一，FDA/NMPA批准的胰腺癌药物1，厄洛替尼(Erlotinib)/特罗凯(Tarceva)FDA适应症：厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗局部晚期，不可切除或转移期胰腺癌。厄洛替尼说明书[13]适应症点评：根据上面说明书中的疗效数据表格，厄洛替尼+吉西他滨对于安慰剂+吉西他滨的OS优势仅有0.5个月，也就是15天(一说是批准时候的OS优势仅有10天)；PFS优势仅有0.2个月，6天；ORR数值上仅高了0.7%。无论统计学上是怎样的阳性，HR多低，实际上临床结果就是，中位只能延长半个月左右的生存时间(即无临床意义)。2005年该适应症刚刚获得批准的时候，厄洛替尼还很贵，那时候花这么大代价只能获得这点生存时间的提高，是否值得，对于大多数肿瘤患者，应该是否定的答案。（还有更夸张的，2020年获批的奈拉替尼乳腺癌适应症，PFS仅延长3天）FDA虽然在批准药物时候不考虑成本效益且也没有规定临床获益程度要达到多少才能获批，但这样的获批总还是有很多争议的，值得思考。值得一提的是，厄洛替尼在国内并无胰腺癌适应症[14]，因此，在国内，给胰腺癌患者选择该药物也仅仅只能作为标签外用药，也就是说，仅仅只能用作尝试性治疗。2，奥拉帕利(Olaparib)/利普卓(Lynparza)FDA适应症：一线维持治疗：一线化疗方案中经至少16周铂类药物治疗后未出现疾病进展且携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌。适应症点评：上述的重点是：①维持治疗；②胚系BRCA1/2突变；③至少16周铂类治疗后未进展要满足上面三个条件，难吗？也不难，毕竟临床试验中招募了过百名患者；简单吗？也只有154例患者入组临床试验(临床试验入组患者数量不止和符合标准的患者数量有关，还和统计学，试验目标，预期结果等等有关；还有就是我见过的胰腺癌胚系BRCA突变的患者有限，能满足这个条件的想必更少)。奥拉帕利FDA说明书[15]有必要讨论这个临床结果，PFS结果惊艳，接近两倍的时长；但是OS没有显著性差异，仅从数值上也知道，甚至还落后于安慰剂，这实在是个很悲伤的结果。 对此，CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志有如下评论[16; DOI: 10.3322/caac.21626]：Although this represents the first trial supporting molecular-guided therapy for PDAC, interpretation of this study was limited both by low patient numbers and by comparison against a no-treatment control arm, which is not standard of care.尽管这是第一个支持PDAC分子指导治疗的临床研究，但由于患者数量少以及与无治疗对照组的比较（这不符合标准治疗），因此，这项研究结果的解读应该受到限制（不可夸大该研究结果对临床指导的意义）。亮点：第一个分子指导的PDAC治疗方案不足：患者数量不足；对照方案不是标准治疗从全球临床专家对这个临床研究的质疑来看，主要集中在对照组非标准治疗这个点上。对照组非标准治疗，可不仅仅是胜之不武的问题。要知道PARP抑制剂在BRCA1/2胚系突变的卵巢癌和乳腺癌中的疗效，已经得到多个临床试验的验证，并顺利批准在卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌上。但即使如此，作为同类首个，也可能是同类最佳的奥拉帕利也’没敢’在胰腺癌的III期研究中对比维持治疗阶段的标准化疗。这可能说明，从试验设计之初，该药物所属药企就对奥拉帕利没信心。那么，为何要开展呢？即使人数不多，这也是对照组患者的一种不负责任，他们本来可以使用标准治疗的。所以，很多专家对这个批准，’骂的很脏’，”嗤之以鼻“。我倾向认同这些专家。 奥拉帕利胰腺癌FDA批准[18]FDA对于该治疗方案选择常规批准，这就意味着即使OS没有阳性结果，也不会撤销适应症。对此，我想圈出这个批准时间来评论这个适应症的意义：2019年最后一天，给胰腺癌患者带来的希望。希望，往往是最美好的东西。 当然，值得一提的是，尽管具体FDA批准胰腺癌已有5年多的时间，NMPA也暂未批准；无论是药企是否申请还是申请没过，都意味着在国内患者中使用奥拉帕利是标签外用药；通过以上分析，这个用药的风险也还有不少，因此无论是医生还是患者，或都可关注。3，尼妥珠单抗(Nimotuzumab)/泰欣生NMPA适应症：联合吉西他滨一线治疗KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌适应症点评：尼妥珠单抗算是一款老药了，2008年即在国内获批用于鼻咽癌。2023年6月12日，NMPA根据NOTABLE III期研究数据，批准本适应症[18]。 NOTABLE研究[19]：试验简介：NOTABLE研究是一项前瞻性、随机对照、双盲、全国多中心的注册III期临床研究，纳入KRAS基因野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者。简单结果：共有92名中国患者被随机分配到尼妥珠单抗+吉西他滨组(n=46)或吉西他滨组(n=46)。在FAS(全分析集)人群中(n=82)中，OS分别为10.9个月 vs 8.5个月(p=0.025 ， HR=0.50，95%CI：0.06-0.94)。尼妥珠单抗+吉西他滨组的一年生存率为43.6%，而对照组为26.8%，三年生存率为13.9%和2.7%。我个人对这个适应症持保守态度。首先，我觉得从原理上我就没找到[只是我没找到而已，不代表真的没有]EGFR单抗能对胰腺癌有效的确切原因，就跟上述厄洛替尼的适应症，让我觉得有点莫名其妙。可能仅仅是因为是胰腺癌，过于难治，才让获得希望成为主旋律，才让药物得以批准。然后，就是最大的原因，KRAS阴性胰腺癌到底有多少？从药企的PPT资料中[20]，其估算国内每年符合其药物适应症的有6000人。这跟我的主观感受有点不相符合。在质控合格的胰腺导管腺癌组织样品中，KRAS阴性很罕见。除非血液，无论什么癌种，血液检测的阴性率都很高，这其中可能很多是假阴性。如果根据血液阴性来用药，我觉得有效的概率怕是更低。4，Zenocutuzumab(MCLA-128，zeno)/BizengriFDA适应症：携带NRG1基因融合(NRG1+)的PDAC后线治疗。适应症点评：我认为这个药物在胰腺癌中估计很难被用到，最大的原因是NRG1融合的低发生率。可参考：非小细胞肺癌和胰腺癌新药要等等！FDA延长Zenocutuzumab的审批时间至2025年2月4日NSCLC和胰腺癌新药！FDA批准Zenocutuzumab-zbco用于NRG1融合来自最顶刊的认可——Zenocutuzumab登顶NEJM虽然NRG1发生率很低，但我既往依然写了上述三篇文章，原因只有一个：胰腺癌新药实在是太难太难了，能有一个就很好了。该药物虽然也暂时没有在国内批准，但提示或可关注NRG1融合的检测。希望就算不多，也是希望，这是胰腺癌为数不多正儿八经的靶向治疗。FDA/NMPA批准的胰腺癌药物简单总结：从批准上说，胰腺癌的药物仅有上述四个，还不怎么好用(按照我写综述的一贯习惯，我会把好药加粗加红，但上述我没有一个药物加粗加红)，各自都有或多或少的问题，甚至可说多数患者都没用过上述四个药物。难，胰腺癌的主题就是难。二，NCCN胰腺癌指南中推荐的其他靶向治疗药物5，Rucaparib(卢卡帕利)NCCN指南适应症：胚系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变的胰腺癌适应症点评：NCCN指南在’用于特定情况’的推荐中，提示Rucaparib可用于携带胚系或体细胞BRCA1/2或PALB2突变的胰腺癌患者。 NCCN指南所参考的文献为2021年发表于JCO的一篇II期临床结果[21; DOI: 10.1200/JCO.21.00003] 值得一提的是，三大常见PARP抑制剂中，尼拉帕利(Niraparib)在胰腺癌NCCN指南中没有被推荐。6-7，Adagrasib(MRTX849)(Krazati)Sotorasib(AMG 510)(Sotorasib)NCCN指南适应症：KRAS G12C阳性胰腺癌。 NCCN指南在’用于特定情况’的推荐中，提示Adagrasib/Sotorasib可用于携带KRAS G12C突变的胰腺癌患者。适应症点评：Adagrasib/Sotorasib能被推荐用于胰腺癌，大部分还是因为其肺癌/结肠癌中的批准，加上少部分胰腺癌患者的数据。我认为虽然患者若检出KRAS G12C突变，可尝试使用Adagrasib/Sotorasib，毕竟也没有太多选择，但不可抱太大希望，我认为有效的概率比较有限。可参考：KRAS G12C抑制剂，Adagrasib领先Sotorasib半个身位了KARS G12C OFFi联合PD-1用于NSCLC一线治疗的最新数据同类首个终于跟上脚步！FDA批准Sotorasib联合panitumumab用于携带KRAS G12C的经治结直肠癌Olomorasib联合免疫疗法一线治疗KRAS G12C NSCLC——2025 ASCO系列报道之二我个人对于是否能用其他KRAS G12C抑制剂替代上述指南推荐的两大药物持保守态度；且入组相关药物临床试验需要谨慎选择。三，实体瘤相关靶向治疗在NCCN指南中的推荐8-9，达拉非尼(Dabrafenib)/泰菲乐(Tafinlar)+曲美替尼(Trametinib)/迈吉宁(Mekinist)FDA/NCCN指南适应症：BRAF V600E阳性胰腺癌。适应症点评：在非小细胞肺癌BRAF V600E中，单药或可行，但胰腺癌一方面遵循适应症(只有双药获得实体瘤适应症)；一方面可能是因为胰腺癌的难治，倾向选择强度更高的方案。 10-12，拉罗替尼(Larotrectinib)/维泰凯(Vitrakvi) 恩曲替尼(Entrectinib)/罗圣全(Rozlytrek) 瑞普替尼(Repotrectinib)/奥凯乐(Augtyro)FDA/NCCN指南适应症：NTRK融合阳性胰腺癌。适应症点评：三大NTRK融合的实体瘤药物也都被纳入胰腺癌NCCN指南。在此明确必须为NTRK融合这一突变类型，因为有很多基因检测报告会体现出NTRK VUS(临床意义未明)的点突变和致癌的扩增突变，而患者或者部分医生会有误解。13，塞普替尼(Selpercatinib)/睿妥(Retevmo(FDA说书)/Retsevmo(NMPA官网))FDA/NCCN指南适应症：RET融合阳性胰腺癌。适应症点评：两个RET抑制剂塞普替尼和普拉替尼，只有塞普替尼获得实体瘤适应症，也因此，只有塞普替尼获得胰腺癌NCCN指南的推荐。 14，德曲妥珠单抗(Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)/优赫得(Enhertu)NCCN指南适应症：HER2阳性胰腺癌；FDA适应症：HER2 IHC3+实体瘤。适应症点评：德曲妥珠单抗同样因为实体瘤适应症获得NCCN指南推荐。但NCCN指南的阳性标准与乳腺癌类似，即当HER2 IHC2+的时候可选择FISH验证。不同于其他癌种，针对胰腺癌，我倾向需要满足IHC 3+这一硬性指标(即FDA适应症)，而不能参考乳腺癌中的阳性标准。 现在HER2 ADC的开发(包括适应症开发)是全球的热点(当然也是开花结果的时候)，我个人对是否能用其他HER2 ADC替代德曲妥珠单抗持保守态度。15，厄达替尼(Erdafitinib)/博珂(Balversa)NCCN指南适应症：FGFR突变胰腺癌。适应症点评：这个适应症我觉得是不太靠谱的。从2025.V1版本NCCN指南(多个癌种)，这个适应症陆续加在指南中。胰腺癌NCCN指南中未明确FGFR突变包括哪些具体的突变类型，非小细胞肺癌指南中明确了：非小细胞肺癌NCCN指南[22]需参考OncoKB数据库[23]。所以，大概率胰腺癌中也是如此。四，免疫治疗在胰腺癌NCCN指南中的推荐16，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)/可瑞达(Keytruda, K药)NCCN指南适应症：MSI-H, dMMR和TMB-H胰腺癌。适应症点评：这也是K药在实体瘤中获得的适应症。17，Dostarlimab-gxly(多塔利单抗)NCCN指南适应症：MSI-H,dMMR胰腺癌。适应症点评：多塔利单抗也因为实体瘤dMMR适应症获得指南在MSI-H/dMMR人群中的推荐。18-19，纳武利尤单抗(Nivolumab)/欧狄沃(Opdivo, O药)+伊匹木单抗(Ipilimumab)/逸沃(Yervoy, Y药)NCCN指南适应症：TMB-H 胰腺癌。适应症点评：O药+Y药的组合在指南中被推荐用于TMB-H群体。O+Y并未获得FDA适应症，因此推荐级别为2B。原因如下图，即NCCN指南认可在CheckMate-848 II期研究中的数据。上述是胰腺癌NCCN指南中推荐的免疫治疗，对于条件良好的患者是否可以用其他免疫治疗替代上述药物，我本人持保守态度(若条件一般则根据情况选择更适合的治疗方案)。五，部分化疗20，NALIRIFOX方案FDA适应症：伊立替康脂质体与5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂联用(NALIRIFOX方案)，作为mPDAC成人患者的一线治疗2024年2月16日，NAPOLI 3研究的NALIRIFOX方案获得FDA批准[24]。适应症点评：在肿瘤的靶向治疗和免疫治疗时代，还有化疗方案获得批准，既有点无奈，也说明该方案有过人之处。因为胰腺癌的难治，似乎多药物联合成为常态，这也是毫无办法的事情。21，(m)FOLFIRINOX(m)FOLFIRINOX指的是氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂的化疗药物联合使用。其中m指的是modified即改良后的。化疗部分简单总结从NCCN指南看，化疗依然是当下胰腺癌的主要治疗方案，包括靶向治疗和免疫治疗甚至连补充方案都算不上，因为绝大部分患者根本用不上。但化疗也是常识性质的方案(因此不做过多介绍)。在此仅主要介绍上述两个组合方案。有个点也许值得一提：NCCN指南提示BRCA1/2突变和PALB2突变在胰腺癌的化疗方案选择方面或有一定的意义(也就是不仅仅对于PARP抑制剂的选择)。六，临床试验方案 电场治疗
GSK-3β抑制剂34，Elraglusib(9-ING-41)临床试验适应症：Elraglusib联合化疗一线治疗PDAC。配图来自[84]适应症点评和简介：Elraglusib为一款GSK-3β抑制剂。可参考：胰腺癌新药Elraglusib简介——看到成功的希望了Actuate Therapeutics在2025年5月31日的新闻稿中宣布，该公司在2025 ASCO发布最新结果[35]。Actuate-1801试验第3B部分(第二阶段)达到主要终点，在未经治疗的mPDAC患者中，elraglusib联合GnP治疗方案显示出具有临床意义的OS延长(10.1个月 vs 7.2个月；p=0.01)(ASCO摘要中为9.3 vs 7.2[36])，死亡风险降低37%(HR=0.63)。公司计划2025年下半年与FDA沟通，就产品注册路径达成共识。MEK抑制剂35，Atebimetinib(IMM-1-104)临床试验适应症：Atebimetinib联合化疗一线治疗胰腺癌。配图来自[85]适应症点评和简介：Atebimetinib是一款小分子MEK抑制剂。可参考：胰腺癌新药IMM-1-104的初步结果‘癌王’新方案拥有’姓名’了简单结果：Atebimetinib联合mGnP(改良吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇)方案在6个月时的OS率(总生存)为94%，PFS率(无进展生存)为72%的(N=34)；中位OS和PFS尚未达到；ORR(客观缓解率)为39%，DCR(疾病控制率)81%，包括多例持续加深的持久缓解病例，以及多例单个病灶完全消失。
