偏头痛是最常见的神经系统疾病之一，具有巨大的社会和个人影响。尽管头痛是核心症状，但偏头痛患者在疼痛之前、期间或之后可能会出现大量的非头痛症状。神经影像学研究表明，特定大脑区域的参与可以解释偏头痛不同阶段所报道的许多症状。下丘脑、脑桥、脊髓三叉神经核、丘脑以及视觉和疼痛处理皮层区域的募集始于前驱期并持续至头痛期，导致了疼痛和相关症状的发生。一旦疼痛停止，大多数大脑区域的参与便结束，尽管在急性治疗和偏头痛症状缓解后，脑桥、下丘脑和视觉皮层仍保持活跃。更好地理解影像学发现与偏头痛症状学之间的相关性，可以为偏头痛的病理生理学和新型偏头痛特异性治疗的机制提供新的见解。本文发表在Lancet Neurology杂志。
引言
偏头痛是最常见的神经系统疾病之一，具有巨大的社会和个人影响。根据 2019 年全球疾病、伤害和风险因素负担研究，偏头痛是 50 岁以下人群致残的首要原因。偏头痛的特征是反复发作的头痛和非头痛症状，通常穿插着无症状期。偏头痛发作可以经历不同阶段，这些阶段是连续的但又相互重叠；即前驱期、先兆期、头痛期、后遗期和间歇期。偏头痛的核心症状是头痛，其存在与否标志着头痛期的过渡。然而，偏头痛患者还可能出现大量非头痛症状，如恶心、畏光和注意力难以集中，这些症状在疼痛之前、期间或之后出现。
偏头痛的发病机制很复杂，涉及多个神经元网络之间的相互作用，以及神经肽释放增加和清除不足。尽管导致偏头痛发作的机制尚不清楚，但偏头痛已被公认涉及三叉神经血管系统、脑干、间脑和皮层区域的激活和致敏。许多神经影像学研究探索了偏头痛疼痛及各种相关症状背后的机制，并表明特定大脑区域的参与可以解释疾病不同阶段所报道的症状。
本文旨在重点介绍自 2014 年以来，与偏头痛急性期（前驱期、先兆期、头痛期和后遗期）特征性症状相关的脑功能和结构改变的发现，并讨论间歇期大脑特征与偏头痛急性期症状之间的关联。随着偏头痛特异性药物的出现，通过神经影像学研究深入了解偏头痛症状背后的机制，对于增进理解这些新疗法如何起作用至关重要。
前驱期
前驱期在头痛发作前开始，可持续长达 3 天。前驱期症状可大致分为：疲劳或认知改变，包括易怒、注意力难以集中、嗜睡、情绪障碍和言语困难；稳态改变，如打哈欠、食物渴望、食物厌恶、口渴和尿频；感觉过敏，包括畏光、恐声和颈部僵硬；以及胃肠道症状，如恶心和腹痛。最常报道的前驱期症状是疲倦、畏光、恐声和情绪变化。
功能影像学技术，如 SPECT、PET 和功能性 MRI (fMRI)，已被用于检查处于前驱期的偏头痛患者。SPECT 和 PET 方法通过使用放射性标记分子来提供有关大脑区域代谢和功能的信息。fMRI 使用血氧水平依赖 (BOLD) 信号来测量血氧的区域性变化。因此，fMRI 方法提供了关于不同大脑区域在静息时或执行特定任务时激活位置和激活量的信息。探索前驱期症状神经相关性的研究已提供了一些主要发现（表1）。
表1. 探索偏头痛前驱期和先兆期症状神经相关性的研究
BOLD=血氧水平依赖。fMRI=功能性 MRI。
* 在基线访视期间，患者未发作偏头痛。
† 根据我们的检索标准，仅报告了 2014 年 1 月 1 日至 2023 年 3 月 14 日发表的研究。
在一项开创性的 PET 研究中，Maniyar 及其同事报道，8 名因硝酸甘油诱发前驱期症状的偏头痛患者，与这些患者无症状时的基线状态相比，其下丘脑、导水管周围灰质、腹侧被盖区、背侧脑桥以及几个枕叶、颞叶、顶叶、额叶和小脑脑区的激活程度更高。两项 fMRI 研究证实了下丘脑在前驱期的参与，在这些研究中，偏头痛患者在接受伤害性三叉神经刺激期间每天接受检查，持续一个月。这些研究显示，在头痛发作前，下丘脑活动性更高，下丘脑与脊髓三叉神经核之间的功能相互作用发生了改变。1然而，在这两项研究中，前驱期被定义为头痛发作前的最后 48 小时，而不是根据前驱期症状的存在来定义。2021 年的一项 fMRI 研究11 探讨了自发性（5 名患者）和硝酸甘油诱发（12 名患者）偏头痛发作前驱期，下丘脑对口服葡萄糖摄入的反应。在基线状态下，偏头痛患者和对照组人群中，下丘脑对葡萄糖的 BOLD 反应均显示出急剧下降，随后缓慢恢复，其特征是 BOLD 反应增加并恢复至基线水平。在诱发性和自发性偏头痛发作的前驱期，葡萄糖给药后下丘脑 BOLD 反应的恢复速度快于无偏头痛的对照组人群。这些结果表明，在硝酸甘油诱发和自发性偏头痛发作的前驱期，下丘脑的活动发生了改变。
下丘脑与不同皮层和皮层下脑区高度连接，在身体稳态（包括控制进食、口渴和睡眠-觉醒周期）以及自主神经和内分泌调节中发挥重要作用。下丘脑激活可能是导致口渴、食物渴望和打哈欠等前驱期症状的原因，并可能解释为什么大脑在前驱期内容易受到稳态变化的影响。可能与这些症状相关的下丘脑神经递质是多巴胺、食欲素、生长抑素和加压素。
来自偏头痛动物模型的证据表明，前驱期疲劳可能由下丘脑食欲素能系统和位于脑桥的蓝斑去甲肾上腺素能通路介导。前驱期的情绪变化以及认知和感觉症状可能由皮层下-皮层网络的功能重组介导，包括间脑、脑干和皮层区域。在 2020 年的一项 fMRI 研究中，Karsan 及其同事探讨了 21 名患者在硝酸甘油诱发的前驱期内，参与偏头痛发病机制的脑区的静息态功能连接。研究显示，脑桥与边缘皮层区域（即内侧额回和前扣带皮层）之间的功能相互作用减少，丘脑与楔叶和楔前叶的功能连接性降低。参与认知加工的皮层额叶和顶叶区域的功能重组可能是导致患者在诱发性前驱期报告的认知症状（包括注意力难以集中）的原因。
尽管恶心、畏光和恐声是偏头痛头痛期的特征，但许多患者可能在前驱期出现此类症状。一项 PET 研究比较了硝酸甘油诱发的前驱期畏光患者与无畏光患者，研究发现，畏光（photophobia）这种症状，与大脑中纹状体外皮层视觉区域的活动增强是相关联的。在前驱期，与没有恶心的患者相比，恶心患者的延髓背侧吻端区域和导水管周围灰质的活动性也更高。这些发现表明，中枢位点介导了疼痛发作前恶心和畏光的发生。介导偏头痛前驱期症状的大脑区域如图1所示。
图1. 与偏头痛前驱期症状相关的大脑区域
疲劳或认知改变被认为涉及下丘脑、脑桥以及额叶、顶叶、颞叶和小脑区域。稳态改变被认为涉及下丘脑和腹侧被盖区。感觉过敏被认为涉及丘脑、导水管周围灰质、三叉神经颈髓复合体以及视觉、顶叶和颞叶区域。胃肠道症状被认为涉及延髓背侧吻端。
先兆期
在 20-30% 的偏头痛患者中，头痛之前可能出现偏头痛先兆。偏头痛先兆的特征是完全可逆的、局灶性神经系统症状，这些症状逐渐扩散，持续时间在 5 分钟到 60 分钟之间。经历先兆的偏头痛患者中，超过 90% 有视觉先兆，通常以锯齿状线条或闪光（即阳性视觉障碍）开始，从视野中心向外周扩散，或从外周向中心扩散。有时，阳性视觉障碍之后会出现中央暗点（即阴性视觉障碍）。感觉先兆包括单侧感觉异常或麻木，从手部开始并扩散至整个上肢，有时涉及同侧面部和舌头；失语性先兆包括短暂的言语或语言问题。感觉先兆和失语性先兆都比视觉先兆少见。非视觉先兆症状可与视觉障碍同时发生，或者较少见地独立发生。
有充分证据表明，皮层扩散性抑制 (CSD)——一种神经元去极化波，随后是皮层活动抑制——是偏头痛先兆的生理机制。神经电生理研究表明，CSD 以 3 毫米/分钟的速度传播，并持续数分钟。在动物模型中，与 CSD 同时观察到初始血流增加，随后是持续性血流量减少。CSD 与患者对其视觉先兆的描述（即以 3-6 毫米/分钟的速度在视野中扩散的视觉障碍波）之间的相似性，强化了 CSD 可能是有先兆偏头痛的致病基础这一假说。
神经影像学研究通过显示在先兆期，一股源自枕叶皮层并逐渐向前脑区域移动的血流量减少波，进一步证实了 CSD 与偏头痛先兆之间的关联。Hadjikhani 及其同事在棋盘格视觉刺激期间使用 fMRI，研究了三名有自发性或运动诱发性视觉先兆患者的大脑活动。他们发现，纹状体外视觉区域 MT 和 V3A 的 BOLD 反应增强，并在邻近的皮层上发展，与闪光发作同时发生。随后 BOLD 反应降低，这与患者对视觉暗点的感知相关。这些发现在一项 fMRI 研究中得到证实，该研究在视觉刺激下调查了 5 名因缺氧或体育锻炼诱发的偏头痛先兆患者。在先兆期间，三名患者报告了视觉暗点，这与视觉皮层 BOLD 反应降低相关；两名患者出现视觉闪烁，这与视觉皮层 BOLD 反应增加相关。总体而言，这些结果表明阳性先兆症状与视觉皮层过度兴奋性之间存在关联，而阴性先兆症状与神经活动减少之间存在关联。
头痛期
疼痛
偏头痛疼痛是一种中度或重度强度的单侧或双侧搏动性疼痛，可持续 4-72 小时，并可通过体力活动加剧。三叉神经血管系统在偏头痛疼痛中起着关键作用。源自三叉神经节中一级三叉神经血管神经元的伤害性三叉神经纤维，在外周支配脑膜、颅外动脉和颅内动脉。这些神经纤维还向中枢投射到位于脑干和上颈髓的三叉神经颈髓复合体的二级三叉神经血管神经元。二级三叉神经血管神经元连接到其他脑干区域，包括脑桥、导水管周围灰质、下丘脑、丘脑和参与处理伤害性刺激的皮层区域，从而导致疼痛的感知（图2）。探索头痛期症状神经相关性的研究的主要发现总结在表2中。
图2. 偏头痛头痛期参与疼痛的结构
(A) 源自位于三叉神经节的一级三叉神经血管神经元的伤害性三叉神经纤维，在外周支配颅外和颅内动脉，并向中枢投射到位于脑干和上颈髓的三叉神经颈髓复合体的二级三叉神经血管神经元。
(B) 二级三叉神经血管神经元连接到其他脑干和皮层下区域，包括脑桥、导水管周围灰质、下丘脑和丘脑。
(C) 皮层下结构将伤害性传递中继到小脑和参与处理伤害性刺激的皮层区域，导致疼痛的感知。
表2. 探索偏头痛头痛期疼痛神经相关性的研究
DTI=弥散张量成像。fMRI=功能磁共振成像。PACAP-38=垂体腺苷酸环化酶激活肽-38。VIP=血管活性肠肽。 * 在基线访视期间，患者未发作偏头痛。 † 根据我们的检索标准，仅报告了 2014 年 1 月 1 日至 2023 年 3 月 14 日发表的研究。
偏头痛的搏动性疼痛最初被认为是由颅外和颅内血管扩张激活三叉神经伤害感受器引起的。血管收缩剂麦角胺可阻断偏头痛发作这一发现支持了这一理论。在此基础上，许多研究调查了偏头痛患者脑和脑膜血管的血液动力学变化。早期的 SPECT 研究显示，在有先兆偏头痛患者的自发性偏头痛发作头痛期，局部脑血流量增加，这发生在先兆期观察到的血流量减少之后。然而，在无先兆偏头痛患者的头痛期，未发现局部脑血流量发生变化。Amin 及其同事使用磁共振血管成像技术，研究了 19 名无先兆偏头痛患者在自发性偏头痛发作期间的情况，结果显示偏头痛疼痛仅与大脑中动脉和颈内动脉的轻度颅内扩张（血管直径增加约 10%）相关，而与颅外动脉扩张无关。后来的一项磁共振血管成像研究显示，在西洛他唑诱发的无先兆的单侧偏头痛发作期间，疼痛侧的脑膜中动脉扩张。在随后的 24 小时内，疼痛侧和非疼痛侧的脑膜中动脉进一步扩张，这表明血管周围伤害感受器的早期单侧激活可能随后引发了三叉神经血管周围伤害感受器的双侧激活和致敏。在这两项研究中，给予曲坦类等有效的急性期治疗药物并不能改变脑动脉的扩张。总而言之，这些结果表明，偏头痛患者可能会出现轻微的颅内动脉扩张，但没有颅外血管变化，尽管这些扩张不足以仅仅通过机械扩张引起偏头痛疼痛，并且与治疗的改善效果无关。CSD（皮层扩散性抑制）被假设在有先兆和无先兆偏头痛患者中激活并致敏了血管周围的三叉神经传入神经，从而导致偏头痛疼痛的发作。
尽管导致偏头痛疼痛发作的机制仍不清楚，但影像学的进步已将我们对偏头痛疼痛的理解从一个血管过程转变为一个神经-血管过程，在此过程中，神经元改变触发了血管变化和三叉神经血管通路的致敏。在自发性偏头痛发作的头痛期，早期的 PET 研究发现，与间歇期相比，背侧脑桥、下丘脑以及扣带回、额叶、视觉和听觉皮层的活动性更高。背侧脑桥和下丘脑是与偏头痛疼痛相关的关键区域。脑桥核团，如蓝斑、延髓头端腹内侧和中缝大核，是内源性疼痛调节通路的一部分。连接下丘脑与三叉神经颈髓复合体、导水管周围灰质和脑桥核团的下丘脑下行投射可调节三叉神经血管的伤害性处理。Schulte 及其同事在鼻内氨水疼痛刺激期间使用 fMRI，结果显示下丘脑的最背侧部分特别参与了偏头痛发作的急性疼痛期。多项影像学研究评估了患者在自发性和诱发性偏头痛发作期间的情况，加强了脑桥在偏头痛头痛期的重要性。一项对 16 名先兆后偏头痛患者头痛期的静息态 fMRI 研究显示，与间歇期或无症状期相比，脑桥与同侧初级体感皮层（包括面部和头部区域）之间的功能耦合更高。在硝酸甘油诱发的有先兆和无先兆偏头痛发作期间，与间歇期或无症状期相比，脑桥与疼痛处理脑区（包括小脑、脊髓三叉神经核、扣带回和额叶皮层）的静息态功能连接性也增强了。在三叉神经伤害性刺激期间，偏头痛患者在间歇期和疼痛期也显示出脑桥和下丘脑之间更高的静息态功能连接性。
Maleki 及其同事使用 fMRI 和皮肤热刺激，评估了 19 名在头痛期报告有头外部皮肤异常性疼痛（即非伤害性刺激施加于健康皮肤引起的疼痛）的偏头痛患者的大脑活动。偏头痛发作期存在头外部皮肤异常性疼痛与脑桥、脊髓三叉神经核、丘脑和脑岛的更高活动性相关。这些发现表明，皮肤异常性疼痛可能是由三叉神经丘脑环路活动性增强所介导的。
丘脑是一个感觉中继区域，负责处理和整合伤害性刺激。两项静息态 fMRI 研究显示，与间歇期或无症状期相比，偏头痛患者在自发性和诱发性偏头痛发作期间，丘脑与疼痛处理皮层和皮层下区域之间的功能相互作用发生了改变，这支持了丘脑参与偏头痛疼痛表现的假说。
参与疼痛感知的皮层网络包括感觉-辨别区域（如体感皮层）和介导疼痛情感和认知方面的脑区（如前扣带皮层）。在自发性偏头痛发作期间研究的偏头痛患者显示，额叶脑区与脑岛和后扣带皮层的静息态功能连接性发生了改变，这与该次发作期间报告的疼痛强度密切相关。这种关联表明，额叶和顶叶脑区可能编码了偏头痛患者在发作期间感知到的疼痛严重程度。在自发性和诱发性偏头痛发作期间研究的偏头痛患者中，已知参与疼痛的注意力、认知和情感方面的皮层脑网络也显示出功能性改变。
通过使用现代形态测量技术，可以研究活体大脑形态测量学，量化宏观和微观结构改变，并评估其随时间的变化。基于体积的形态测量方法，如基于体素的形态测量法 (VBM)，提供了不同人群之间大脑局部灰质和白质体积的体素逐一体素比较。基于表面的方法允许研究大脑皮层的分层组织及其柱状划分，从而在顶点逐一顶点 (vertex-by-vertex) 的基础上提供有关皮层厚度、皮层表面积和脑回指数等形态测量指标的信息。
伴随着功能影像学改变，在自发性偏头痛发作的疼痛期，已显示出疼痛相关皮层区域的体积和厚度出现短暂性减少。具体而言，与间歇期相比，15 名无先兆偏头痛患者在自发性和未治疗的偏头痛发作期间，中央前回和距状沟皮层的厚度和体积减少，颞极的皮层厚度也减少。间歇期和发作期扫描之间的平均时间为 30 天，最短间隔为 12 天，这表明存在快速且短暂的形态测量变化，这可能是灌注不足或细胞萎缩的结果。
弥散加权 MRI 是一种基于水在生物组织中弥散的定量技术。通过使用弥散张量成像 (DTI)，可以根据张量来准确量化这种弥散。水的弥散程度可以用平均弥散率 (MD)、径向弥散率 (RD) 和轴向弥散率 (AD) 来表示，而反映潜在组织各向异性程度的分数各向异性 (FA) 也可以计算出来。通过使用 DTI，研究了 15 名无先兆的发作性偏头痛患者在自发性偏头痛发作期间的情况，结果显示与健康对照组相比，他们的下丘脑平均弥散率、径向弥散率和轴向弥散率更高。在下丘脑的最前部，患者组和对照组之间未观察到统计学上的显著差异，但前下丘脑的弥散参数越高，偏头痛发作的平均持续时间就越长。这些发现可能表明，功能正常的前下丘脑可能有助于确定偏头痛发作的结束，支持下丘脑不仅参与偏头痛发作的启动，还参与调节发作持续时间和终止。
伴随偏头痛疼痛的症状
根据《国际头痛疾病分类》第三版，要在发作期间确认偏头痛的诊断，偏头痛疼痛必须与以下三种症状中的至少一种相关：恶心或呕吐，或两者兼有；恐声；和畏光。
尽管偏头痛大脑对感觉刺激（特别是视觉、听觉和嗅觉刺激）过敏已是广泛共识，但只有少数影像学研究探索了偏头痛发作期间感觉过敏的神经基础。在一项 PET 研究中，Denuelle 及其同事探讨了 8 名无先兆偏头痛患者在自发性偏头痛发作期间由畏光引起的大脑活动。在头痛期以及曲坦类药物缓解头痛后，暴露于低强度、持续的光照刺激会增加视觉皮层区域（包括舌回和楔叶）的活动，但在无发作间歇期则不会。这些结果表明，发作期畏光与视觉皮层过度兴奋性有关。据我们所知，尚无影像学研究探讨发作期恐声、恶心和呕吐或较不常见的发作期症状（如恐嗅症）的神经相关性。
后遗期
后遗期在偏头痛疼痛结束时开始，并可在头痛缓解后持续长达 48 小时。患者在此偏头痛阶段描述了各种症状，包括疲劳、感觉过敏、注意力难以集中、情绪变化和颈部僵硬。
研究偏头痛的后遗期很困难，因为偏头痛发作的持续时间不可预测，而且偏头痛急性期治疗可能会影响影像学结果。有两项研究在三叉神经伤害性刺激期间使用 fMRI 评估了偏头痛患者在后遗期的大脑活动。在这些研究中，后遗期被定义为头痛缓解后的 24 小时，而不是基于后遗期症状的存在。第一项研究评估了一名无先兆偏头痛患者，结果显示与头痛期或间歇期相比，后遗期视觉皮层的活动性更高。第二项研究评估了 7 名偏头痛患者，并仅调查了偏头痛不同阶段的下丘脑活动，结果显示后遗期与间歇期相比，下丘脑功能没有变化。另外两项静息态 fMRI 研究将后遗期定义为头痛结束后 72 小时，证实了下丘脑功能没有发生改变，脑桥和脊髓三叉神经核的活动也没有改变。未来的研究需要探索后遗期症状的神经相关性。
间歇期偏头痛大脑与急性偏头痛症状之间的联系
偏头痛是一种周期性疾病，其大脑功能和结构的动态变化会影响患者对偏头痛发作的易感性。Stankewitz 及其同事在一项对 20 名偏头痛患者的研究中发现，伤害性刺激后脊髓三叉神经核呈梯度样活动：脊髓三叉神经核的激活在间歇期下降，但在无痛的偏头痛期间随后增加。脊髓三叉神经核信号的幅度可以预测头痛发作之间的时间间隔，这表明间歇期脊髓三叉神经核的振荡行为与头痛期的发作之间存在关联。
2021 年的一项静息态 fMRI 研究探讨了整个偏头痛周期中下丘脑活动的波动，结果显示下丘脑与小脑、基底节、额叶和边缘脑区的功能连接性在间歇期呈线性增加，在头痛开始前不久达到峰值，并在头痛开始时下降。后来的一项研究报道了类似的结果，并显示皮层网络（包括初级视觉、听觉、体感、执行、突显和默认模式网络）的静息态功能连接性在间歇期呈线性增加，在头痛发作前达到峰值，并在头痛期降至基线水平。在间歇期，静息态功能连接性朝着头痛发作方向不断增强，这可能反映了对内部和外部偏头痛触发因素的易感性更高，最终导致偏头痛发作。
有证据显示，在偏头痛发作前夕，皮层-脑干疼痛调节网络（包括脑桥、脊髓三叉神经核、延髓头端腹内侧、伏隔核和额叶皮层区域）的功能相互作用发生了改变。这种改变支持了在头痛期发作前，下行疼痛控制网络存在发作前功能性变化，这可能促进了头痛期的开始。
DTI 的应用凸显了偏头痛患者在间歇期和发作期存在动态的丘脑结构变化。与无偏头痛的对照组相比，偏头痛患者在间歇期的丘脑分数各向异性值更高，平均弥散率值更低，但在疼痛期，这些值变得与对照组相似。自上次发作以来经过的天数越多，右侧丘脑的分数各向异性就越高。
间歇期偏头痛大脑会经历纵向的功能和结构变化，这些变化会随着时间的推移影响患者的疾病活动性。对偏头痛患者进行 4 年多的研究发现，额颞叶伤害性区域的体积增加，这在病程较长和发作频率较高的患者中更为明显。视觉区域的体积减少，这与更高的疼痛严重程度相关（图3）。一项纵向 fMRI 研究显示，4 年后偏头痛患者的下丘脑功能发生了变化，其特征是下丘脑与眶额回的静息态功能连接性增加，而与舌回的静息态功能连接性降低。下丘脑与眶额回之间的静息态功能连接性越高，偏头痛发作频率越低。 PET 研究调查了自发性偏头痛发作期间的偏头痛患者，发现头痛期视觉、下丘脑和脑桥区域的活动增加，在曲坦类药物诱导的疼痛和相关症状完全缓解后仍然持续，这表明这些区域作为偏头痛发作的推定驱动因素起着关键作用。
图3. 4 年后间歇期偏头痛大脑的纵向结构变化，呈现在高分辨率 T1 加权模板上
(A) 与 25 名无偏头痛的对照组人群相比，24 名偏头痛患者的额颞叶伤害性脑区的灰质体积增加。
(B) 与对照组相比，同一偏头痛患者群体中视觉和顶叶区域的灰质体积减少。灰质体积增加的区域以暖色调显示（颜色编码为其 t 值），灰质体积减少的区域以冷色调表示（颜色编码为其 t 值）。仅显示了组间存在差异的大脑切片。
大多数影像学研究调查了偏头痛间歇期的无症状患者，结果显示，与健康对照组相比，偏头痛患者中参与疼痛和视觉处理的皮层和皮层下脑区的功能和结构发生了改变。然而，目前的文献对于这些功能和结构改变数量的增加或减少及其临床意义，尚未提供清晰的图景。其中一些研究揭示了间歇期大脑改变与发作期临床症状之间存在关联。有证据表明，在间歇期，伤害性脑区（如脑岛、小脑、前扣带皮层、楔叶和楔前叶）相互作用，形成一个复杂的大脑网络。与对照组相比，偏头痛患者中这些脑区之间的通讯更有效，并且可能影响患者感知到的疼痛严重程度。间歇期疼痛抑制和疼痛调节区域（包括脊髓三叉神经核、丘脑、导水管周围灰质、脑岛、海马体、体感皮层和前扣带皮层）的活动和结构改变，可能导致疼痛信号传导的抑制和促进失衡，并解释发作期皮肤异常性疼痛的发生。
除了调节疼痛感知外，导水管周围灰质的间歇期活动被认为会影响偏头痛发作期感觉和自主神经症状的出现。使用机器学习方法，导水管周围灰质的活动是区分偏头痛患者与无偏头痛的对照组人群最具辨别力的 MRI 特征。该活动被证明与偏头痛发作期间的颅脑自主神经症状和偏头痛特异性症状（包括运动敏感性、恐声、恶心或呕吐）在统计学上显著相关。2021 年一项基于表面的形态测量研究对 72 名间歇期儿童和青少年偏头痛患者进行了研究，报道了头痛期恶心或呕吐与左侧额下回眶部皮层厚度之间存在统计学上的显著关联，该区域与味觉刺激的感知和整合有关。
有证据表明，与仅有视觉先兆症状或无先兆的患者相比，具有复杂先兆的患者其丘脑间歇期微结构改变以及视觉和体感网络静息态功能连接性改变，可能会影响先兆发作期间伴随视觉障碍出现的躯体感觉和失语性症状。有先兆和无先兆的偏头痛患者不仅在偏头痛的急性期，而且在间歇期也对视觉刺激比无偏头痛的人更敏感。与无偏头痛的人相比，偏头痛患者在间歇期研究中表现出更高的功能活动性以及更厚的初级和纹状体外视觉皮层，这可以解释间歇期畏光。
结论与未来方向
在过去几年中，MRI 技术的应用揭示了偏头痛大脑在偏头痛发作各个阶段的功能和结构变化。这些研究探索了患者在偏头痛不同阶段所经历的头痛和非头痛症状背后的神经生物学，揭示了偏头痛的临床特征与特定大脑区域激活之间的关联。
下丘脑、脑桥、脊髓三叉神经核、丘脑、视觉皮层和疼痛处理皮层区域的募集被认为始于前驱期并持续至头痛期，促成了疼痛和相关症状的发生。当疼痛停止时，大多数大脑区域的参与便结束了（图4）。只有脑桥、下丘脑和视觉皮层在急性治疗和偏头痛症状缓解后仍保持活跃。尽管间歇期偏头痛大脑的功能和结构动态变化可能促成了急性偏头痛发作的发生，但触发此类变化的内部或外部因素仍不清楚。
图4. 急性偏头痛发作的各个阶段及相关大脑区域
偏头痛发作可经历连续但重叠的阶段：前驱期、先兆期、头痛期和后遗期。前驱期症状可大致分为疲劳或认知改变、稳态改变、感觉过敏和胃肠道症状。在先兆期，患者可能会报告短暂的视觉、感觉和言语障碍。头痛期的特征是中度或重度强度的单侧搏动性疼痛，可因体力活动而加剧，并伴有恶心、呕吐、或两者兼有、恐声和畏光。后遗期的症状可包括疲劳、感觉过敏、注意力难以集中、情绪变化和颈部僵硬。当出现偏头痛先兆症状时，这与视觉皮层兴奋性改变相关，但尚无关于其他症状所涉及大脑区域的数据。仅显示视觉皮层在后遗期处于活跃状态。曲线的相对高度表明受影响者功能受损的程度。
大多数影像学研究都集中在偏头痛疼痛上。头痛期的发现是偏头痛特有的，还是其他头痛和慢性疼痛病症所共有的，目前尚不清楚。一些研究揭示了偏头痛患者与其他慢性疼痛病症患者在间歇期参与疼痛处理的大脑网络中存在静息态功能连接性和体积差异。然而，尚无研究探讨偏头痛患者与患有其他疼痛障碍的患者之间，急性疼痛的脑机制是否存在差异。
关于前驱期和后遗期，许多研究使用时间标准而不是根据前驱期或后遗期症状的存在来定义这些阶段。迄今为止，尚无研究调查大脑变化与后遗期症状之间的关联，只有少数研究评估了正处于前驱期症状中的偏头痛患者。将偏头痛划分为不同阶段主要是基于临床表现，时间标准是否与基于症状的方法一样能很好地识别前驱期和后遗期，尚待评估。还需要更多研究来调查先兆期。更好地理解影像学结果与偏头痛临床特征之间的相关性，有望阐明偏头痛的病理生理学，并为新的急性和预防性治疗的作用机制提供新的见解。