在人体复杂的免疫系统中，免疫耐受是一个至关重要的机制。它能够防止免疫系统对自身组织发起攻击，从而避免自身免疫疾病的发生。而在这个过程中，外周免疫耐受更是扮演着不可或缺的角色。
美国系统生物学研究所的玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、索诺玛生物治疗公司的弗瑞德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell），以及日本大阪大学的坂口志文（Shimon Sakaguchi），因在“外周免疫耐受”机制方面的突破性发现，共同荣获2025年诺贝尔生理学或医学奖。他们的研究揭示了免疫系统如何避免攻击自身组织，守护人体健康的深层奥秘。
而类器官在外周免疫耐受中也发挥了重要的作用。今天，我们将聚焦于一项突破性的研究，探讨类器官在外周免疫耐受中的重要作用。
一、外周免疫耐受的重要性
外周免疫耐受是指免疫系统在发育成熟后，通过一系列机制来防止自身免疫反应的发生。这种耐受机制不仅包括中枢免疫器官（如胸腺和骨髓）中对自身抗原的筛选，还包括外周免疫器官（如淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织）中对自身抗原的调节。外周免疫耐受的失败会导致自身免疫疾病的发生，如1型糖尿病（T1D）。
1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其发病机制主要是由于免疫系统错误地攻击了胰岛中的β细胞，导致胰岛素分泌不足。
研究表明，外周免疫耐受的破坏是1型糖尿病发病的关键因素之一。因此，理解外周免疫耐受的机制对于预防和治疗自身免疫疾病具有重要意义。
二、类器官：免疫耐受的新视角
类器官是一种在体外培养的三维细胞结构，能够模拟人体器官的组织结构和功能。近年来，类器官技术在生物医学研究中取得了重大进展，为研究器官发育、疾病机制和药物筛选提供了新的工具。在这项研究中，科学家们利用类器官技术，揭示了类器官在外周免疫耐受中的关键作用。
研究人员在研究胰岛免疫的过程中，意外地发现了一种特殊的细胞——血管相关成纤维细胞（VAF）。这些细胞位于胰岛外周的血管附近，具有表达MHC II类分子的能力。
MHC II类分子是抗原呈递细胞（APC）的重要标志，它们能够将抗原呈递给CD4+T细胞，从而激活免疫反应。然而，VAF与传统的免疫细胞不同，它们属于非造血细胞，具有成纤维细胞的特性。
△ 表达MHC II类的细胞与界定小鼠和人类胰岛外部的基底膜相关。(A) 在9周龄的NOD小鼠中，在未受影响的胰岛中检测到I-Ag7表达细胞，并且这些细胞与胰岛和血管的ER-TR7阳性基底膜相关联。(B) 正常人类胰岛显示出HLA II类表达细胞与ER-TR7网络相关的类似分布。
通过对VAF的深入研究，科学家们发现这些细胞具有独特的免疫调节功能。VAF自发地呈递胰岛抗原，并且高表达抑制性B7受体（如 PD-L1），但不表达共刺激受体。这种特性使得VAF能够在不激活免疫反应的情况下，诱导CD4+T细胞的耐受。
具体来说，VAF通过提供单一信号1（抗原呈递），在缺乏信号2（共刺激信号）的情况下，向CD4+T细胞传递信号3（抑制信号），从而诱导T细胞的无能（anergy）。这种机制类似于在免疫系统中维持外周免疫耐受的“刹车”机制。
△ PD-L1在胰岛中的表达。在小鼠（A）和人类（B）胰岛中表达B7家族抑制成员PD-L1的细胞分布。每个切片中，都显示了胰岛素染色以及标记胰岛基底膜和血管的ER-TR7染色。
为了进一步探索VAF的起源和发育过程，研究人员利用人类胚胎干细胞（hESC）分化技术，成功地在体外培养出了类似胰岛的类器官结构。
这些类器官不仅能够模拟胰岛的组织结构，还能够产生具有免疫调节功能的VAF。通过对类器官的单细胞转录组分析，研究人员发现hESC分化而来的VAF与原生VAF在基因表达上具有高度相似性，这表明类器官中的VAF保留了原生VAF的免疫调节功能。
△ 分化的H1 hESC胰岛类器官在有或没有10 ng/mL IFNγ的情况下处理72小时，并在OCT包埋介质中快速冷冻。切片厚度为10 μm，用于胰岛素（绿色）和HLA-DR（黄色）染色，并使用DAPI进行核染色。位于胰岛类器官外围的不分泌胰岛素的细胞表达HLA-DR。
三、VAF在外周免疫耐受中的作用机制
VAF作为抗原呈递细胞，能够自发地呈递胰岛抗原。这种自发呈递能力使得VAF能够在没有外来抗原刺激的情况下，与CD4+T细胞发生相互作用。
然而，与传统的抗原呈递细胞（如树突状细胞）不同，VAF缺乏共刺激受体的表达。这意味着VAF在呈递抗原时，无法提供足够的激活信号来激活CD4+T细胞。
相反，VAF高表达抑制性受体PD-L1，这种受体能够与CD4+T细胞上的PD-1结合，从而传递抑制信号，诱导T细胞的无能。
△ 胰岛类器官-T细胞共培养实验的代表性图像。
VAF诱导免疫耐受的机制可以总结为“三信号模型”。在免疫反应中，T 细胞的激活需要三个信号：信号1是抗原呈递，信号2是共刺激信号，信号3是抑制信号。
VAF通过提供信号1和信号3，但缺乏信号2，从而诱导CD4+T细胞的无能。这种无能状态是一种长期的免疫抑制状态，使得T细胞无法对自身抗原产生有效的免疫反应，从而维持外周免疫耐受。
尽管VAF在维持外周免疫耐受中发挥着重要作用，但它们的作用并不是绝对的。在炎症状态下，免疫系统会被激活，大量的免疫细胞会涌入胰岛区域。这些免疫细胞，尤其是CD45+的免疫细胞，会与VAF竞争抗原呈递的机会。
当炎症反应强烈时，CD45+免疫细胞会主导免疫反应，从而打破VAF诱导的免疫耐受。这种平衡的打破会导致自身免疫反应的发生，从而引发1型糖尿病等自身免疫疾病。
胰岛类器官在外周免疫耐受中的作用为我们理解自身免疫疾病提供了新的视角。通过研究VAF的免疫调节功能，我们不仅能够更好地理解外周免疫耐受的机制，还能够为治疗自身免疫疾病提供新的策略。
类器官技术的发展将为生物医学研究带来更多的可能性，让我们期待未来更多的突破和发现。
参考文献：
Clarke D, Costanzo A, Sharma S, Kain L, Moremen KW, Pettus J, Domissy A, Wu P, Nguyen-Ngoc KV, Berti D, George SC, Hughes CCW, Sander M, Teyton L. A vascular-associated fibroblastic cell controls pancreatic islet immunity. Cell Rep. 2025 Sep 23;44(9):116189. doi: 10.1016/j.celrep.2025.116189.