FLASH效应是指在超高剂量率（UHDR）照射下，能够在保持肿瘤控制的同时减少正常组织毒性的现象。尽管其生物学机制尚不清楚，但已有大量临床前研究展示了其在不同肿瘤和组织中的潜力。质子FLASH放射治疗（pFLASH）的可行性已在针对四肢骨转移患者的FAST-01试验中得到验证；另一项正在进行的试验FAST-02正在研究pFLASH对胸腔骨转移的可行性。目前对pFLASH的技术要求和质控已有共识，但临床试验设计的推荐共识还是空白。因此全球多个质子中心共同推动了一项问卷研究，并将结论形成共识，发表在近期的红皮杂志International Journal of Radiation Oncology · Biology · Physics。
参加问卷调查的投票代表平衡地考虑并纳入了拥有临床、物理与生物背景的专家。这些代表必须具备至少一个条件：
1）参与过FLASH和/或UHDR学术文章的发表，或
2）熟悉质子治疗并有学术论文发表，或
3）熟悉质子治疗且有2年以上的临床治疗经验，或
4）在创新放射治疗干预的临床研究或质子与光子创新技术应用有丰富经验。
最终，21名来自北美和欧洲的临床医生、物理学家和生物学家组成了专家小组。“下一个临床试验”的阶段定义为IIb期临床研究，并已提前告知各投票专家。专家们通过两轮在线问卷投票对一系列陈述进行评分，评分基于5点Likert量表（非常不同意、不同意、中立、同意、非常同意）。共识的定义是至少66%的专家同意或非常同意某一陈述。
3位临床医师、2位物理师和1位生物学家组成专家小组（QEP）共同承担问卷设计工作。声明的话题特别考虑了目前存在认知空白的领域，具体声明也由QEP撰写，拟写过程尤其注重陈述的准确性和结果的普适性。
第一轮共包含34项声明，第二轮包含23项声明。第一轮问卷调查后，14项声明取得了共识，第二轮中这些声明被去除，另外有12项进行了重新描述，8项被再次提出，并增加了3项新的声明。第二轮最终有10项声明取得了共识。这些共识涵盖从临床前要求、临床研究设计、治疗计划、系统要求和质控要求等各个方面。
图1. Delphi 研究流程图
下一个临床研究的全面系统的设计至关重要，不仅在最大化安全性的同时收集展现pFLASH潜力的有效和可靠证据，还对临床试验的未来的复制、推广与转化应用奠定基础。这是专家们形成这一共识的基本出发点。
文章的讨论部分对共识进行了详细的分析。对于临床前在体研究的重要性的陈述和强烈明确的意见，主要是基于体外模型缺乏肿瘤微环境、氧水平、干细胞存在和功能性免疫系统等可能影响FLASH效应的因素。
在临床试验设计方面，专家们认为，寡转移疾病是未来临床试验的首选，因为这种情况下通常使用高分割剂量的立体定向消融治疗。尽管在根治性目的的治疗中应用可能更有益，但由于缺乏长期效应的数据，就下一项研究是否应该考虑根治性目的、以及治疗模式等，还无法达成共识。专家们建议先从姑息治疗开始，逐步过渡到寡转移和根治性目的。
图2. 针对根治性治疗的Likert量表回复结果
专家们未能就分割方案达成共识，但多数人倾向于使用≥6 GyE的最小分割剂量。关于是否使用剂量递增，专家们的意见也存在分歧。一些专家认为，剂量递增可能有助于在不增加正常组织毒性的情况下提高肿瘤控制率，但另一些专家则担心，如果FLASH效应的治疗窗口不如预期，可能会增加毒性风险。
在治疗计划方面，专家们认为使用单束、单分割治疗计划是首选，但未能达成共识。在临床实践中，单束、单分割治疗可能会限制其他组织保护技术的应用，如分割和适形剂量分布。因此，需要进一步研究多束和多分割对FLASH效应的影响。
文章最后指出，尽管目前对FLASH效应的理解仍存在许多空白，但专家们的共识可以为未来pFLASH临床试验的设计提供指导。未来的研究需要进一步探讨长期毒性、分割方案、最小分割剂量和多束治疗计划的影响。
李左峰
（质子中国 编译报道）