从基本正常的饮食获取足够的营养摄入,如经口进食饮食依然不能满足患者营养需要,可予口服营养补充(ONS)。如经口进食不能满足患者营养需要,可予建立肠内营养支持途径,经管予肠内营养。营养摄入建议热量:25~30kcal/kg体重,蛋白质:1.0~1.5g/kg体重。有并发症者,热量可增加至30~35kcal/kg体重。视患者营养及代谢状况变化调整营养供给量。
需行手术治疗的患者,合并下列情况之一的,营养治疗可改善患者的临床结局(降低感染率,缩短住院时间):6个月内体重丢失10%~15%,体质指数(BMI)<18.5kg/m2,主观全面评定(SGA)达到C级,无肝功能不全患者的血清白蛋白<30g/L。这些患者应在术前给予营养治疗7~14天,即使手术因此而推迟也是值得的。首选经口服或管饲途径肠内营养。
对需手术的 EC 患者 ,可参考加速康复外科( ERAS )项目进行营养管理。推荐对存在营养不良及营养风险的患者开展围术期营养治疗。如预计围术期超过 5 天无法经口进食,或经口进食量低于需要量的60%且持续7天,应尽快给予营养治疗,首选肠内营养(口服营养补充或管饲营养)。但通过肠内营养仍无法达到需要量的60%且持续7天以上者,推荐肠内营养与肠外营养联合使用。如患者需要营养治疗,但存在着肠内营养禁忌(如肠梗阻、腹膜炎等),应尽早给予肠外营养。如术后出现乳糜瘘,首选无脂或低脂的饮食或肠内营养,如经口摄入不足,可予部分肠外营养补充。
放疗、化疗、激素治疗、靶向治疗及免疫治疗期间因患者会产生不同程度的胃肠道反应,特别是放疗中的腹泻、食欲不振等,造成患者营养不良进一步加重。应参照营养支持的一般原则予以处理。如患者存在恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻持续超过3天者,应检查患者目前经口进食是否达到需要量,如不能达到需要量,建议使用营养治疗,首选肠内营养。治疗中如有腹泻应增加液体摄入补偿丢失,少吃多餐;食用含可溶性纤维的食物,如苹果、香蕉等中的果胶有增稠作用;暂时避免食用含不可溶性纤维的食物,如未成熟的蔬菜和水果、绿豆、椰子奶、咖喱或咖喱粉、菠菜、啤酒或其他含酒精的饮料、牛奶、冰冻饮料、过分油炸的食物、含高浓度香料的食物等;使用益生元和/或益生菌;药物治疗。
在 EC完成治疗后,应及时发现与处理导致营养不良的各种因素,使患者在治疗后有较好的生活质量。建议每周测量体重1次并记录。治疗后的患者不管是否存在营养风险或营养不良,如出现吞咽哽咽感加重、存在进食后呕吐、腹泻、经口进食量极少或进食时存在呛咳和/或误吞,应仔细检查寻找导致症状出现的原因并予以处理,如暂时不能纠正患者症状,应考虑予积极营养支持。
第二节 中医调理
EC 在中国医学中归于“崩漏”、“五色带下”、“石瘕”、“癥瘕”等病证中。《血证论》云:“崩漏者,非经期而下血之谓也。”《诸病源候论》云:“带下病者,由劳伤血气,损动冲脉任脉,致令其血与秽液相兼带而下也。” “五色带下”即妇人带下青、赤、黄、白、黑五色相杂。这些描述与EC大致类同。
中国医学认为“崩漏”、“带下”、“癥瘕 ”是由于情志失调,冲任受损;或肝肾亏虚,冲任二脉功能失调;或脾失健运,水湿内停,聚而成痰,痰湿阻滞经脉,蕴而化热,下注胞宫与瘀血互结而成。
根据 EC的分期不同,西医治疗上采用手术、放疗、化疗及免疫靶向治疗等等,中医以扶正祛邪的总体治则,通过辩证论治,可促进患者术后康复,尽快地为及时下一步治疗创造条件,减少肿瘤复发和转移,减轻放化疗及免疫靶向等治疗的不良反应,促进患者及时、规范地完成相关治疗。对晚期患者,中医药可减缓肿瘤生长、提高生活质量 、延长生存时间。
1. 子宫内膜癌术后中医调理
手术祛除病邪的同时也给患者带来不同程度的损伤。所谓“邪之所凑,其气必虚”;术中失血、元气受损;术后机体多见正气亏虚、阴血不足;机体各脏器功能受损,导致气机郁滞,升降失司,开阖失常;或余毒未清,瘀阻经脉,血行不畅,导致气滞血瘀等邪实存在。因此,正虚邪滞是EC术后的辨治特点,以气血亏虚为本,气滞血瘀为标。
1.1 中医辨证调理
术后应根据正虚邪滞的体质特点 ,通过不同的临床证候辨明正邪盛衰,分清标本主次,采取不同的阶段性治疗方法,调整机体阴阳、气血,恢复脏器功能。气血亏虚型以益气补血为治则,方用八珍汤加减;气阴两虚型以滋阴益气为治则,方用补中益气汤加减;脾气虚弱型以健脾益气为治则,方用四君子汤加减。气滞血瘀型以活血化瘀为治则,方用少腹逐瘀汤加减;湿热下注型以清热利湿解毒为治则,方用黄连解毒汤加减。
1.2 术后并发症的中医调理
EC 术后会出现一些并发症和不良反应,中医药在改善某些术后并发症和减少不良反应发生等方面具有独特优势,可提高患者生活质量。
(1) 胃肠功能紊乱
手术直接或间接损伤脾胃 ,易出现恶心、呕吐、腹胀、便秘等。病机为脾胃功能虚弱、气机升降失常。术后恶心呕吐的发生多与胃中寒冷,难以腐熟食物;肠道壅塞,胃腑不降有关,治以温中健脾、降逆止呕,方用理中汤加减。术后腹胀便秘多属气机不畅,升降失常,腑气不通有关,治以理气通便,方用四磨汤加减。
(2)淋巴水肿
淋巴水肿是 EC术后常见并发症,属于中医学“脉痹”“水肿”等范畴。中医学认为EC术后会消耗损伤人体自身正气,损伤人体脉络,以致气虚血瘀,络脉不通,津液不能循脉络正常运行,渗出脉外而发为水肿,积聚于下则引起会阴、下肢淋巴水肿。如果部分患者术后要接受放疗化疗,进一步损伤正气,无力推动血行,津血溢出脉外,日久则发生阴阳失衡、气血不足,甚者会导致血瘀、水湿、痰凝。其辨证分型主要有寒湿阻络型、湿热下注型、痰凝血瘀型,以温阳利水、清热利水、活血利水为治则,方用五皮饮合胃苓汤、疏凿饮子、少腹逐瘀汤合三仁汤加减。
(3)血栓
因肿瘤患者血液高凝状态 、手术部位 、手术范围等原因 ,血栓成为 EC 术后并发 症之一 , 临床以下肢静脉血栓多见 ,偶尔也见脑梗 、心梗或肺梗等 。 中医认为血栓属于“ 血瘀证 ”范畴 。临床上常常使用活血化瘀的药物来防治血栓形成。下肢深静脉血栓常见湿热下注型、血瘀湿重型和脾肾阳虚型 ,在清热利湿 、利湿通络 、温肾 健脾的基础上 ,注重加强活血通络 。方用五苓散 、苓桂术甘汤 、阳和汤加减。
(4)乳糜样腹水
EC行腹主动脉旁淋巴结清扫术后,少数患者会出现乳糜样腹水。腹水中医称为鼓胀,是由于脾脏运化失司,水湿不化,肾脏气化不利,膀胱功能失调,三焦壅滞,津液输布失常,积聚日久,湿热或寒湿内停,气血交阻,脉络瘀结,邪毒内聚,而成鼓胀。脉络阻滞,清浊相混,水谷精微失于运化传输,行于脉络之外,湿浊与精微脂液相溢于腹中,积聚为乳糜腹水。病机为本虚标实,虚实并见,治疗宜攻补兼施为原则。气滞湿阻证治宜疏肝理气、运脾化湿为主,方选柴胡疏肝散加减;水瘀互结证以活血化瘀利水为治法,方用调营饮加减;而脾肾阳虚证治宜温补脾肾、行气利水为主,首选附子理中丸合五苓散加减治疗;肝肾阴虚证,以补肝益肾、滋阴利水为法,方用六味地黄丸合一贯煎加减。
(5)尿潴留
术后尿潴留多因术后气血亏损 、经脉受阻、气化失利、膀胱开阖功能失常所致。手术多损及膀胱细小络脉,引起经脉瘀滞、气化失常,同时手术造成气血耗失,因而致小便淋漓不畅,多属虚实夹杂证。中医辨证治疗多考虑从“腑以通为用”论治,以活血、利尿、通淋为原则,方用石韦散、代抵当汤加减治疗。
2. 子宫内膜癌化疗后的中医调理
中医药配合肿瘤化学治疗,在减轻消化道反应,改善骨髓抑制,提高化疗完成率等方面具有良好的疗效。化疗药物对癌细胞的杀灭作用,类似于中医攻伐、祛邪,攻伐太过则人体气、血、阴、阳惧损。化疗偏于耗气伤阴,表现为脾胃失调、气阴两虚及气血两亏。中医药通过扶正固本,既能减轻化疗的毒副反应,又能增强机体免疫功能,起到减毒增效的作用。
2.1 消化道反应的中医调理
化疗引起的消化道反应多是由于胃失和降 、 胃气上逆所致 。脾气虚弱型治以益 气健脾 ,方用香砂六君子汤加减 。肝脾不和型治以健脾和胃 , 降逆止呕 ,方用旋覆 代赭汤加减。
2.2 骨髓抑制的中医调理
中医认为,化疗引起的骨髓抑制,如白细胞减少、贫血、血小板减少等,其病因为“药毒”所为,其发生与进展是动态的变化过程,与患者脏腑功能状态、气血阴阳盛衰程度密切相关。大致可分4个阶段:①气血亏损:药毒直接损伤气血,导致气血亏虚。治以益气补血,方用八珍汤加减;②脾胃虚弱:在气血亏虚基础上,药毒中伤脾胃,脾虚胃弱,气血生化无源。治以健脾和胃 、补益中气,方用补中益气汤加减 ;③肝肾阴虚:药毒损伤肝肾,精气不足,骨髓失养,髓不生血。治以滋补肝肾、益气养血,方用知柏地黄汤合当归补血汤加减;④脾肾阳虚:药毒蓄积,损伤脾肾,阳气耗损。治以温补脾肾,方用右归丸合当归建中汤加减。
3. 子宫内膜癌放疗后的中医调理
放疗在中医理论上是属于热毒之邪 ,患者接受放疗之后,机体被辐射之热邪灼伤,造成体内热毒之邪过盛,邪气伤阴耗气、损伤机体津液,损害脾胃之功能,影响气血生化之源,造成阴虚火旺、气滞血瘀或湿热蕴结等证。阴虚火旺型治以滋阴降火,方用青蒿鳖甲汤、秦艽鳖甲散加减。气滞血瘀型治以活血化瘀,行气止痛,方用少腹逐瘀汤加减。湿热蕴结型治以清热利湿止痛,方用八正散、葛根芩连汤加减。
4. 子宫内膜癌激素治疗的中医调理
内分泌治疗阶段所产生的类更年期综合征可归结为中医范畴 “郁证”、“百合病”、“脏躁”,中医认为内分泌药物易引起肾-天癸-冲任-子宫轴的平衡失调、脏腑失和而发病,与肾、肝、心、脾、胃密切相关。肝肾阴虚型治以滋补肝肾,方用六味地黄丸、知柏地黄丸加减。肝郁气滞型治以疏肝解郁,方用逍遥散、丹栀逍遥散等加减。脾虚湿阻型治以健脾化湿,方用四君子汤加减。冲任失调型治以调摄冲任,方用二仙汤加减。
5. 子宫内膜癌免疫 、靶向治疗的中医调理
免疫 、靶向治疗引起的不良反应是以药物引起的“ 药毒 ”为主要病因 。主要病机特点可见风邪兼夹湿邪与热毒,侵及肌表而发为瘙痒 、皮疹等皮肤相关不良反应;辛散耗气至脾胃虚弱而出现中焦气机运行失常,升降失和而发为腹泻等胃肠道相关 不良反应 ;气血亏虚则因气血生化亏耗不足而发为疲劳 、贫血等相关不良反应。
5.1 皮肤相关不良反应的中医调理
免疫治疗引起皮肤相关不良反应以“本虚标实 ”为病机特点。外治法当以祛风、清热、燥湿为主,选用金银花、苦参、黄芩、白鲜皮等清热燥湿类中药溻渍或药浴。内服法则基于辨证论治,分别针对风热侵犯肌表者选用消风散,湿热蕴结肌肤者选用萆薢渗湿汤加减,热毒入于营血者选用清营汤加减,阴虚血燥在内而毒邪结聚在外者选用荆防四物汤加减,气阴两伤者选用增液汤合益胃汤加减等。
5.2 胃肠道相关不良反应的中医调理
胃肠道相关不良反应治疗当以健脾和胃为主 ,辅以清热燥湿 ,选用参苓白术散、香砂六君子 、理中丸等作为基础方 ,配合葛根芩连汤加减 。如若久泻不愈而致中气下陷 ,选用补中益气汤/藿香正气丸加减 ;如若里急后重 、腹痛痉挛 ,甚至血便或黏 液便严重 ,加以葛根芩连汤 、芍药汤等 ,在清热燥湿的同时应注意苦寒之品勿进一 步败伤脾胃。
5.3 气血亏虚相关不良反应的中医调理
免疫 、靶向治疗引起的疲劳 、乏力等症状 ,其病机为正气不足 ,气血生化不足 或气血耗伤太过 ,导致气虚血亏而引起疲乏 。气虚者可重用补气药 ,方用补中益气 汤加减 ,血虚者可用升血调元汤 、方用四物汤加减 ;气血亏虚者方用八珍汤加减。
6. 子宫内膜癌姑息治疗中的中医调理
对无法根治的晚期 EC,当控瘤治疗可能不再获益时,以姑息治疗为主。以中医整体观念、辨证论治为治疗原则,进行积极、全面的中医干预姑息治疗,主要目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、延长生存期。
6.1 辨证选药
临床常见 6个分型:湿热下注型以清热解毒利湿为原则,方用黄连解毒汤加减。肝郁血热型以疏肝清热、凉血止血为原则,方用丹栀逍遥散加减。瘀血内停型以活血化瘀、散结止痛为原,方用少腹逐瘀汤加减。脾气亏虚型以健脾益气、固摄止血为原则,方用参苓白术散加减。肝肾阴虚型以滋补肝肾、清热止血为原则,方用左归丸加减。脾肾阳虚型以健脾益肾为原则,方用右归丸加减。
6.2 辨病选药
在辨证论治基础上 ,应加上辨病用药。可适当选用下列药物:山慈姑、蒲公英、忍冬藤 、薏苡仁 、败酱草 、白花蛇舌草 、蜈蚣 、全蝎等。
6.3 随症加减
阴道流血较多 :生蒲黄 、三七粉 、血余炭 、阿胶 、仙鹤草 、茜草炭 、黄芩炭等。
带下量多 :苍术 、焦薏苡仁 、淮山 、蒲公英 、土茯苓 、黄柏 、车前草等。
少腹胀痛 :广木香 、香附 、大腹皮 、莱菔子等。
神疲乏力 :党参 、白术 、生黄芪 、山药等。
胸闷纳呆 :佛手 、枳壳 、鸡内金 、砂仁 、焦三仙 、麦芽等。
腰膝酸软 :淮牛膝 、杜仲 、川断 、山茱萸 、桑寄生等。
头晕耳鸣 :杭菊 、牡蛎 、龙骨 、龟板 、白芍 、钩藤 、天麻 、牛膝等。
第七章 子宫内膜癌心理健康评估和护理
第一节 子宫内膜癌患者的心理问题和评估
EC 心理评估是一项复杂而细致的工作 ,需要全面 、客观地评估患者的心理状态, 为提供针对性的心理支持和干预奠定基础 。通过有效心理评估 ,可帮助患者更好地 应对疾病带来的挑战 ,促进患者的康复和心理健康。
1. 恐惧与焦虑
在 EC的心理评估中,恐惧与焦虑是常见的心理状态。患者可能会担心癌症的严重性、治疗过程的痛苦、可能的并发症以及生命的威胁。评估时需关注患者是否出现过度紧张、失眠、易激动等焦虑症状,以及是否有恐惧、不安等情绪反应。可通过专业心理问卷、焦虑自评量表等工具进行评估,以便为患者提供针对性的心理支持。
2. 否认与逃避心理
部分患者面对 EC 的诊断 ,可能会采取否认或逃避态度 ,不愿接受现实 ,甚至拒绝治疗。评估时应留意患者是否有此类心理表现 ,如反复询问诊断结果是否准确、对治疗方案的抵触等 。针对此类患者 ,需通过耐心的解释和疏导 ,帮助他们正视疾病 ,积极面对治疗。
3. 抑郁与悲观情绪
抑郁和悲观情绪也是 EC 患者常见的心理问题 。患者可能因疾病带来的痛苦、生活质量的下降以及对未来的担忧而感到沮丧和无助 。评估时应注意观察患者的情绪变化,如是否出现情绪低落、兴趣丧失、自责自罪等表现 。对于抑郁情绪明显的患者,应及时给予心理干预 ,必要时转诊至专业心理科室进行治疗。
4. 社交与情感支持
患者的社交和情感支持在应对 EC 的过程中起重要作用 。评估时需要了解患者的家庭关系 、朋友交往以及社会支持状况。是否拥有良好的社交关系和支持网络 ,对患者的心态调整和疾病应对能力具有显著影响 。应鼓励患者积极与家人、朋友沟通,寻求情感支持 , 同时为患者提供必要的社交资源推荐。
5. 治疗信心与态度
患者的治疗信心和态度直接关系到其疗效和康复进程 。在评估中应关注患者是否对治疗抱有信心 ,是否积极配合医生的治疗方案 。对信心不足或态度消极者 ,应通过解释治疗方案的有效性 、分享成功案例等方式 ,增强患者的治疗信心, 引导他们树立积极的治疗态度。
6. 心理韧性评估
心理韧性是指个体在面对压力 、挫折等逆境时所表现出的适应能力和恢复能力。 在 EC 的心理评估中,心理韧性的评估有助于了解患者在应对疾病过程中的心理承受能力 。评估时可以观察患者在面对困境时的应对方式 、情绪调节能力以及积极心理资源的利用情况 。对心理韧性较弱的患者 ,应提供相应的心理支持和辅导,帮助他们提高心理适应能力。
7. 认知功能影响
EC 及其治疗过程可能对患者的认知功能产生一定影响 ,如记忆力减退、注意力不集中等 。在评估中应关注患者是否出现认知功能障碍的表现 ,并评估其程度 。对认知功能受损的患者 ,应提供针对性的认知康复训练和支持,帮助他们恢复或提高认知功能。
8. 综合心理状况
综合心理状况评估是对患者整体心理状态的全面分析 。在评估过程中需要综合考虑患者的恐惧与焦虑 、否认与逃避心理 、抑郁与悲观情绪 、社交与情感支持 、治 疗信心与态度以及心理韧性等方面的表现 。通过整合评估 ,可更全面地了解患者的 心理状况,为患者提供个性化的心理支持和干预措施。
第二节 子宫内膜癌的护理
1. 心理疏导与支持
心理疏导与支持是EC心理护理过程中的关键一环。由于疾病的严重性,患者可能会产生恐惧、焦虑、抑郁等情绪。因此,护士需要主动与患者沟通,了解她们的心理状况,及时给予安慰、鼓励和支持。同时,可以引导患者参与一些放松活动,如深呼吸、冥想等,帮助她们缓解心理压力。
2. 营养均衡饮食
饮食护理在 EC患者的康复过程中具有重要作用。护士应为患者提供营养均衡的饮食计划,确保她们获得足够的热量 、蛋白质 、维生素和矿物质 。鼓励患者多食用新鲜蔬菜、水果、全谷类食物等富含营养的食物,同时避免高脂肪、高糖、高盐的食物。
3. 化疗与药物护理
化疗是 EC治疗的重要手段之一,但化疗药物会带来一系列副作用,如恶心、呕吐、脱发等。因此,护士需要熟练掌握化疗药物的用法和注意事项,密切观察患者的反应,及时处理可能出现的副作用。同时,应向患者解释化疗的必要性和可能带来的副作用,帮助她们做好心理准备。
4. 疼痛管理与缓解
EC 患者可能会因为手术、化疗或疾病本身而出现不同程度的疼痛 。护士应评估患者的疼痛程度,制定个性化的疼痛管理方案。可以通过药物治疗、物理治疗、心理治疗等方式来缓解疼痛,提高患者的生活质量。
5. 预防感染与并发症
EC 患者由于手术、化疗等因素的影响,免疫力可能会下降,容易发生感染。因此,护士应严格执行消毒隔离制度,保持病房的清洁和通风。同时,密切观察患者的病情变化,及时发现并处理可能出现的并发症,如肺部感染、尿路感染等。
6. 休息与活动指导
合理的休息与活动有助于 EC 患者的康复。护士应根据患者的身体状况和治疗计划 ,制定合适的休息与活动方案 。鼓励患者在保证休息的基础上,适当进行散步、太极拳等轻度活动,以促进血液循环和肌肉力量的恢复。
第八章 子宫内膜癌的康复随访管理
应向患者宣教健康生活方式 ,指导饮食营养 ,鼓励适当性生活(包括阴道扩张器、润滑剂的使用),戒烟,评估其他合并疾病如糖尿病、高血压等情况,注意相关治疗的远期不良反应处理等 。告知治疗后随访的频率,并应向患者说明提示复发转 移的症状体征,告知如有提示复发可能的症状体征,应及时就诊。
康复随访的总体目标 :一方面通过合理的综合调理,降低肿瘤治疗相关并发症对患者长期生活质量的影响,并帮助患者逐步回归社会;另一方面通过适当的医学监测,及早发现肿瘤复发或相关第二原发肿瘤,并及时干预处理。研究已发现罹患EC或结直肠癌的患者,发生第二原发肿瘤标准化发病比(standardized incidence ratio,SIR)为2.98,诊断年龄<60岁的患者罹患第二原发肿瘤的SIR为5.47,风险明显高于普通人群。第二原发肿瘤发生风险高可能和患者的生活方式、环境、肥胖、遗传因素等相关,
1. 常见问题的处理
除了保留生育功能治疗外,EC 患者多数接受了手术为主的治疗,有的患者还接受了辅助的放疗和/或化疗,一些治疗相关的并发症可能在较长一段时间里影响患者的生活质量。
1.1 下肢淋巴水肿
通过对 EC患者的问卷调查发现,接受过淋巴清扫和前哨淋巴结活检的患者,下肢淋巴水肿的发生率分别是41%和27%,常在术后数周到一年内出现。接受过外照射放疗者有51%报告发生下肢淋巴水肿,明显高于无外照射者,肥胖者更易发生淋巴水肿。淋巴水肿早期多在较长时间站立或行走后出现,抬高下肢休息后可缓解。严重者逐渐发生患侧肢体皮肤组织皮革化、活动功能受限。
在手术前知情同意 、治疗后随访过程中,均要告知患者有出现淋巴水肿可能。出现下肢水肿时要注意完善检查,排除静脉血栓形成、肿瘤复发压迫、心源性水肿等其他原因导致的下肢水肿。如考虑手术和/或放疗引起的下肢淋巴水肿,应督促患者及早就诊专科进行淋巴水肿管理,治疗的方法包括手法淋巴引流、压力绷带或者压力袜、功能锻炼、皮肤护理等。应用外科淋巴管重建术来治疗淋巴水肿,疗效并不确定、争议很多。
1.2 医源性绝经
绝经前的 EC患者治疗后发生医源性绝经,多数患者会出现更年期的表现。一项GOG 随机双盲研究,对比雌激素替代(estrogen replacement therapy,ERT)治疗和安慰剂对Ⅰ、Ⅱ期EC 的影响。虽然该研究因后期入组进度慢而提前终止入组,中位随访35.7个月,但研究并未发现ERT组的EC复发风险和第二原发肿瘤的风险增加。 NCCN指南也指出,对复发风险低的EC,ERT是合理的,但应注意和患者充分地讨论,个体化应用。ERT的使用要注意把握窗口期,并加强乳腺检查。对于罹患乳腺癌风险高(如Lynch综合征患者)、有吸烟、中风史的患者,应避免使用ERT。雌激素受体表达阴性(常有TP53突变)的EC,使用ERT 的安全性尚缺乏研究。临床上有使用黑升麻提取物来治疗绝经症状,目前尚无足够的证据说明黑升麻提取物在治疗绝经症状、改善骨骼状况等方面的有效性和安全性。
2. 随访间隔和内容
EC 随访的主要内容包括:①病史:包括不适主诉、治疗并发症、生活质量、体能状况改变、肿瘤家族史的收集等;②体检:浅表淋巴结、妇科检查等。由于大约40% 的患者复发为局部复发,常规妇科检查(包括窥器下对整个阴道壁视诊、三合诊)对于发现阴道及盆腔内复发很有帮助;③肿瘤标志物:CA125、CA153、CEA、 CA199、HE4等,结合治疗前肿瘤标志物异常情况选择;④影像学检查:盆腔、腹部超声检查。怀疑有复发或第二原发肿瘤时应考虑使用CT、MR或PET/CT等检查;⑤阴道细胞学检查的敏感性和经济效用比都不高,在随访中不建议常规使用。
治疗结束3年内每3~6个月随访一次;第3~5年每6个月随访一次;5年以后每年随访一次。对分期晚(FIGO 分期Ⅲ、Ⅳ期)或分子分型为p53abn、特殊病理类型等(透明细胞癌、高级别浆液性腺癌、未分化癌、癌肉瘤等)预后差的病例,适当缩短随访间隔。
禾硕医学 HE SHUO
禾硕医学成立于2022年6月,坐落在苏州市吴江区青禾创客产业园,拥有近1800㎡临床检测与研发实验室,检测资质证照齐全。拥有医疗机构经营许可证,临床基因扩增资质和二级生物安全实验室资质,全面开展肿瘤、感染、遗传及慢病相关检测服务,与全国的卫生、疾控及各大医院建立起了广泛合作和联系,同时也积极申报国家及地方卫健委临检中心组织的各类审评活动。