1219-一种独特的DICER1相关Wilms样子宫肿瘤：八例报告

摘要

不同部位发生的肿瘤中，伴随重叠形态学特征的 DICER1 突变提示其可能定义了一类新兴的 DICER1相关肿瘤（DICER1-related neoplasms）。本研究对初诊为 Wilms瘤（Wilms tumor） 的子宫肿瘤进行临床病理学与分子特征分析，以明确其是否属于DICER1相关肿瘤谱系。8例患者中位年龄36.5岁（范围17-69岁），5例行子宫切除术，2例行子宫内膜刮除术，1例行息肉切除术。多数肿瘤位于子宫内膜，6例呈息肉状，中位直径8cm（范围3.5-16cm）。所有肿瘤均显示原始间叶成分与上皮样成分的混合结构，背景为低细胞密度、水肿至局灶黏液样间质。上皮样成分为最广泛组分，呈分叶状排列，包括不同形态的原始小管（伴局灶融合性/实性生长及筛状结构）、肾小球样结构和菊形团样结构。3例肿瘤的原始小管可见腔内突起，呈 腺肉瘤样（adenosarcoma-like appearance） 形态。7例肿瘤见散在胎儿型上皮腺体。6例存在横纹肌肉瘤分化，3例分别见神经外胚层分化与胎儿型软骨（含2例兼具两种特征）。6例成功进行 DICER1 测序，其中4例检出 DICER1 突变——涵盖全部3例含神经外胚层分化及腺肉瘤样灶的病例。4例 DICER1 突变肿瘤中有2例含胎儿型软骨，另1例 DICER1 状态未明的肿瘤亦含此成分。6例患者获得随访资料：1例 DICER1 野生型肿瘤（伴低级别子宫内膜样癌及 KRAS 突变）患者于9个月时死于疾病；4例 DICER1 突变肿瘤患者中，1例7.5个月后复发，2例分别在12个月与38个月无病生存，1例31个月时生存但疾病状态不明；另1例 DICER1 状态未明的患者生存期达196个月。诊断为Wilms瘤的子宫肿瘤属于该部位的DICER1相关肿瘤谱系，建议命名为 “DICER1相关Wilms样子宫肿瘤（DICER1-related Wilms-like uterine tumor）”。这类独特肿瘤可能是更广泛的 “DICER1相关原始多表型肿瘤（DICER1-related primitive polyphenotypic neoplasm）” 的组成部分，值得深入研究。

引言

Wilms瘤（肾母细胞瘤）是主要发生于儿童群体的恶性肾脏肿瘤，起源于胚胎性肾源性母细胞，形态高度模拟发育中肾脏，以母细胞、上皮与间质成分（含异源性横纹肌母细胞分化）的混合为特征。肾外Wilms瘤罕见于腹膜后、盆腔、下泌尿生殖道、睾丸旁等部位。女性生殖道病例报告涉及宫体、宫颈、卵巢及阴道。近期关于”原发性卵巢Wilms瘤”的研究显示：纯型Wilms瘤与畸胎瘤相关Wilms瘤的拷贝数变异及全基因组DNA甲基化谱存在差异，后者为 DICER1 野生型，前者携带 DICER1 致病变异（以下称突变）。基于形态学与分子差异，作者建议仅畸胎瘤相关肿瘤可诊断为真性Wilms瘤，纯型肿瘤实为误分类的 DICER1突变型中-低分化支持-间质细胞瘤（DICER1-mutant moderately to poorly differentiated Sertoli-Leydig cell tumors, SLCTs）。

DICER1 在microRNA生物合成中起关键作用，后者负责蛋白质编码基因的转录后沉默； DICER1 突变可导致多种发育异常与肿瘤性疾病。除SLCTs外， DICER1 突变亦见于女性生殖道其他肿瘤，包括 支持细胞瘤（Sertoli cell tumors）、 两性母细胞瘤（gynandroblastomas）、子宫及附件 胚胎性横纹肌肉瘤（embryonal rhabdomyosarcomas, ERMS），以及罕见的 苗勒管腺肉瘤（Mullerian adenosarcomas）与 癌肉瘤（carcinosarcomas）。散发性 DICER1 突变较胚系突变更常见，后者与 胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastoma）、 囊性肾瘤（cystic nephroma）、神经外胚层肿瘤、甲状腺疾病等相关。胚系 DICER1 突变患者最常见的妇科肿瘤为SLCTs、ERMS，以及具胸膜肺母细胞瘤样特征的输卵管与腹膜肉瘤。值得注意的是，不同部位发生的此类肿瘤（伴胚系和/或体细胞 DICER1 突变）呈现相似形态学特征，包括：形成层样结构（cambium-like layer）和/或腺周袖套样结构（periglandular-like cuffing）、胎儿型腺体、胎儿型软骨、横纹肌母细胞、神经外胚层成分、骨/骨样组织及间变。因此，学界近期提出统一命名为 “DICER1相关肉瘤（DICER1-related sarcoma）”（如”原发性腹膜肉瘤， DICER1 突变型”）。

本研究通过分析8例原诊为 原发性子宫Wilms瘤（primary Wilms tumors of the uterus） 的临床病理学与分子特征，基于其与既往报道的DICER1突变肿瘤的形态学重叠性，探讨其是否属于新兴的DICER1相关肿瘤谱系。

材料与方法患者队列从两位作者（E.O.与R.H.Y.）及已故Robert E Scully医师的会诊档案中，收集多机构回顾性队列——原诊为 原发性子宫Wilms瘤（primary uterine Wilms tumors） 的病例。临床与病理数据源自患者病理报告。复查所有可用的HE染色切片（中位数：10张，范围3-36张）及原有免疫组化染色。本研究经麻省总医院机构审查委员会批准。评估的临床病理学参数包括：诊断年龄、手术方式、肿瘤大小与范围、上皮样结构、原始间叶成分、黏液样间质、胎儿型上皮（具核上/下空泡的腺体）、胎儿型软骨、形成层样/腺周袖套样结构、腺肉瘤样形态、横纹肌母细胞分化、神经外胚层分化、间变及脉管侵犯。原始间叶成分、上皮类型、上皮样结构及横纹肌母细胞/神经外胚层成分若≤肿瘤总体积10%，则评估为次要组分。

DNA测序对6例患者（病例1-6）进行 DICER1 测序。其中2例（病例3和4）的肿瘤测序属于临床检测项目；在明确Wilms样形态与 DICER1 突变的关联性后，另4例含可用组织块的肿瘤为本研究补充检测。基因组DNA从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织中提取，使用 PGDx elio™组织全流程平台（PGDx elio™ tissue complete platform）（产品代码：PZM）。经DNA定量与机械打断后，进行末端修复、磷酸化、腺苷酸化、带索引接头连接及杂交。捕获的文库经纯化、定量并标准化为测序池，在Illumina NextSeq测序仪上采用 PGDx elio二代测序检测体系
进行测序——该体系覆盖505个基因的全编码序列，通过机器学习Cerebro模型
检测体细胞单核苷酸变异（single-nucleotide variant）、插入/缺失（insertion/deletion）、拷贝数改变（copy number alteration）（特定基因扩增，但无法检测拷贝数丢失或杂合性缺失）、特定基因融合（select gene fusions）、微卫星不稳定性（microsatellite instability）及肿瘤突变负荷（tumor mutational burden）。变异分类遵循美国分子病理学会、美国病理学家协会和美国临床肿瘤学会联合指南：IA级变异归入”具临床显著性证据的发现”，IB-IV级变异归入”具潜在临床意义的发现”。变异解读基于 OncoKB精准肿瘤学知识库生成。

结果临床特征患者队列的临床病理特征总结见表1。年龄范围17-69岁（中位数：36.5岁），6例表现为月经过多，2例为盆腔/腹痛。5例接受影像学检查者中，4例子宫或肿块增大。6例月经过多患者中，2例妇科检查见宫颈口息肉样突出。所有患者均无肾脏异常或其他器官 DICER1综合征相关肿瘤（DICER1 syndrome-associated neoplasms） 病史。5例行子宫切除术，1例行宫腔镜息肉切除术，另2例仅有子宫内膜刮除标本而无后续手术。6例获得辅助治疗及随访数据：病例6（ DICER1 野生型伴 KRAS 突变肿瘤）尽管接受辅助化疗，仍于诊断后9个月死亡；病例3（ DICER1 突变肿瘤）7.5个月后复发，目前带病生存；病例2与4（均为 DICER1 突变肿瘤）分别于38个月和12个月无病生存；病例1（ DICER1 突变肿瘤）与病例5（ DICER1 状态未明）分别于31个月和196个月生存但疾病状态不明。

病理特征大体所见肿瘤主要位于子宫内膜（病例1,3,4,6,8）或子宫下段（病例2），中位大小8.2cm（范围3.5-16cm），6例（1-4,6,8）呈息肉状肿块。3例肿瘤切面描述为：灰褐-黄白色伴囊实性区；弥漫出血水肿伴局灶坏死；红褐色斑驳状出血性质软（图1A,B）。2例局限于子宫内膜（病例3,8），2例侵犯肌层及宫颈（病例1,4），1例侵犯肌层（病例2），1例侵犯肌层及附件周围软组织（病例6），其余肿瘤信息缺失。

镜下所见所有肿瘤均显示原始间叶成分与上皮样成分的混合结构，背景为低细胞密度、水肿至局灶黏液样间质（图2A-D）。上皮样成分为主要组分（占比30%-90%），呈分叶状排列，包括：不同形态的原始小管（伴局灶融合性/实性生长及筛状结构）、肾小球样结构和菊形团样结构（图2E,F）。3例肿瘤中原始小管局灶扩张，部分伴腔内突起，形成 腺肉瘤样形态（adenosarcoma-like appearance）（图3A,B）。小管与菊形团内细胞核假复层排列，呈中-重度细胞异型性，核分裂活跃伴凋亡小体。除病例6外，肾小球样结构通常较小，由立方-扁平细胞构成简单至复杂乳头状结构，细胞学特征相对温和（图2E,F）。

上皮样成分周围环绕不同密度的原始间叶细胞（小-中等大小，胞质稀少，伴不同程度异型性、核分裂及凋亡小体，无间变）。所有肿瘤中原始间叶细胞包绕扩张小管（”腺周袖套样结构（periglandular-like cuffing）“）和/或位于表面上皮下（”形成层样结构（cambium-like layer）“）（图3C,D）。病例6的上皮样结构间仅见极少量原始细胞，间质主要为纤细胶原背景下伴轻-中度异型性的梭形细胞，其广泛 横纹肌肉瘤成分（rhabdomyosarcomatous component） 浸润肌层达附件周围软组织。

除病例6外，所有肿瘤均见含核上/下空泡的 胎儿型上皮腺体（fetal-type epithelium）（图4A,B）。另见圆形-波浪状轮廓的腺体，衬覆假复层柱状细胞（含小核仁及轻-中度异型性）。2例肿瘤腺体胞质内见黏液或局灶鳞状化生。

水肿性间质背景中见 胎儿型软骨（fetal-type cartilage）、 横纹肌肉瘤分化（rhabdomyosarcomatous differentiation） 及 神经外胚层分化（neuroectodermal differentiation）。3例见散在胎儿型软骨灶（图5A）；6例见横纹肌肉瘤分化——梭形细胞簇状排列，核深染，胞质嗜酸性，部分见横纹（图5B-D）；3例（含2例伴软骨者）见神经外胚层分化（占比≤30%），表现为片状、梁状及菊形团结构，细胞小-中等大小，胞质嗜酸或双染性，核圆形，染色质点状-粗糙，核分裂活跃伴凋亡小体（图6A-D）。

2例肿瘤见广泛肌层浸润（>50%）：病例4所有成分侵犯宫颈间质；病例6见对应息肉区横纹肌肉瘤分化的小圆细胞，伴脉管侵犯及双侧附件周围软组织受累。病例1和2仅浅肌层浸润（≤10%），病例1伴宫颈间质侵犯。

图1. 位于子宫下段的息肉状肿块（A），切面呈异质性（B）（病例2）

图2. 原始间叶成分与不同形态原始小管、菊形团样结构（A）至局灶肾小球样结构（B）的混合，呈分叶状至实性生长（C），瘤细胞显示高级别细胞异型性（D）（病例2）。显著的肾小球样结构伴简单至复杂乳头状构型（E），立方-扁平细胞至多中度细胞异型性（F）（病例6）

图3. 局灶扩张的原始小管伴腺内突起，呈腺肉瘤样外观（A,B）（病例2）。原始间叶细胞位于表面上皮下（”形成层样结构”）（C）（病例4）或包绕扩张小管（”腺周袖套样结构”）（D）（病例2）

图4. 胎儿型上皮（A,病例2; B,病例7）

图5. 胎儿型软骨（A,病例2）。横纹肌肉瘤分化：横纹肌母细胞显示胞质横纹（B）（病例7）。梭形细胞簇状排列，核深染，胞质嗜酸性（C,病例3），表达Myogenin（D）

图6. 神经外胚层分化：弥漫片状及假菊形团结构（A,B），伴高级别细胞异型性及活跃核分裂（C,D）（病例2）

免疫组化

2025-11-17病理：一种独特的DICER1相关Wilms样子宫肿瘤：8例报告

免疫组化对整体诊断价值有限，但有助于识别或确认特定成分（尤其横纹肌肉瘤分化）。3例（病例2-4）原评估染色显示：

  • 上皮样成分及胎儿型上皮：WT1、PAX8、SALL4、 磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3） 阳性
  • 横纹肌母细胞成分： 肌细胞生成素（myogenin）（图5D）、 肌红蛋白（myoglobin） 阳性
  • 雌激素受体阴性

补充报告：病例2中CD56与广谱细胞角蛋白AE1/AE3弥漫阳性；AFP、PLAP、CK7、EMA、肌动蛋白（actin）、 结蛋白（desmin） 、CDX2、TTF-1、突触素（synaptophysin）、NSE、嗜铬粒蛋白A（chromogranin A）、CD99、CD57、c-kit局灶阳性；p53野生型，INI-1表达保留；OCT3/4、S100、GFAP、CD30、抑制素（inhibin）、p16阴性。病例3：LIN28局灶阳性，GATA3与TTF-1阴性。病例4：结蛋白、CD56、FLI-1、CD99阳性，CK7局灶阳性；OCT3/4、PLAP、 β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG） 、GFAP、嗜铬粒蛋白、突触素、CK20、TTF-1阴性。

分子检测结果

6例肿瘤中5例成功完成 DICER1 测序，其中4例检出 DICER1 突变。如表2所示，所有4例 DICER1 突变肿瘤均携带1个影响 DICER1 RNase IIIb结构域（DICER1 RNase IIIb binding domain） 的变异：

  • 病例1：p.D1709N（c.374C>G，致病变异）
  • 病例3：p.D1709N（c.5125G>A，致病变异）
  • 病例2：p.D1810Y（c.5428G>T，可能致病变异）
  • 病例4：p.E1813G（c.5438A>G，可能致病变异）

此外，4例中有3例存在 DICER1 二次打击（second hit），均为无义或移码变异（预测为截短突变）：

  • 病例1：p.S125*（c.5125G>A）
  • 病例2：p.L346*（c.1037T>A）
  • 病例3：p.F1196Lfs*38（c.3588_3589del）

所有4例 DICER1 突变肿瘤均为 微卫星稳定（microsatellite stable） 且无 拷贝数改变（copy number alterations） 。 肿瘤突变负荷（tumor mutational burden） 在2例中为低（病例1、2），1例中等（病例3），1例未能检测（病例4）。其他遗传学改变包括：

  • 病例1： BRIP1 p.E671*（c.374C>G，可能致病变异）
  • 病例4： FBXW7 R505G（c.1513C>G，可能致病变异）
  • 病例3： NOTCH2 G56D（c.167G>A，临床意义不明变异） 病例2未检出额外分子改变。

4例 DICER1 突变肿瘤包含：

  • 全部3例伴神经外胚层分化及腺肉瘤样形态者
  • 3例含胎儿型软骨者中的2例（病例8的 DICER1 状态未明）

因所有样本肿瘤细胞含量高，难以判定变异属体细胞或胚系来源。2例（病例2、4）接受遗传咨询：

  • 病例4（肿瘤携带 DICER1 变异且 变异等位基因频率[VAF]（variant allelic fraction） 达42%）胚系检测未发现 DICER1 突变
  • 病例2转至其他机构治疗，结果未获取 病例1失访（含任何附加检测），病例3未接受遗传咨询。

病例6的肿瘤毗邻 低级别子宫内膜样癌（low-grade endometrioid carcinoma） ，无 DICER1 突变但携带 KRAS 突变（c.35G>A；p.Gly12Asp，VAF 82%）。该患者微卫星不稳定性、拷贝数改变及肿瘤突变负荷均未检测。此肿瘤形态学与4例 DICER1 突变肿瘤不同：具有广泛发育良好的肾小球样结构，且缺乏腺肉瘤样形态、神经外胚层分化或胎儿型软骨。

讨论

本研究报道8例原诊为 原发性子宫Wilms瘤（primary Wilms tumors of the uterus） 的患者。然而，结果表明多数病例因与其他报道肿瘤的形态学及分子特征重叠，应归类为 DICER1相关恶性肿瘤（DICER1-related malignant neoplasms）。DICER1相关肿瘤的首次发现可追溯至2009年——在 胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonary blastoma） 家族中首次鉴定出影响 RNase IIIb结构域（RNase IIIb domain） 的胚系 DICER1 功能缺失突变。随后，胚系 DICER1 突变（ DICER1肿瘤易感综合征）被证实与非肿瘤性疾病相关，如巨颅畸形、肾/视网膜异常、牙齿发育障碍、妊娠期甲状腺肿及 GLOW综合征（全面发育迟缓、肺囊肿、过度生长和Wilms瘤）。胚系与体细胞 DICER1 突变也是其他肺外家族性肿瘤的特征，如儿童 囊性肾瘤（cystic nephroma）、甲状腺腺瘤/癌及妇科肿瘤（最常见为 支持-间质细胞瘤（SLCT）和 宫颈胚胎性横纹肌肉瘤（cervical ERMS））。

50余年前已观察到卵巢SLCT偶伴多结节性甲状腺肿和ERMS。Young与Scully在207例卵巢SLCT研究中报道：2例伴宫颈ERMS，4例伴甲状腺”异常”（甲减/甲亢、多结节性甲状腺肿及”恶性甲状腺肿瘤”），并提示该关联在中-低分化SLCT患者中更常见。他们还指出仅<10%患者年龄>50岁，1.5%双侧卵巢受累。宫颈ERMS与SLCT共存及其与 DICER1 突变的关联现已明确。2012年首次在60%的SLCT中检出 DICER1 突变，后续研究报道频率为32%-98%。与体细胞突变相比，胚系 DICER1 相关SLCT多见于年轻患者，呈中-低分化，可表现网状结构及异源成分（软骨或横纹肌肉瘤分化）。儿童/青少年ERMS更常见于宫颈而非宫体，高达95%病例携带 DICER1 突变。除形成层结构外，DICER1相关ERMS约50%病例呈葡萄簇状大体外观、低细胞黏液样间质及胎儿型软骨。DICER1综合征患者中，ERMS可发生于泌尿生殖道其他部位（如膀胱、输卵管、卵巢）。其他DICER1相关妇科肿瘤包括 幼年型颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumors）、 两性母细胞瘤（gynandroblastomas）（含幼年型颗粒细胞瘤成分）、 卵黄囊瘤（yolk sac tumors）、 畸胎瘤（teratomas）、 混合性生殖细胞肿瘤（mixed germ cell tumors），偶见 苗勒管腺肉瘤（Mullerian adenosarcomas） 或 癌肉瘤（carcinosarcomas）。对DICER1相关肿瘤（尤其泌尿生殖道非阴道ERMS）患者，临床沟通及 DICER1 检测至关重要。

据报道，无论起源部位如何， DICER1 突变相关” 肉瘤（sarcomas）“均显示特征性形态：腺肉瘤样外观、胎儿型上皮、胎儿型软骨、横纹肌母细胞分化、神经外胚层成分、骨/骨样组织及间变。基于DNA甲基化谱，这些DICER1相关肿瘤分为3个临床意义类别：

  1. 低级别间叶性肿瘤伴DICER1改变
    （涵盖囊性肾瘤、胸膜肺母细胞瘤I和II型、宫颈/输卵管ERMS、 鼻软骨样间叶性错构瘤）
  2. 肉瘤伴DICER1改变
    （涵盖妇科/非妇科部位ERMS、胸膜肺母细胞瘤II/III型、 肾间变性肉瘤（anaplastic sarcoma of the kidney） 及 肺母细胞瘤（pulmonary blastoma））
  3. 原发性颅内肉瘤伴DICER1改变
    （几乎均为DICER1原发性颅内肉瘤，但含肾间变性肉瘤和胸膜肺母细胞瘤III型）

本研究中4例 DICER1 突变肿瘤均含形成层样/腺周袖套样结构及横纹肌母细胞分化，各3例含腺肉瘤样形态与神经外胚层分化，2例含胎儿型软骨——可能使部分病理医师将其归为”肉瘤伴DICER1改变”。但鉴于显著的上皮样成分，其整体形态不符合传统”肉瘤”定义。我们认为，采用描述性命名” DICER1相关Wilms样子宫肿瘤（DICER1-related Wilms-like uterine tumor）“更能兼顾形态学与关键分子改变。

因本队列4例子宫”Wilms瘤”携带 DICER1 突变，提示既往报道的部分原发性子宫Wilms瘤可能亦为 DICER1 突变型。为识别英文文献中的宫体/宫颈原发性Wilms瘤，我们通过PubMed数据库系统检索关键词组合（Wilms tumor + uterus/uterine/endometrium/endometrial/cervix/endocervix/cervical）。表3总结了15例既往报道的原发性子宫Wilms瘤的临床病理特征。全文回顾显示：5例含横纹肌母细胞分化，3例含软骨/未成熟软骨，均可能提示 DICER1 突变。但仅1例（表3病例15）经测序显示 ERBB2、 FGFR23、 FGF6、 FGFR2 及 RPS6KB1 拷贝数变异。本队列3例（病例1、3、4）检出 BRIP1、 NOTCH2、 FBXW7 改变；病例6为 DICER1 野生型但携带 KRAS 突变（G12D, c.35G>A）——该变异为多种癌症的明确驱动突变，其高 变异等位基因频率（VAF）（82%）提示其为克隆性驱动事件。值得注意的是，该患者同时存在 子宫内膜样癌（endometrioid carcinoma）。此肿瘤因广泛的上皮样成分（以肾小球样结构为主）、原始间叶成分极少、缺乏胎儿型上皮/软骨/神经外胚层分化，但含显著横纹肌肉瘤成分而区别于其他病例。

尽管肾原发性Wilms瘤可含横纹肌母细胞等异源分化，但其缺乏神经外胚层成分，且可携带 BRAF、 WT1、 TP53、 AMER1、 CTNN1、 IGF2 等基因突变。新近研究表明Wilms瘤源于多种推定驱动基因（多数个体占比≤5%），共享miRNA加工（ DROSHA、 DICER1、 DGCR8、 XPO5）、表观遗传改变（ MLLT1、 BCOR、 BCORL1、 BRD7、 CREBBP、 ARID1A、 EP300）或早期肾发育（ SIX1、 SIX2）通路。因 DROSHA 和 DICER1 突变导致miRNA加工缺陷，DICER1与GLOW综合征的Wilms瘤易感性增加。2011年首次在19个家族（含1/243例Wilms瘤）中鉴定出组成性 DICER1 突变，后续在胚系 DICER1 突变家族中诊断出罕见Wilms瘤（如7个家系中3例携带杂合胚系 DICER1 突变或伴胸膜肺母细胞瘤）。相反，48例家族性Wilms瘤中仅2例（4.2%）检出胚系 DICER1 突变。一项Wilms瘤 DICER1 突变大型研究中，3例携带致病胚系 DICER1 突变的儿童（2男1女）中2例同时存在RNase IIIa或IIIb结构域体细胞突变（后者为双等位基因突变），证实二次打击假说；而191例散发性肿瘤中仅5例（2.6%）含体细胞 DICER1 突变。其他研究中体细胞 DICER1 突变率略高（4.5%与2/44），功能研究证实let-7抑癌miRNA表达受损是共同机制。研究还显示 肾间变性肉瘤（anaplastic sarcoma of the kidney）（最初通过评估推定间变性Wilms瘤而界定）携带双等位基因 DICER1 变异。重要提示：本研究中所有病例均未发现Wilms瘤常见遗传学改变（含 WT1 突变），但本测序技术无法评估11号染色体拷贝数改变（含 WT1 缺失）或其他染色体非整倍性；仅病例4（携带RNase IIIb结构域体细胞热点突变p.E1813G）同时检出 FBXW7 可能致病变异——该基因与Wilms瘤易感性相关。 FBXW7 可通过靶向降解β-连环蛋白下调Wnt信号通路，其功能缺失突变在少数以上皮为主的Wilms瘤中有报道。然而，这种调控MYCN稳定性的E3泛素连接酶在肺/结肠/造血系统癌症中常失活，并非Wilms瘤特异性改变。此外，同时携带 FBXW7 与 DICER1 突变的肿瘤与本研究中其他肿瘤无明显形态学差异。病例1肿瘤中检出的 BRIP1 可能致病变异亦非Wilms瘤特征性改变。

肿瘤相关 DICER1 突变主要有两类：

  1. 移码/无义变异（预测为截短突变）：可分布于 DICER1 整个编码区，常为胚系突变
  2. 影响RNase IIIb结构域的热点错义变异：通常为体细胞突变 本研究和既往卵巢Wilms瘤报道中检出的 DICER1 变异符合上述分类，并与DICER1相关肿瘤报道一致。但其与迄今报道的 DICER1 突变型Wilms瘤亚型突变不同——除1例散发性Wilms瘤报道过RNase IIIb结构域c.5438A>G突变。需注意，肾外Wilms瘤中未见 DICER1 突变报道，提示 DICER1 突变非肾外部位Wilms瘤的特征。

因与其他肿瘤特征重叠，DICER1相关恶性肿瘤的诊断颇具挑战。如前建议，诊断肾外Wilms瘤前，若存在胎儿型上皮、胎儿型软骨及神经外胚层分化，应警惕 DICER1相关恶性肿瘤伴Wilms样形态的可能性。仅缺乏 DICER1 突变的肿瘤可能代表真性肾外Wilms瘤，需分子检测以鉴别诊断。ERMS可通过以下特征识别：以横纹肌肉瘤成分为主，伴形成层结构及腺周凝聚，间质黏液样变，含胎儿型软骨，通常缺乏上皮样成分（含肾小球样/小管结构）、胎儿型上皮及神经外胚层分化。 苗勒管腺肉瘤（Mullerian adenosarcoma） 呈叶状生长伴腺内息肉样间质突起，良性腺体成分显著，间质/间叶成分通常低级别，可伴胎儿型软骨等异源成分（以横纹肌肉瘤多见），罕见局灶神经外胚层分化，但无原始间叶成分、胎儿型腺体及明确恶性上皮/神经外胚层成分。 癌肉瘤（carcinosarcoma） 可显示横纹肌母细胞分化及软骨肉瘤样软骨分化，偶见局灶神经外胚层分化（部分曾称 畸胎样癌肉瘤（teratoid carcinosarcomas）），但多见于绝经后患者，呈高级别癌与肉瘤成分。上皮或上皮样成分的存在增加诊断不确定性。罕见DICER1相关肉瘤报道”被覆单层良性上皮”伴”罕见陷入的良性腺体”，但未进一步描述。新近在50%（7/14）的”混合性子宫内膜样癌与腺肉瘤”中检出 DICER1 突变，但其所报道的上皮成分谱系（子宫内膜样癌、中肾样癌及子宫内膜样上皮内瘤变）与本研究中肿瘤完全不同。总体而言，鉴于ERMS及罕见腺肉瘤/癌肉瘤与 DICER1 突变的关联，形态学评估最具价值。最后， 畸胎瘤（teratomas）（罕见于子宫）因好发于年轻患者、含胎儿型软骨/上皮及疏松间质，可伴未成熟神经外胚层成分，亦需鉴别。因此文献中部分子宫畸胎瘤可能实为DICER1相关肿瘤——如本课题组正在研究的小样本畸胎瘤系列中原纳入的2例。

鉴于形态学特征重叠及多种疾病存在 DICER1 突变可能，亚专科病理会诊及整合形态学与辅助检测的意义至关重要。这些罕见肿瘤存在误分类风险，可能错误关联 DICER1 突变（作为特异性分子事件）及DICER1综合征，导致错误临床管理及不良预后。对诊断为具DICER1相关形态学特征的肿瘤患者（含妇科道肿瘤），应行 DICER1 检测；若存在突变，推荐遗传咨询以排除DICER1综合征。本研究局限包括：部分患者缺乏临床随访（无法系统评估子宫外DICER1综合征疾病），多数患者胚系 DICER1 状态或遗传咨询结果缺失。本研究中仅2例 DICER1 突变肿瘤患者接受遗传咨询，其中1例胚系突变阴性。因此子宫肿瘤患者胚系 DICER1 突变风险是否增加仍有待确定。

总之，本研究报道8例原诊为原发性子宫Wilms瘤的患者，其中4/5成功测序者携带 DICER1 突变。形态学与分子结果的结合揭示：多数具Wilms样形态的子宫肿瘤为 DICER1 突变型，其拓展了该部位DICER1相关肿瘤谱系，建议命名为” DICER1相关Wilms样子宫肿瘤“。小部分缺乏 DICER1 突变的肿瘤可能由 KRAS 等基因改变驱动。这些独特肿瘤可能属于更广泛的” DICER1相关原始多表型肿瘤（DICER1-related primitive polyphenotypic neoplasm）“范畴，值得深入研究。

Turashvili G, Croce S, Davidson B, Hausladen S, Solheim O, Carinelli S, Lombardi M, Lim D, Devins K, Lin LH, Dias-Santagata D, Young RH, Oliva E. A Distinctive DICER1-Related Wilms-Like Uterine Tumor: A Report of Eight Cases. Mod Pathol. 2025 Sep 23;38(12):100895. doi: 10.1016/j.modpat.2025.100895. Epub ahead of print. PMID: 40998289.