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宁波大学郭静老师/赵玉芬院士和多伦多大学Douglas Stephn院士通过使用三五氟苯基硼烷作为催化剂开发了一种简单高效的环加成反应。以商业可得的碳二亚胺与双环[1.1.0]丁烷（BCBs）作为底物，实现了[2π+2σ]环加成反应，高收率和高Z/E选择性地合成一系列官能团化的脒类化合物。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI：10.1021/acs.orglett.5c01898）。

条件优化：在没有催化剂的情况下，双环[1.1.0]丁烷1a与N,N′-二环己基碳二亚胺2a在CH₂Cl₂中不反应。当以10 mol％ Sc（OTf）₃为催化剂时，以87%的收率得到相应的[2π+2σ]环加成产物PhC(O)C-(CyNCNCy)(CH₂)₂CPh (3a)。当将催化剂改为10 mol％B(C₆F₅)₃时，相应的[2π+2σ]环加成产物3a的产率显著提高到99％。值得注意的是，当该催化剂降低至1 mol％时，仍然以99％的产率获得了相应的脒类化合物3a。（如表1）。

表1. 条件优化 (图表来源：Org. Lett.)

底物扩展：在优化后的反应条件下，作者探究了不同的碳二亚胺2与双环丁烷1的[2π+2σ]环加成反应的底物范围（如图2）。

(1)碳二亚胺的底物扩展

当使用1 mol%的 B(C₆F₅)₃催化剂时，N,N′-二异丙基碳二亚胺2b和N,N′-1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺2c均能与双环丁烷酮1a顺利反应，以98%−99%的收率得到目标产物3b、3c。通过X射线单晶衍射分析确认3b为[2π +2σ]环加成产物的E构型，而3c则证实其属于Z构型。双环骨架脒结构的Z/E构型的差异源于氮上取代基与酮羰基之间的空间位阻效应。由于双环丁烷1a的芳基空间位阻影响以及N,N′-二叔丁基碳二亚胺(2d)中氮上取代基的立体阻碍使得2d与双环丁烷酮1a未能发生反应。然而，当双环丁烷上的苯基替换为空间位阻更小的氢原子，即2-萘基-COC(CH₂)₂CH）时，2d可与其发生反应生成相应的脒产物3e，收率为77%。

图2. 碳二亚胺底物拓展 (图片来源：Org. Lett.)

(1)双环丁烷的底物扩展

接下来，作者探究了不同双环丁烷的底物范围（如图3）当用双环丁烷酮ArCOC(CH₂)₂CAr作为底物时，环加成反应均可顺利进行，以92%−99%的收率得到双环骨架脒类产物(3f-3q)。研究表明，该[2π +2σ]环加成反应同样能够兼容杂环双环丁烷酮。噻吩或者咪唑环丁烷酮化合物与2b反应时，可分别以97%和96%的收率获得目标产物3r、3s。当采用N-甲基咪唑基修饰的双环丁烷与2a进行类似反应时，环加成产物3t的收率达到92%。此外，通过改变双环丁烷上的芳基基团时，依然可以与2b发生环加成反应，以92-98%的收率得到了相应的脒类化合物3u、3v、3w。

最后，作者研究了芳基酮单取代双环丁烷与碳二亚胺的反应，以71-93%的收率获得了环加成产物3x-3ac。这些产物的C=N双键的Z/E型有所下降的原因是由于C=N取代基与共平面C=O键之间的空间位阻效应引起的。值得注意的是，对比3y、3z与3aa、3ab，吸电子基团对旋转能垒的影响比给电子基团更强，这一特性与先前报道的双环2,4-亚甲基脯氨酸衍生物相似。

图3. BCBs底物拓展 (图片来源：Org. Lett.)

放大量实验和产物衍生：首先进行了放大量实验（图4）该体系能够在优化条件下实现克级规模放大（98% yield，1.793g）。

随后进行了产物衍生实验，用NaBH₄作为还原剂可以实现产物3b的C=O和C=N键的还原，以87%收率及大于19:1的dr值得到产物4。另通过苯基溴化镁与3b反应，则以72%收率获得叔醇产物5（图4）。

图4. 放大反应及衍生化实验 (图片来源：Org. Lett.)

机理研究：为探究反应机理细节，作者监测了1a与B(C₆F₅)₃反应的¹H和¹⁹F NMR谱图。数据表明B(C₆F₅)₃与1a的羰基配位，生成了BCB−B(C₆F₅)₃加合物。作者认为B(C₆F₅)₃使BCB极化并增强其反应活性，从而促使烯醇化物T1的瞬时形成。当不存在2b时，NMR谱图证实T1会通过质子迁移快速异构化为1-或2-环丁烯；而当存在2b时，T1会发生环加成反应，形成双环脒产物（如图5）。

图5. 可能的反应机理 (图片来源：Org. Lett.)

该工作报道了B(C₆F₅)₃催化碳二亚胺与BCBs的[2π+2σ]环加成反应。该方法在温和的条件下，以良好至优异的产率（最高达99%）和高Z/E选择性地制备了28种双环脒类化合物。所得脒类产物拥有独特的空间结构，丰富了脒类化合物的多样性，这些有价值的脒结构也有可能作为药物化学中候选化合物进行研究。