卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑血管意外后最常见的精神并发症，三分之一以上的幸存者在发病后数月内出现持续情绪低落、兴趣减退、认知迟缓与睡眠障碍，显著延缓神经功能康复，增加自杀风险，却长期被临床忽视。
传统医学虽无“卒中后抑郁”病名，但依“中风”后“郁证”之肝郁气滞、气血失和病机，选用经典复方逍遥散疏肝解郁、调和肝脾，已在大量临床观察中显现疗效。然而，其“从肝论治”的现代生物学基础，尤其是与近年备受关注的“肠-脑轴”紊乱之间的关系，始终缺乏系统阐释。
广州暨南大学与广东第二中医院联合团队发表于《Phytomedicine》的最新研究，以无菌级C57BL/6小鼠为对象，首次证实逍遥散可通过重塑肠道菌群、调控微生物代谢并抑制P2X7R/NLRP3炎症小体，显著改善PSD抑郁样行为，为“肝脾同调”治则提供了看得见、摸得着的微生态-免疫学证据。
图1 论文首图逍遥散显著缓解卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为
逍遥散显著缓解卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为
实验采用单侧内侧前额叶皮层注射内皮素-1复制局灶性缺血，叠加连续3周慢性束缚应激，模拟临床“卒中+情绪应激”双重打击。模型小鼠在开场实验中运动总距离缩短、中央区进入次数减少；糖水偏好率下降约30%；尾悬与强迫游泳的不动时间延长1.4倍，符合公认的抑郁样行为标准。给予临床等效剂量的逍遥散（0.658 g/kg，高剂量；0.329 g/kg，低剂量）灌胃21天后，上述指标均呈剂量依赖性逆转，其中高剂量组糖水偏好率回升至正常水平的92%，不动时间缩短40%，疗效与经典SSRI类药物氟西汀（20 mg/kg）相当，提示逍遥散确能显著缓解PSD核心症状。
图2 逍遥散修复卒中后抑郁小鼠结肠黏膜损伤并减轻结肠炎
与行为改善同步，模型组小鼠结肠黏膜出现明显病理损伤：光镜下隐窝结构紊乱、上皮细胞坏死，黏膜及黏膜下层大量炎性细胞浸润；电镜见微绒毛稀疏、排列倒伏，紧密连接间隙增宽，提示机械屏障受损。逍遥散高、低剂量均显著减轻上述病变，微绒毛密度恢复至正常80%以上，炎性浸润灶减少60%，且高剂量组结肠组织结构与正常对照已难区分，显示其“调和肝脾”作用在形态学层面体现为快速修复肠黏膜并抑制结肠炎。
图3 逍遥散抑制血清炎症因子并调节结肠P2X7R/NLRP3信号通路
逍遥散抑制血清炎症因子并调节结肠P2X7R/NLRP3信号通路
肠屏障破坏使循环内毒素（LPS）及促炎因子大量入血，是“肠-脑轴”过度激活的关键第一步。ELISA结果显示，模型组血清IL-1β、IL-6、TNF-α与LPS分别升高2.1、1.8、1.6和1.5倍，抗炎因子IL-10下降45%。逍遥散高剂量使IL-1β、IL-6、LPS回降至正常范围，TNF-α降低38%，IL-10升高1.7倍。Western blot进一步揭示，模型组结肠P2X7受体与NLRP3炎症小体蛋白表达量各升高1.9倍与2.2倍；逍遥散高剂量显著下调两者的表达水平，分别抑制42%与58%，表明其“疏肝解郁”效应与阻断P2X7R/NLRP3信号通路、切断肠道初始炎症级联密切相关。
图4 逍遥散抑制海马及内侧前额叶皮层炎症因子并调节P2X7R/NLRP3信号通路
16S rRNA高通量测序显示，模型组肠道菌群α多样性（Chao1、Observed species、Shannon、Simpson）全面下降，β多样性PCoA与NMDS图可见明显聚类分离，提示菌群结构失衡。门水平以厚壁菌门（Firmicutes）升高、疣微菌门（Verrucomicrobiota）降低为特征；属水平有害菌Ligilactobacillus、Staphylococcus、Streptococcus丰度增加，而产短链脂肪酸（SCFA）的有益菌Allobaculum、Monoglobus、Faecalibaculum显著减少。逍遥散干预后，上述失衡被整体扭转：厚壁菌门/拟杆菌门比值回降，Akkermansia muciniphila等保护性菌属丰度提升3—5倍，致病菌属被抑制，菌群轮廓向健康对照回归，说明“疏肝健脾”复方可在物种层面重塑微生态。
非靶向代谢组在粪便样本中共检出7689种代谢物，PCA与OPLS-DA表明组间分离显著。与模型组相比，逍遥散高剂量组有1057种代谢物上调、241种下调，差异代谢物显著富集于嘌呤代谢、FoxO信号、醛固酮调节钠重吸收及细胞色素P450-外源物代谢通路。其中，具抗癫痫及情绪稳定作用的丙戊酸（valproic acid）、抗氧化酚类methylparaben与双硫仑（disulfiram）等被显著回调，提示逍遥散通过恢复菌群-代谢互作，重建“肠-脑”间正常的化学信号语言。
Spearman关联分析进一步把“菌-代谢-炎症-行为”串成闭环：Ligilactobacillus与血清IL-6、LPS及尾悬不动时间正相关，与开场总路程负相关；Akkermansia则与运动路程呈正相关，与海马IL-1β负相关；Allobaculum丰度与SCFA水平及结肠IL-10呈同步升高趋势。菌群结构成为预测炎症水平和行为缺陷的可靠生物标志，也为“从肝论治”提供了可量化的微生态靶点。
最后，团队采用粪菌移植（FMT）进行“因果验证”。将逍遥散高剂量治疗小鼠的粪便菌群移植给新的PSD受体鼠，3周后受体鼠糖水偏好率提高28%，尾悬与强迫游泳不动时间分别缩短33%与30%，开场中央区进入次数显著增加；而接受模型鼠菌群的正常小鼠则出现明显抑郁样行为。该结果直接证明：逍遥散诱导的菌群改变足以独立复现抗抑郁效应，肠道微生态是其关键作用靶点。
图8 逍遥散粪菌移植有效缓解卒中后抑郁小鼠的抑郁样行为
综上，研究以现代微生态-免疫学语言完整诠释了逍遥散“疏肝解郁、调和肝脾”的科学内涵：在PSD背景下，复方通过选择性抑制P2X7R/NLRP3炎症小体、修复结肠物理屏障、重塑菌群及其代谢产物，切断“肠-脑”异常免疫信号，最终逆转海马与mPFC的神经炎症，改善抑郁样行为。该成果不仅填补了中药复方调控“肠-脑轴”治疗PSD的机制空白，也为临床精准辨证、量效优化及联合微生态干预提供了可借鉴的实验依据。未来，若能进一步锁定逍遥散中调控菌群的关键活性成分，并在无菌动物或类器官模型中验证，将有望推动这一千年古方走向“成分-菌-功能”精准化的新时代。
Chen YY, Lu YT, Wang YD, Ding NN, Huang ZX, Hu JB, Tong JX, Zhang YR, Deng LJ, Luo X, Hao WZ, Chen JX. Xiaoyaosan improves depression-like behaviours in mice with post-stroke depression by modulating gut microbiota and microbial metabolism and regulating P2X7R/NLRP3 inflammasome. Phytomedicine. 2025 Sep;145:157078. doi: 10.1016/j.phymed.2025.157078. Epub 2025 Jul 13. PMID: 40684490.
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