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利妥昔单抗能有效帮助多数难治性足细胞病成人患者实现初始和长期缓解，维持治疗更能显著提升长期无复发生存率并改善肾脏预后。

对于那些与足细胞病（无论是微小病变肾病 MCD 还是局灶节段性肾小球硬化 FSGS）长期抗争的成年患者来说，利妥昔单抗的远期效果一直是个还未确定。现在，一个名为 RITERM (Rituximab and the Assessment of Infections, Eosinophil Counts, Long-Term Remission and Malignancy Risk in the Idiopathic Nephrotic Syndrome) 的研究项目应运而生。研究者们发起这项行动，旨在全面而系统地评估利妥昔单抗在足细胞病管理中的长期疗效与安全性。研究覆盖全球 15 个国家、30 个肾脏病科的大型回顾性研究，终于为我们揭开了部分面纱。

研究者们追踪了 183 位患有“老大难”肾病综合征的成年人——其中 64 位为 FSGS，119 位为微小病变肾病。他们中许多人（高达 85%）已经尝试过至少两种免疫抑制方案，68% 的患者属于激素依赖或频繁复发型，22% 则是激素抵抗型，可谓是治疗上的难题。当利妥昔单抗作为诱导缓解方案的一部分介入治疗后，情况开始出现转机。

初始缓解，曙光初现

治疗 6 个月后，数据相当喜人：高达 82% 的患者病情获得了完全或部分缓解！这对于长期受困于疾病的患者而言，无疑是一针强心剂。

长期控制，维持治疗显神通

短期有效固然可喜，但能管多久才是大家真正关心的。在最初对利妥昔单抗有反应的 151 位患者中，有 55%（即 83 位）成功实现了超过三年的“无复发”状态，这本身就是一项了不起的成就。

更令人振奋的是，数据显示，接受利妥昔单抗维持治疗的患者，其长期无复发生存表现更为出色（风险比 HR 为 2.05；95% CI 为 1.07 至3.91），无论采用何种给药方案。具体来看，在长达 36 个月的随访期内：

• 接受维持治疗的初始应答者中，有 61% 的人不仅病情持续稳定，还成功停用了所有其他同时服用的免疫抑制药物，真正实现了“减负”。
• 相比之下，那些没有接受维持治疗的患者，这一比例仅为 36%（比值比 OR 为 2.69；95% CI 为 1.27 至 5.73）。
• 年复发率也出现了戏剧性的转变：从治疗前的平均每年 1.0 次（95% CI, 1.0 至 1.7）骤降至利妥昔单抗启用后的每年仅 0.17 次（95% CI, 0.00 至 0.24）。这几乎是把复发的火苗给掐灭了。

肾功能：应答与否，天壤之别

利妥昔单抗的效用不止于控制蛋白尿，对肾功能的保护同样至关重要。研究发现：

• 那些对初始治疗有反应（完全或部分缓解）的患者，在长达 36 个月的随访期内，其估算肾小球滤过率（eGFR）基本保持稳定——肾脏功能“稳住了”。
• 然而，对于那些初始治疗无应答的患者，情况则不容乐观。他们的 eGFR 出现了明显下降，平均每年减少 11 ml/min per 1.73 m²（95% CI, -18 至 -8 ml/min per 1.73 m²）。这无疑给肾脏的长期健康拉响了警报。

总的来说，这项研究清晰地表明，利妥昔单抗为难治性足细胞病的成人患者带来了希望，不仅能有效诱导缓解，更重要的是，通过维持治疗，能够显著延长无复发时间，并可能改善肾脏的长期结局。而对于那些一开始就对利妥昔单抗“不感冒”的患者，则预示着肾脏预后可能不佳，需要警惕并及早调整治疗策略。

Methods

一项国际多中心回顾性研究，通过严谨设计与数据分析，系统探究利妥昔单抗疗效。

这项研究堪称一项覆盖全球的协作，隶属于 RITERM 项目。这个联盟汇集了北美、南美（美国、乌拉圭）、欧洲（奥地利、克罗地亚、捷克、法国、德国、希腊、意大利、俄罗斯、西班牙、瑞典、土耳其、英国）及亚洲（印度、俄罗斯）15 个国家共计 30 家肾脏病科室的。欧洲肾脏协会免疫肾脏病工作组也为本研究的顺利开展提供了有力支持。

研究的目光聚焦于那些经肾脏活检证实为MCD或FSGS的成年患者。患者入选的标准包括：

他们都曾在 2005 年至 2019 年期间，为了诱导病情缓解，至少接受过一剂利妥昔单抗治疗，无论是单独用药还是与其他免疫抑制剂联用。并且，在确诊肾病综合征时，患者必须符合相关诊断标准，首次接受利妥昔单抗治疗时已年满 18 周岁，同时还需具备至少 36 个月的完整随访数据。另一方面，那些因其他潜在疾病（例如慢性感染、肾脏适应不良性高滤过等）导致继发性足细胞病的患者，以及已经接受肾移植的患者，则被排除在这项研究之外。

数据收集工作从 2019 年 5 月到 2023 年 8 月。研究者们从患者的医疗记录中提取匿名化数据，并通过 Research Electronic Data Capture (REDCap) 系统，将这些信息录入电子病例报告表。收集的数据不仅涵盖了患者的基线人口统计学特征、组织病理学诊断结果，还包括了诊断时、首次利妥昔单抗给药时、以及后续长达 36 个月随访期间（分别在第 6、12、24、36 个月进行访视）和疾病复发时的详细临床数据。具体到细节，这些数据包括患者既往及当前合并使用的免疫抑制药物种类、采用慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式计算得出的估算肾小球滤过率（eGFR）、蛋白尿水平（记录为克/24 小时或克/克尿蛋白/肌酐比值）、血清白蛋白浓度，以及可获取的 B 细胞计数。

那么，这项研究最想搞明白的核心问题是什么呢？首要结局指标，就是评估利妥昔单抗在长达 3 年的随访期内，其诱导并维持疾病无复发缓解状态的真实效力。除此之外，研究者们还密切关注一系列次要终点事件，包括在随访期间不同时间节点的临床反应情况、eGFR 的变化趋势，以及患者在随访过程中是否需要联合使用其他免疫抑制药物。

为了确保研究的严谨性和结果的可比性，各项关键术语，如肾病综合征、完全缓解、部分缓解以及无反应，均采用了本领域的标准化定义（详细定义参见补充材料第一部分）。“复发”则被定义为肾病综合征的再次出现，或是蛋白尿恶化到需要加强免疫抑制治疗的程度。值得一提的是，“初始反应”被清晰界定为从首次利妥昔单抗给药后的 6 个月内实现的完全缓解或部分缓解。而“利妥昔单抗维持治疗”，则特指那些对利妥昔单抗诱导治疗产生反应（无论是完全缓解还是部分缓解）的患者，在首次利妥昔单抗疗程结束后 12 个月内，为了维持缓解状态而接受的至少一次利妥昔单抗注射。需要明确的是，如果利妥昔单抗是用于治疗疾病复发，或者患者在诱导治疗后肾病综合征状态仍未改善，那么这种情况下的用药就不被视为维持治疗。

Results

研究表明，利妥昔单抗能有效诱导足细胞病患者缓解、显著降低复发率，其中维持治疗和良好初始反应更是改善长期肾功能预后的关键。

最初，研究者从 RITERM 数据库中纳入了 205 名患者进行评估。经过一番筛选，排除了 22 名不符合标准的患者——有的因为首次使用利妥昔单抗时未满 18 岁 (5 人)，有的随访记录不完整 (15 人)，还有的则缺乏评估初始反应的关键数据 (2 人)。最终，183 名“天选之子”（64 例 FSGS，119 例 MCD）进入了决赛圈，他们的数据构成了本次分析的基础。

患者群像：他们是谁？

这批患者在确诊时的中位年龄为 30 岁 (范围 12-45 岁)，从确诊到首次接受利妥昔单抗治疗，中间平均隔了 7 年 (范围 2-16 年)。绝大多数患者 (84%) 在此之前已经试过两种或以上的免疫抑制治疗“组合拳”。类固醇几乎是人手一份的标配 (除了 1 位患者)；钙调神经磷酸酶抑制剂 的使用率也高达 88%，还有三分之一的患者用过霉酚酸。值得一提的是，先前使用过环磷酰胺的患者占到了 27%。大部分患者的病情特点被定义为类固醇依赖/频繁复发型 (68%) 或类固醇抵抗型 (22%)，只有少数幸运儿 (10%) 属于单纯的类固醇敏感型。

大家为什么会选择利妥昔单抗呢？主要还是因为其他治疗方案在实现长期缓解上“不给力” (79%)，以及看中了它能减少类固醇用量的“特异功能” (51%)。在诱导缓解的治疗方案上，最常见的“打开方式”是每两周注射 1 克，共两次 (48%)，其次是单次注射 1 克 (17%)，还有每周注射 375 毫克/平方米，连用四周 (12%)，以及单次注射 375 毫克/平方米 (8%)。多数患者在接受利妥昔单抗治疗的同时，也联用了其他免疫抑制剂，包括糖皮质激素 (84%)、钙调神经磷酸酶抑制剂 (45%) 或霉酚酸 (8%)。

在那些对初始治疗有反应的患者中， 25%患者 (38 人)接受了至少一剂额外的利妥昔单抗作为维持治疗。比起根据 B 细胞数量来决定何时“补货”，大家似乎更偏爱固定间隔的给药方案来维持缓解状态。

拉出来比比看，MCD 患者与 FSGS 患者相比，确诊时更年轻，从确诊到首次使用利妥昔单抗的时间更长，而且他们的病程更多表现为类固醇敏感或类固醇依赖/频繁复发，而不是抵抗。在首次使用利妥昔单抗时，MCD 患者的估算肾小球滤过率 (eGFR) 与 FSGS 患者相当 (中位数分别为 90 [71-109] vs 82 [53-98] ml/min per 1.73 m²)，但血清白蛋白水平更高 (中位数 3.7 [3.0-4.3] vs 3.1 [2.5-3.6] mg/dl)，蛋白尿水平则更低 (中位数 0.6 [0.1-4.4] vs 4.2 [1.9-7.4] g/24 小时或 g/g 尿蛋白/肌酐比)。

研究中患者的基线特征汇总见表 1 和补充表 1。

表 1. 接受利妥昔单抗治疗的足细胞病患者特征

a分类变量分析中未包括数据缺失类别，因此从百分比计算中排除。 b一个缺失值 (FSGS 组)。c两个缺失值 (一个微小病变肾病组，一个 FSGS 组)。d可能有多个答案。e三个缺失值 (三个微小病变肾病组)。f仅考虑对诱导治疗有反应的患者。

初战告捷：利妥昔单抗的诱导缓解“成绩单”

为了探究利妥昔单抗诱导持久、无复发缓解的“功力”，研究者们区分了对首次利妥昔单抗治疗有反应和无反应的患者。这“期中考试”设在了 6 个月的时候。成绩揭晓：整个队列中高达 82% 的患者取得了反应（63% 完全缓解，19% 部分缓解），而 18% 的患者则被归为无反应者（详见表 1 和补充表 1）。不同反应组患者的特点总结在表 2 中。

表 2. 足细胞病患者根据其对利妥昔单抗的初始治疗反应分组的特征

a分类变量分析中未包括数据缺失类别，因此从百分比计算中排除。 b一个缺失值 (部分缓解组)。c两个缺失值 (一个完全缓解组，一个无反应组)。d可能有多个答案。e三个缺失值 (两个完全缓解组，一个部分缓解组)。

跟那些只达到部分缓解或压根没反应的患者比起来，获得完全缓解的患者往往更年轻，并且从确诊到首次使用利妥昔单抗的时间也更长 (P < 0.001)。先前的足细胞病病程对初始反应率有着举足轻重的影响 (P < 0.001)。具体来看，先前被定义为类固醇依赖/频繁复发型的患者中，高达 93% (115/124) 的人获得了初始反应 (82% 完全缓解，11% 部分缓解)；然而，在类固醇抵抗型患者中，49% (19/39) 的人“不为所动”，36% (13/39) 获得部分缓解，仅有 18% (7/39) 达到完全缓解，这对比不可谓不鲜明。更有意思的是，MCD 患者获得完全缓解 (优势比[OR], 7.18; 95% 置信区间[CI], 3.64 至 14.15) 和总体反应 (完全或部分缓解) (OR, 12.89; 95% CI, 4.93 至 33.68) 的几率，都要远高于 FSGS 患者 (详见补充表 1)。

随访期间缓解状态的演变过程，在补充图 1 中有生动的展示。**时间一长，能维持完全缓解的患者比例有所下降。到了 36 个月这个节点，大多数 MCD 患者要么处于完全缓解状态 (46%)，要么经历了复发 (45%)**，而部分缓解或无反应的情况则比较少见 (分别为 7% 和 2%)。反观 FSGS 组，在 36 个月时，完全缓解、部分缓解、无反应和复发的情况几乎是“四分天下”，各占约 27%、27%、19% 和 22%。

“续航”能力大比拼：利妥昔单抗如何对抗复发？

• 无复发生存期揭秘

在对诱导治疗有反应的 151 名患者中，总共有 68 人 (45%) 在最初 3 年的随访期内至少经历了一次疾病“卷土重来”：第一年有 31 人，第二年 28 人，第三年则有 9 人。那么，有没有什么因素能预测谁能笑到最后，实现长期无复发生存呢？研究者们对此进行了深入探索 (参见图 1，补充图 2 和补充表 2)。

图 1. 利妥昔单抗有效患者的三年无复发生存率。(A) 总队列中所有初始利妥昔单抗有效患者的三年无复发生存率，以及 (B) 有维持治疗 (红线) 与无维持治疗 (蓝线) 的亚组比较。

共有 38 名患者接受了利妥昔单抗的维持治疗，其中 11 人 (29%) 在 36 个月的随访期内复发。而在没有接受维持治疗的 113 名患者中，复发人数达到了 57 人 (50%)。**数据清晰地指向一个结论：利妥昔单抗维持治疗是唯一与更优的无复发生存相关的因素 (风险比，2.05; 95% CI, 1.07 至 3.91)。无论是 MCD 还是 FSGS 患者 (P = 0.15)**，无论是达到完全缓解还是部分缓解的患者 (P = 0.70)，还是不同类固醇反应类型的患者 (P = 0.13)，在无复发生存方面都没有显著差异。即便是采用不同利妥昔单抗方案进行诱导缓解的患者，其无复发生存情况也未见不同 (P = 0.75)。更详细的信息可见于补充图 2 和补充表 2。敏感性分析进一步“盖章认证”了利妥昔单抗维持治疗对无复发生存的益处，即便排除了 6 个月内复发的患者 (P = 0.06，补充图 3A)、12 个月内复发的患者 (P = 0.04，补充图 3B) 或在利妥昔单抗治疗时已达完全缓解的患者 (P = 0.02，补充图 3C)，结论依然稳固。

• 无复发生存与“减药”自由

有多少患者既能维持无复发缓解，又能成功摆脱所有联合使用的免疫抑制药物呢？图 2 为我们描绘了这激动人心的场景。在 12 个月的随访节点，初始有效者中有 45% (68/151) 的患者实现了这一效果，此时无论是否接受额外的利妥昔单抗维持治疗，差异并不明显 (P = 0.88)。但随着时间的推移，接受维持治疗的患者中，处于无复发缓解且无需联合用药的人数逐渐增加，而未接受维持治疗的患者则呈下降趋势。到了 36 个月，接受维持治疗的初始有效者中，高达 61% (23/38) 的人处于长期无复发缓解状态，并且“一身轻松”，无需其他免疫抑制药物；相比之下，未接受利妥昔单抗维持治疗的患者中，这一比例仅为 36% (41/113) (OR, 2.69; 95% CI, 1.27 至 5.72, P = 0.01)。在首次利妥昔单抗治疗时蛋白尿水平较低 (≤ 3.5 g/g 或 g/24 小时) 的患者亚组中，也观察到了类似的显著差异 (70% vs 38%; OR, 3.93; 95% CI, 1.51 至 10.25; P = 0.01)。

图 2. 初始有效者中达到无复发缓解并停用所有联合免疫抑制药物的比例。(A) 初始利妥昔单抗有效者中无复发缓解和完全停用联合免疫抑制药物的比例，以及 (B) 蛋白尿 ≤ 3.5 g/24 小时或 g/g 的患者亚组。时间 0 代表首次利妥昔单抗给药时间。** P 值为卡方检验或 Fisher 精确检验结果，比较各时间点未使用利妥昔单抗以外免疫抑制药物的患者比例。

关于总队列在随访期间联合使用免疫抑制药物的更多信息，请参见补充图 5 和补充表 3。

• 治疗前后复发率：肉眼可见的下降

研究者还对比了利妥昔单抗治疗前后的年复发率，这部分数据来自 151 名利妥昔单抗有效者中的 106 人 (70%)。结果如图 3 所示：

图 3. 利妥昔单抗有效者治疗前后复发率。复发率 (每年复发次数) 以中位数和 IQR 表示，分别为利妥昔单抗治疗前 (蓝色) 和治疗后 (红色)。结果按所有有效者及各亚组分别呈现。诱导缓解的利妥昔单抗剂量分为高剂量 (总剂量≥2.0g)，中剂量 (总剂量 1.0-1.9g) 和低剂量 (总剂量<1.0g)。IQR，四分位距。

治疗前，中位年复发率为每年 1.0 次 (IQR, 0.92 – 2.00)，治疗后则骤降至每年 0.17 次 (IQR, 0.00 – 0.41)。更棒的是，进一步的亚组分析显示，这种复发率的显著降低具有普适性，不受诊断类型 (MCD vs FSGS)、缓解状态 (部分缓解 vs 完全缓解)、诱导缓解所用的利妥昔单抗剂量方案 (高、中、低剂量) 或是否进行利妥昔单抗维持治疗的影响。

远期守护：初始反应如何影响未来肾功能？

6 个月时的初始反应对后续 eGFR 的走势影响如何？图 4 和相应表格给出了答案。

图 4. 完全缓解、部分缓解和无反应者 3 年内 eGFR 变化过程。eGFR 随时间 (x 轴) 的变化过程，t0=首次利妥昔单抗给药时间，根据利妥昔单抗治疗后 6 个月的初始反应 (完全缓解、部分缓解、无反应) 进行分层。图中显示 eGFR 值的中位数和 IQR (25%-75%)。*重复测量数据的 Friedman 检验 P 值。# Post hoc Nemenyi 检验 P 值 (仅报告 P < 0.05)。

在首次使用利妥昔单抗时，完全缓解组的中位 eGFR 显著高于部分缓解组 (92 vs 84 ml/min per 1.73 m², P = 0.002) 和无反应组 (92 vs 71 ml/min per 1.73 m², P < 0.001)。从长远来看，完全缓解组 (P = 0.99) 和部分缓解组 (P = 0.08) 的 eGFR 随时间变化不显著，可以说是相当稳定了。然而，无反应者的 eGFR 则出现了显著的下降趋势 (P < 0.001)，在 3 年的随访期内，eGFR 平均降低了 11 (范围 -33 至 -6) ml/min per 1.73 m²。这充分说明，早期的良好反应对于保护肾功能至关重要。

类似地，MCD 患者在 3 年内的 eGFR 过程也表现稳定，变化中位数为 0 (范围 -8 至 11) ml/min per 1.73 m² (P = 0.75)。相比之下，FSGS 患者的 eGFR 则平均降低了 5 (范围 -13 至 5) ml/min per 1.73 m² (P = 0.04)，具体情况见补充图 4。

Discussion

对于难治性成人足细胞病患者，利妥昔单抗不仅能有效诱导缓解，其维持治疗更能显著改善长期预后，减少复发并延缓肾功能衰退。

这项覆盖全球多个中心的回回顾性研究，将目光投向了利妥昔单抗在成人足细胞病治疗中的长期表现。研究纳入了 183 位患有难治性肾病综合征的成年人，结果显示，高达 82% 的患者在初始治疗后病情有所缓解，而在这些有效者中，又有 55%$的人在长达 3 年的随访期内实现了长期无复发生存。

进一步看，利妥昔单抗的维持治疗显著提升了无复发生存率，有效降低了年复发率，并减少了对其他免疫抑制药物的依赖。这对于患者而言，无疑是个好消息。更令人鼓舞的是，初始治疗的有效性直接转化为肾功能下降速度的减缓——在 36 个月的随访中，患者的年均 eGFR（估算肾小球滤过率）下降幅度更小，这意味着肾衰竭的风险得到了控制。

尽管目前尚缺乏大规模前瞻性对照试验的成年人数据，利妥昔单抗已越来越多地应用于那些病情复杂或无法耐受标准免疫抑制剂副作用的成人足细胞病患者。现行的指南和共识声明也支持这一策略。然而，关于其长期疗效的数据依然稀缺，最佳剂量和维持治疗方案等关键问题仍悬而未决。

在维持治疗方面，利妥昔单抗在 36 个月的观察期内确实减少了复发。至于再次给药的最佳策略——是应该基于 B 细胞数量的监测，还是按照固定的时间间隔给药——目前尚无定论。本研究中，固定间隔给药因其管理便捷而成为主流选择。一项针对 13 名成人MCD患者的小型病例系列研究测试了一种低剂量策略，即每 6 个月固定间隔给予 375mg/m2（最大总剂量500mg）的利妥昔单抗，结果显示其年复发率从 0.83（0.18-1.92）降低到 0（0-0.71），与本研究队列的发现颇为相似。其他一些病例系列研究甚至暗示，更低剂量的利妥昔单抗（例如，每 6 个月 200mg）或许仍能充分预防复发，并最大限度地减少潜在副作用。不过，这些研究的规模都比较小，且主要局限于亚洲人群。在其他类型的肾小球疾病中，维持期固定方案再给利妥昔单抗已是常用做法，这一经验或许同样适用于足细胞病。

与MCD相比，支持利妥昔单抗用于FSGS的证据更为有限。本研究清晰地揭示，MCD 患者获得初始缓解的机会几乎是 FSGS 患者的 13 倍。然而，一旦患者对治疗产生应答，MCD 和 FSGS 患者在无复发生存率和复发率降低方面的表现并无二致。当然，如何提前识别那些治疗无效者，以避免不必要的免疫抑制治疗，仍然是一个亟待解决的挑战。

FSGS 患者初始缓解率较低，部分原因可能在于他们更容易出现类固醇抵抗的情况。关于类固醇抵抗对 FSGS 患者利妥昔单抗疗效的影响，意大利一项多中心大型病例系列研究曾进行过探讨，该研究纳入了 31 名因类固醇依赖、类固醇抵抗或糖皮质激素禁忌而接受利妥昔单抗治疗的原发性 FSGS 患者。结果显示，类固醇依赖的患者在 6 个月时的缓解率尚可（69%），但类固醇抵抗的患者疗效则较为有限（22%）。本研究是迄今为止报道类固醇抵抗病例数最多的研究，我们发现 20/39 (51%)的患者获得了初始缓解，其中 7 名患者（18%）在 6 个月时达到了完全缓解。这一点特别指出，部分类固醇抵抗的患者仍可能从利妥昔单抗治疗中获益。FSGS 患者总体缓解率低于 MCD 患者，反映了 FSGS 这种疾病的复杂性和异质性——我们对它的理解仍不充分，这也凸显了进行严谨诊断（包括潜在的基因检测，尤其是在类固醇抵抗的情况下）的重要性。未来，在部分 MCD 和 FSGS 患者中检测到抗肾素抗体，或许能够帮助我们早期识别确切的原发性足细胞病，并指导后续的治疗决策。

解读本研究中利妥昔单抗的初始疗效时，需要考虑到一个情况：仅 41% 的患者在首次用药时存在肾病范围蛋白尿，另有 27% 的患者当时已处于完全缓解状态。这主要是因为许多患者在接受利妥昔单抗的同时，也在使用其他免疫抑制剂进行诱导缓解。因此，利妥昔单抗在诱导缓解中的具体贡献，只能审慎评估。不过，在排除了首次利妥昔单抗治疗时已达完全缓解的患者后，研究者们证实了利妥昔单抗维持治疗在改善无复发生存方面的效果依然稳健。利妥昔单抗诱导缓解后继以吗替麦考酚酯维持治疗，是另一种在非成人患者中日益增多的策略，但在成人患者中的相关证据有限，本研究中接受吗替麦考酚酯治疗的患者数量较少，尚不足以得出明确结论。

最近，一项针对 9 名新诊断成人 MCD 患者的病例系列研究，探讨了不含皮质类固醇的利妥昔单抗单药治疗诱导缓解的疗效。这些患者接受了两剂 1g利妥昔单抗（间隔 2 周）的诱导治疗。结果显示，6 个月和 12 个月的完全缓解率分别达到了 78% 和 89%，在中位随访 20 个月期间仅发生一例复发。

好消息是，目前已有两项正在进行的随机对照试验——“利妥昔单抗用于特发性肾病综合征首次发作的治疗研究”（Rituximab from the FIRst Episode of Idiopathic Nephrotic Syndrome, NCT03970577）和“利妥昔单抗在免疫介导性肾小球肾炎治疗中的应用研究”（The Use of Rituximab IN treatment of immune-mediated GN, ISRCTN16948923）——正致力于揭示利妥昔单抗在足细胞病管理中的确切角色，未来可期。前者是一项 2b 期随机对照试验，旨在比较两剂利妥昔单抗剂量375mg/m2，间隔 1 周给药联合快速类固醇减量方案与标准口服类固醇单药方案，在糖皮质激素诱导缓解后的成人 MCD 首发患者中的疗效和安全性，计划招募 148 名患者。后者（TURING 研究）则是一项双盲安慰剂对照的 3 期试验，目标纳入 112 名新诊断和复发的成人 MCD 或 FSGS 患者。这些患者将接受 1g利妥昔单抗或安慰剂（间隔 2 周给药），并在第 26 周（若仍处于缓解期）选择性给予第三剂，同时接受标准皮质类固醇治疗。

这项研究的亮点在于其样本量之大，是迄今为止报告成人 MCD 和 FSGS 利妥昔单抗疗效的最大队列。国际化的研究设计、多样化的种族构成以及不同利妥昔单抗给药方案的纳入，都彰显了 RITERM 注册研究的重要性，并使其研究结果具有更广泛的普适性。得益于严格的纳入标准，研究者们在长达 3 年的随访期内获得了完整的数据集。

当然，作为一项回顾性研究，其局限性也不容忽视。例如，报告偏倚的风险、因记录不完整导致的数据缺失等。缺乏随机对照组以及各中心治疗策略的差异，使得我们难以精确推断利妥昔单抗诱导缓解的直接效果。此外，“永生时间偏倚”（immortal time bias）对长期缓解评估的影响也无法完全排除。为了解决这些问题，研究者们进行了额外的敏感性分析，这些分析也进一步证实了利妥昔单抗维持治疗对主要结局影响的稳健性。其他限制因素还包括缺乏基因检测和电镜、组织学报告的详细信息，这些本可以帮助更精准地刻画研究队列。并且，研究未评估不良事件发生情况，因此无法就利妥昔单抗的安全性下结论。不过，利妥昔单抗的安全性已在其他多种适应症（包括临床表现与足细胞病相似的膜性肾病的大型前瞻性随机对照试验中得到过验证。尽管如此，利妥昔单抗的药代动力学特性可能因肾病综合征的潜在病因而异。虽然肾病综合征患者发生低丙种球蛋白血症的风险可能更高，但与肾炎患者相比，利妥昔单抗治疗并未显示出与更高严重感染风险相关联。不过，筛查已存在的低丙种球蛋白血症仍然是必要的，这些患者应得到密切监测。

总而言之，对于多数患有难治性足细胞病的成年患者，利妥昔单抗治疗有助于实现初始缓解。利妥昔单抗维持治疗与更长的长期无复发生存相关，但在缺乏特异性和相关生物标志物的情况下，此类治疗的精确模式（剂量、周期）仍有待确定。值得肯定的是，初始治疗的有效性与较慢的 eGFR 下降速度相关，并使得绝大多数患者得以停用其他免疫抑制剂。

• 标题：{Long-Term Outcomes of Rituximab-Treated Adult Patients with Podocytopathies} 

• 作者：Gauckler, Philipp; Matyjek, Anna; Kapsia, Seleni; Marinaki, Smaragdi; Quintana, Luis F.; Diaz, Montserrat M.; King, Catherine; Griffin, Si{ifmmodehat{a}else\fi}n; Ramachandran, Raja; Odler, Balazs; Eller, Kathrin; Artan, Ay{ifmmodembox{c{s}}elsec{s}fi}e Serra; Mirioglu, Safak; Busch, Martin; Schaepe, Maxi; Turkmen, Kultigin; Cheung, Chee Kay; Pepper, Ruth J.; Juarez, Gema Fernandez; Pascual, Julio; Au{ifmmodetilde{n}else~{n}fi}{ifmmodeacute{o}else'{o}fi}n, Pilar; Garc{ifmmodeacute{imath}else'{i}fi}a-Carro, Clara; Rodriguez, Antolina; Alberici, Federico; Luzardo, Leonella; Chebotareva, Natalia; Sch{ifmmodeddot{o}else'{o}fi}nermarck, Ulf; Fern{ifmmodeacute{a}else'{a}fi}ndez, Loreto; Radhakrishnan, Jai; Guaman, Karina; Peleg, Yonatan; Hoisnard, L{ifmmodeacute{e}else'{e}fi}a; Audard, Vincent; Papasotiriou, Marios; Krnanska, Nina; Tesar, Vladimir; Hruskova, Zdenka; Bruchfeld, Annette; Stangou, Maria; Lioulios, Georgios; Faguer, Stanislas; Ribes, David; Salhi, Sofiane; Windpessl, Martin; Gale{ifmmodecheck{s}elsev{s}fi}i{ifmmodeacute{c}else'{c}fi}, Kre{ifmmodecheck{s}elsev{s}fi}imir; Crnogorac, Matija; Zagorec, Nikola; Mayer, Gert; Kronbichler, Andreas; {on behalf of the RITERM Study Team} 

• 期刊：J. Am. Soc. Nephrol. 

• DOI: 10.1681/ASN.0000000520 

• 发表年份：2024