手性的现象，从宏观的宇宙星系到微观的分子，无处不在，手性揭示了世界根本性的奥秘，支配了物质设计的底层规律，由此衍生出的绚丽多彩的生命现象，却建立在这种对称性的偏爱或破缺之上
蓝宇
郑州大学化学学院 教授 博士生导师
镜里拈花影伴斜，
左右相逢似本家。
莫道微观无大象，
手性开出万般花。
非常荣幸能够向大家分享微观世界中，手性的对称与偏爱。
今天的演讲，我想从妊娠反应谈起。
大家应该了解妊娠反应吧？对，就是很大一部分孕妇，在怀孕的前三个月，会有激烈的恶心、呕吐、情绪波动的症状。
大家一定奇怪，你是一个研究化学的，为什么演讲开始，跟我们聊起妇产科的问题呢？
下面听我慢慢道来。
在上个世纪60年代初的欧洲，很多孕妇因为剧烈的妊娠反应，而服用一种特效药，叫做沙利度胺。抑制妊娠反应，对这些孕妇来说是一个伟大的福音，沙利度胺的镇静作用，能够很好地缓解妊娠反应，受到广大孕妇的追捧。当时的沙利度胺被冠以“反应停”的名字。
但是在这福利背后，是一场惊天的悲剧。
当时的欧洲，随着“反应停”药物的大量使用，新生儿畸形出现的比率，突然大幅度升高。这些畸形的婴儿，都有共同的特征，没有胳膊，没有腿，而手和脚，是直接连在身体上的，如同海豹的肢体，因此被称为“海豹肢畸形儿”。
仅仅四年多的时间，世界范围内诞生了约1.2万名畸形的“海豹儿”，这就是“反应停”的惨剧。
后来经过科学研究发现，沙利度胺有两种不同的结构，其中一种R构型具有镇静的作用，但与之为镜像关系的S构型，对胚胎有很强的致畸作用，“反应停”也就被停止使用了。
与之相似的另一个例子是除草剂——异丙甲草胺，它的S构型具有非常强的除草性能，而与之为镜像关系的R构型，不仅没有除草性能，还会导致生物的突变。
过去每年市场上投放的两千万吨产品中，近一半是无效而且有害的R构型，成为环境的负担。
近年来通过手性合成技术，化学工作者成功实现了只生产高活性的S构型异丙甲草胺，这一转变在十年间，减少了约1亿吨R构型废物的排出，让农药在保证农业生产的同时，大幅度降低了对生态环境的破坏。
那么为什么R结构和S结构，会产生如此不同的效应呢？这正是我们化学中重要的手性概念。
R代表右旋，S则与之为镜像对称的左旋，这个问题看似很复杂，其实一点也不简单，要理解这一点，我们不妨首先认识一下什么是手性。
各位朋友，不妨举起你的双手仔细观察，左手和右手有什么区别和联系呢？它们看似完全一样，对不对？但是它们互为镜像关系，但是无法完全重合，这正是手性最直观的体现，手性分子在结构上互为镜像，但是因为空间结构的不同，而无法完全重叠在一起。
在我们身边，手性实际上是一个老朋友，不信大家可以抬头看看星空，许多星云的旋臂，就像固定的螺旋。
我们再把视线收回来，去河边田间，看一看蜗牛和田螺，绝大多数都是向右旋转的。
这里可以悄悄告诉大家，蜗牛里边，右旋和左旋的比例大概是20000:1，所以，你要真能碰上一只向左旋壳的蜗牛，那太稀罕了，记得一定要跟大家分享这个好运。
这就是奇妙的手性，连宏观世界都逃不过它的规律，宏观上看得到的手性规律，往往都是源自微观世界里分子手性的放大和叠加。
我们生命活动中至关重要的蛋白质，就是由手性的氨基酸构建而成的超大的一个手性分子。
正是手性，在生命中留下了最初的印记，它最终也刻写在我们每个人的身体里。那么人体内部的手性又是怎样一番光景呢？
构成蛋白质的氨基酸，和承载着遗传信息的DNA，都是手性分子，自然界有着固执的偏好，天然的氨基酸几乎都是左撇子的L型，而天然糖，则都是右撇子的D型。
俗话说得好，“一把钥匙开一把锁”，确保生命精准运行，一旦规则错乱，系统就会崩溃，就像科幻小说《674号公路》中，经历手性翻转的镜像人一样，无法吸收正常营养，只能依赖特定食物生存。
这并非纯属幻想，它揭示了一个深刻的真相，我们的人体，是一个高度的手性环境，分子的左手和右手，直接决定了生命的存续。
我们甚至能用鼻子直观感受到手性，比如柠檬烯，大家可以看到这两个结构，更像是镜像的双胞胎，但是一个散发着清香的柠檬的味道，另一个，却是醇厚的松木油味。
但是气味只是表象，在医药领域，手性直接关乎生死，许多药物分子，比如说我们之前所提及的“反应停”事件中，所涉及的沙利度胺，其右手版本是良药，而左手版本却是毒药。
在我们这个手性的身体里，方向不仅决定了气味，更决定了分子的真正使命。
在科学史上，手性现象被谁第一个发现的呢？对，就是他，法国微生物学家、化学家——路易斯·巴斯德。
说到他，大家最熟悉的可能就是我们在超市里买鲜牛奶的时候，很多人喜欢选择“巴氏消毒”的鲜牛奶，对，“巴氏消毒法”就是他发明的，同时他也是世界上发现和人工分离手性化合物的第一人，当然这次发现源于一个意外。
巴斯德的身份，我们介绍说他是微生物学家、化学家，其实他还有一个更重要的身份，大家知道是什么吗？
他是一个酒鬼，非常喜欢喝酒，他在酿酒的时候，意外地发现，酒石酸盐的晶体会在发酵过程中沉积，那么他在显微镜下可以看到，沉积的酒石酸盐晶体有两种不同的结构，巴斯德发现将这两种晶体分别溶解，其中一种可以让偏振光向左旋转，另一种能让偏振光向右旋转，说明它们都具有光学活性。
其实我想说的是，意外发现并不意外，而是来自敏锐的洞察力和耐心细致。
大家一定会追问了，手性是怎样产生的呢？
其实非常遗憾地告诉大家，手性的产生，至今为止仍然是一个未解之谜。
自然界中手性的产生，有三个假说，圆偏振光诱导假说、宇宙射线诱导假说，和随机涨落假说。
圆偏振光诱导假说，指的是太阳光经过地球磁场的影响之后，可能会形成偏振光，偏振光对手性物质产生选择性的分解，最终造成一种手性物质数量占优；
宇宙射线假说则认为，具有螺旋手性的宇宙射线进入大气后，所产生的次级粒子具有偏振光的性质，那么它可以作为一个手性源，不对称分解有机分子，从而引发手性失衡；
但是手性涨落假说，则是提出一种随机性的概念，该假说认为随着地球的演化，会产生一些随机手性的有机小分子，形成之初我们可以看到，这些有机小分子与它镜像含量是相等的，两种异构体的含量，会在外部刺激下，不断地起起伏伏，在平衡点附近发生涨落，而涨落到某一时刻，一些手性分子能够通过自催化来进行自我复制，从而实现了手性的放大，手性放大之后，就构成了我们当今的手性世界。
手性放大是一类有趣的化学反应，在此过程中，手性产物能够催化这个反应，进而生成与手性产物相同的新产物，新产物又可以作为催化剂继续催化反应，从而实现了放大。
这三个假说里边，实际上我最喜欢最后一个，也就是手性涨落假说。
其实我一直认为，自然界最喜欢做的事情就是掷骰子。
手性分子的获取方式很多，比如说最原始的方式，通过显微镜对手性的晶体进行拆分，我们按照对称性，通过显微镜，用镊子就可以把手性晶体挑选出来，但是大家可以看到，这种拆分的效率一定是很低的。
那么对此进行改进之后，我们可以通过重结晶的方式获得手性分子。外消旋的饱和溶液里边，两种构型 R和S数量相同，那么我在里边加入R型晶种之后，对溶液进行浓缩之后，就可以得到R型的晶体，而如果我们加入S型的晶种进行浓缩，则可获得S型的晶体。
我们还可以通过手性色谱柱来进行快速的手性分离，在色谱柱里我们填充一些手性的填料，那么根据手性物质，在不同手性分子之间的吸附能力的不同，其中一种分子很快就流出体系，被洗脱掉，而另一种分子则在柱子上被保留了。
研究表明，我们可以通过合成化学的方法，对手性分子进行直接制备，非手性的分子使用手性催化剂，通过催化转化就可以构建手性分子。
这里值得一提的是，2021年诺贝尔化学奖就授予了本杰明·李斯特和戴维·麦克米伦两位化学家，他们都是致力于开发手性催化剂，从而实现了手性分子的直接合成。
其实我们课题组也一直研究手性合成的相关理论，最近我们跟清华大学刘强教授课题组合作，通过理论计算对反应进行了设计，通过改变配体、溶剂、伴随金属，对手性的口袋进行精细的调节，从而实现了微差别亚胺的不对称氢化转化反应，最后我们还可以通过动力学拆分的方式，直接获得手性分子。
这里手性催化剂，与一种手性的底物结合速度较快，而与它的镜像结合速度较慢，利用这种速度差别，我们就使用催化剂通过催化转化的方式，将其中一种手性分子消耗掉得到产物，而另一种手性分子则被保留下来，从而实现了动力学的拆分。
我们这里采用“理实交融”的研究范式，最近我们与诺贝尔奖得主本杰明·李斯特教授合作，通过理论计算、设计并优化，成功指导了动力学拆分，实现将R型的环氧乙烷，到S型的环硫乙烷的转化，并保留了S型的环氧乙烷，最终产物的光学纯度已经提升到了99%以上。
如今我们对手性已经有了初步的认识，更重要的是，我们可以运用手性为不同的学科服务。
手性科学在药物研发中的核心价值，在抗癌明星紫杉醇的合成历程中，体现得尤为深刻。
它最初从珍稀的红豆杉中提取，我们需要几千棵树，才能得到1公斤紫杉醇，价格昂贵，而且红豆杉生长非常缓慢，这个过程不可持续，这就催生了一个挑战，如何在实验时精准合成这个拥有11个手性中心的复杂分子。
1998年，北京大学杨震教授通过46步合成反应，首先完成了紫杉醇的全合成，而后，他的学生南方科技大学李闯创教授，将合成路线精简到了21步，实现了高效手性合成。
紫杉醇的合成之路告诉我们，这是一场跨越代际的科学接力，也是手性力量在现实中的最动人诠释。
2020年初新冠病毒肆虐，世卫组织很快将其列为国际关注的突发公共卫生事件，在此关键时刻，是手性合成化学为抗击新冠提供了强力手段。
时任郑州大学副校长的常俊标教授，通过大量实验发现，他们之前用于治疗艾滋病的一线抗病毒药物——阿兹夫定，同样对于新冠病毒有着很好的抑制作用。
常俊标教授团队通过10步合成化学反应，从简单原料制备出具有抗新冠病毒功能的阿兹夫定分子。
在病毒肆虐的黑暗时刻，最亮的闪光来自中国科学家的头脑风暴。
药物分子的手性，决定了其生物的相互作用、安全性和疗效，那么过去十年，新批准的药物中，手性的药物占比超过了70%。
为了杜绝“反应停”事件再次发生，实际上学术界已经达成了一个普遍的共识，在生物体中，不同的对映体要作为不同化合物来慎重对待，比如说，左旋的甲状腺素钠是甲状腺激素，而右旋的甲状腺素钠是降血脂的良药。
另一个药物丙氧芬有两种对应体，右丙氧芬可以作为镇痛剂，而左丙氧芬则可以止咳。
将手性精准融入新材料的研发，同样能够带来性能的飞跃。
由于独特的不对称性，手性材料在排列的时候，往往表现出更高的规整度和更强的结晶倾向，这种内在的有序性，可以直接转化成材料卓越的性能，强度更高、耐热性更好、力学性能更优、电响应更快，例如强度堪比金属的手性高分子塑料，具有优异稳定性的手性保温材料，具有快速电响应性能的有机液晶材料，正在为我们开启一扇通往下一代高性能材料的大门。
我们认知理解和利用了手性，那么新时代下，手性科学将何去何从呢？
当下人工智能成为学术界的宠儿，我们将重新通过人工智能的方式，来思考手性中心如何构筑，以及手性化合物的作用。
在传统的化学研究中，我们往往基于试错的研究范式而获得最优的合成路线，但是这种研究范式往往周期长、成本高，对于手性合成来说，还面临着选择性难以调控这样一个关键的科学问题，因此急需智慧化的转型。
我们首先将理论和实验紧密结合，通过手性化学的知识，优化反应条件并筛选反应，我们获得大量数据之后，通过对数据的对比、挖掘与降维分析，建立了手性预测的智能模型，实现知识数据双驱动的手性化学合成。
在此之前，我们跟刘强教授合作的微差别亚胺不对称氢化反应中，我们发现，随着亚胺两侧的取代基相似性逐渐增加，手性识别的难度变得更大，如果依靠经验进行大量的筛选，会有成千上万组反应条件等待我们尝试，显然这是不可能的。
因此我们使用机器学习的方法，搜集这类反应的数据，把它转化为机器能够读懂的语言，找到最优反应条件，实现微差别亚胺不对称氢化，大幅度提升了选择性，实现了智能优化，加速手性合成。
但是人工智能也并非万能的魔法，仍有很多认知的盲区，我们期待构建一个更加智能、可解释、协同演化、泛化能力更强的手性合成智能体，让看得见的选择性成为现实。
目前AI正在开启手性合成的新纪元，然而真正实现从数据中洞察选择性的那一步，还期待我们共同来努力。
回顾人类研究的历史，研究范式不断演进，从几千年前至今的，基于试错的实验科学，到数百年前至今的，推动人们认知革命的理论与计算科学，我们对于手性的理解也步步深入，今天我们正站在一个新的起点，实验与计算积累沉淀出了海量的数据，人工智能则赋予我们面对数据的一个全新视野，科学即将迈入智能驱动的数据时代。
手性这一自然界赋予我们神奇的力量，在这个即将开启的篇章里，将如何进一步演进？例如学术界还存在极大争议的镜像生命，在未来的某一天会诞生吗？手性在医药、材料、信息等领域会带来哪些想象不到的突破？
我们怎样构建一个纯粹的手性分子，让它成为药物？我们哪些手性的分子能够跟人体更好的作用，让它起到更佳的疗效？我们怎么样来构建一个更加实用的，更加高性能的手性材料？这些都有待我们的探索。
实际上手性不仅关乎我们认知宇宙的起源，探索生命的奥秘，还关乎我们实际生产生活中的农业、食品安全、药品、环境保护等等，未来等待我们共同探索。
手性的现象，从宏观的宇宙星系到微观的分子，无处不在，手性揭示了世界根本性的奥秘，支配了物质设计的底层规律，由此衍生出的绚丽多彩的生命现象，却建立在这种对称性的偏爱或破缺之上，谢谢大家。
往/期/回/顾