近日，韩国科学技术院与大田基础研究所Sungwoo Hong团队开发了一种新型的镍氢催化策略，利用二芳基碘鎓盐作为双功能试剂，首次实现了非活化内烯烃和末端烯烃的氢芳化反应，具有高度的对映与区域选择性。这些盐通过解离型单电子转移（dissociative single–electron transfer，DSET）实现了从协同氧化加成向逐步过程的转变，生成易断裂的阳离子烷基–镍中间体并伴随芳基自由基加成。机理研究表明，迁移插入是对映与区域选择性的决定步骤。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202503908）。
构建手性富集的碳-碳键是现代有机合成的核心任务，在天然产物合成与药物研发领域尤为关键。在诸多方法中，烯烃不对称氢芳化已成为一种高效的策略，可以原子经济的方式直接引入芳基，并实现精确的立体化学控制，因此可同步构建C-C键与立体生成中心。然而，在非活化内烯烃的不对称氢芳化反应中，其区域选择性和对映选择性的协同控制仍面临严峻挑战。2023年，Koh与Shi课题组取得突破性进展，其利用大位阻C2–对称性NHC配体，首次实现了配体控制镍催化非活化末端烯烃的不对称氢芳化反应，但不适用于内烯烃底物（Scheme 1A）。为了进一步扩展底物的范围，Hong团队设计了一种逐步氧化加成的途径（Scheme 1B）。其中，逐步氧化加成路径通过单电子转移（SET）实现，该机理在镍催化氢烷基化反应中已被证实，能够实现非活化烯烃C-C键的构建。虽然烷基卤化物易于在卤代烷与镍配合物之间发生SET过程，但相应芳基卤化物的还原电位显著较低，致使SET过程难以进行。基于Sanford课题组对氨基喹啉导向镍催化C-H官能团化的机理研究，Hong团队揭示了一种使用二芳基碘鎓盐作为双功能试剂的新方法，该试剂既可以作为氧化剂，也可以作为芳基来源。此类盐能够实现解离型单电子转移（DSET）路径，生成高反应活性阳离子烷基镍中间体，该中间体易受芳基自由基加成。这一发现最终催生出新型镍氢催化平台：利用中等位阻手性配体，实现对映选择性与区域选择性双重控制的氢芳化反应。近日，Hong团队开发了一种高效、立体选择性的镍氢催化氢芳化反应，适用于含弱配位天然酰胺基团的非活化内烯烃与末端烯烃。该策略通过外球电子转移机理实现高反应活性与高选择性，其中迁移插入作为对映与区域选择性的决定步骤。
（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以(E)-N–苯基己-3--烯酰胺（1a）作为模型底物，对反应进行了尝试（Table 1A）。尝试结果表明，当使用各种芳基(拟)卤化物作为芳基源时，反应均未能进行。仅在使用二苯基四氟硼酸碘鎓盐（2a）作为芳基源时，可以54%的收率得到目标产物3a，ee为97%。受此启发，作者进一步对反应条件进行了优化（Table 1B）。优化结果表明，当以NiBr₂∙glyme作为催化剂，L*作为配体，(EtO)₂MeSiH作为还原剂，THF:iPrOAc（1:4）作为混合溶剂，在25 ℃下反应，可以78%的收率得到产物3a，rr > 20:1，ee为97%。
（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对N-芳基酰胺底物的范围进行了扩展（Table 2）。首先，当苯基酰胺底物中的芳基上含有不同电性的取代基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3a–3j，收率为63-78%，ee为90-98%，rr > 20:1。其次，当酰胺底物中的末端含有各种甲基、正丙基、环已基、叔丁基、异丙基、芳基与苄基时，也均能够顺利进行反应，获得相应的产物3k–3q，收率为58-74%，ee为91–>99%，rr为17:1->20:1。同时，末端含有烷氧羰基与游离羟基取代的酰胺底物，也与体系兼容，获得相应的产物3r（收率为60%，ee为98%，rr > 20:1）和3s（收率为61%，ee为95%，rr > 20:1）。然而，末端含有硫甲基取代的酰胺底物，仅以50%的收率得到产物3t（ee为56%，rr > 20:1）。此外，N-苄基、N-甲基/芳基与N-甲基/甲氧基取代的酰胺底物，均可顺利进行反应，获得相应的产物3u–3w，收率为65-67%，ee为95-97%，rr > 20:1。末端未取代的酰胺以及α-二取代的酰胺，也均为合适的底物，获得相应的产物3x–3z和3aa，收率为50-76%，ee为95-96%，rr为4.5:1-15:1。值得注意的是，该策略还可用于生物活性分子的后期衍生化，如L-苯丙氨酸、吲哚美辛和去甲替林衍生物，获得相应的产物3ab–3ad，收率为50-57%，rr > 20:1。
（Table 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对二芳基碘鎓盐底物的范围进行了扩展（Table 3）。首先，当[Ar-I-Ar]BF₄的芳基上含有甲氧基、叔丁基、烷氧羰基与溴时，均可顺利进行反应，获得相应的产物4a–4d，收率为44-63%，ee为94-98%，rr > 20:1。其次，当[Ar-I-Dl]BF₄的芳基上含有芳基、甲基与羟基时，也能够顺利进行反应，获得相应的产物4e–4i，收率为52-74%，ee为94-98%，rr > 20:1。此外，合成的产物4j在天然产物合成中具有应用潜力，即经后续Grignard加成可制备bisabolane–型倍半萜类化合物，如4k和4l。
（Table 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Figure 1）。首先，自由基捕获实验结果表明，反应涉及自由基的机理（Figure 1A）。其次，作者提出了一种串联的解离型单电子转移、HAT和还原消除的机理（Figure 1B）。机理研究揭示了一种由二芳基碘鎓盐经解离型单电子转移（DSET）引发的外球层电子转移途径，生成芳基自由基和碘代芳烃。随后，芳基自由基从溶剂的α-C-H键攫取氢原子，形成α-氧自由基。该自由基可加成至烷基镍配合物Ni-2中，生成高价镍中间体，其经还原消除后，从而获得溶剂官能团化产物。
（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了进一步阐明反应的机理，作者还进行了密度泛函理论（DFT）计算的研究（Figure 2）。迁移插入反应过渡态的分析表明，导致生成(S)-支链产物的过渡态A0-TSS在能量上优于A0-TSR，这解释了观察到的对映选择性。L*Niˡˡ-H配合物在烯烃中的区域和对映选择性迁移插入，生成烷基-Niˡˡ配合物A1。同时，作者提出了两种潜在的反应过程，即Niˡ/Niˡˡ/Niˡˡˡ和Niˡˡ/Niˡˡˡ/Niˡᵛ。由于通过过渡态A1′-TS的能障过高，排除了通过协同氧化加成的Niˡˡ/Niˡᵛ途径。Niˡˡ/Niˡˡˡ/Niˡᵛ催化循环起始于二芳基碘鎓盐发生能量有利的DSET，同步生成A1-SET、芳基自由基及碘代芳烃。该芳基自由基可与A1-SET反应，生成高价镍中间体A2。随后，A2经由过渡态A1-TS进行还原消除，最终生成目标产物。作为Niˡ/Niˡˡ/Niˡˡˡ的替代途径，需要A1和L*Niˡ-H之间发生热力学不利的金属转移步骤，生成中间体B1。随后，经DSET生成B1-SET，可与芳基自由基加成生成中间体B2。最终，经还原性消除，从而获得产物。基于热力学数据分析，该反应更可能经由Niˡˡ/Niˡˡˡ/Niˡᵛ催化循环进行，其关键依据在于：DSET步骤具有能量优势，而金属转移步骤则呈热力学不利趋势。尽管Niˡ/Niˡˡ/Niˡˡˡ路径无法完全排除，但其实际发生概率较低。
（Figure 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
韩国科学技术院与大田基础研究所Sungwoo Hong团队首次报道了一种NiH-催化非活化内烯烃与末端烯烃的对映选择性和区域选择性氢芳化反应，其中二芳基碘鎓盐作为双功能芳基转移试剂。该试剂兼具芳基源与氧化剂双重功能，促使反应机理从传统的协同氧化加成路径转向外球层电子转移路径。