近日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平团队开发了一种钯(II)催化末端烯烃的迁移性三重官能团化反应。在钯(II)催化下，高烯丙基酰胺衍生物与碘苯二乙酸（PIDA）反应，通过形成一个C─C键和两个C─O键的过程，生成了6-乙酰氧基化-5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪衍生物。机理研究表明，该反应依次经历氧钯化（oxypalladation）、Pd(II)氧化为Pd(IV)、1,2-烷基(芳基)/Pd(IV)的Dyotropic重排（DR）及后续乙酰氧基化的过程。虽然以PIDA作为氧化剂的Pd(II)/Pd(IV)催化体系已实现多种高效转化，但本文报道的DR机理尚无先例。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202518735）。
钯催化键形成反应（涉及Pd(0)/Pd(II)中间体的形成）已成为有机合成中不可或缺的工具，广泛应用于复杂天然产物、大宗化学品及药物分子的构建。尽管Pd(0)和Pd(II)是最常利用的氧化态，但在过去几十年中，涉及Pd(III)与Pd(IV)中间体的高价钯化学已取得显著地进展。值得注意的是，由于独特的电子结构和更高氧化态，Pd(IV)配合物展现出区别于Pd(II)配合物的独特反应性，从而实现了新型化学转化并拓展了钯催化范畴。例如，Pd(IV)配合物易发生C─X键形成的还原消除反应（RE），同时在SN2-取代反应中也可作为优良的离去基团（Scheme 1a）。最近，祝介平团队发现，基于Pd(IV)的Dyotropic重排（DR）代表了Pd(IV)配合物的一种新型反应模式（Scheme 1b）。迄今为止，F⁺–基氧化剂（尤其是Selectfluor）仍是唯一既能驱动Pd(II)向Pd(IV)的氧化，又能引发后续Dyotropic重排的氧化剂。除了Selectfluor之外，碘苯二乙酸（PIDA）也是一种合适的氧化剂。在这些转化过程中，存在一种C(sp³)─Pd(IV)中间体，其通常会发生内球还原消除或经历乙酸根的SN2–型取代，从而生成所需的产物。同时，此类C(sp³)─Pd(IV)配合物的DRs尚未见报道。然而，在至少两个案例中，也察到重排产物的生成。在研究钯催化的C(sp³)─H乙酰氧基化反应中，董广彬团队发现，在碘苯二乙酸（PIDA）与Pd(OAc)₂催化体系下，薄荷醇衍生肟进行了环收缩（Scheme 1c）。基于上述的讨论，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平团队开发了一种Pd(MeCN)₄(BF₄)₂/PIDA催化体系，促进了N–酰基高烯丙胺类化合物（1）进行多米诺双乙酰氧基化反应，从而以良好产率得到5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪类化合物（2）（Scheme 1d）。
（Scheme 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以高烯丙基酰胺衍生物（1a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Pd(MeCN)₄(BF₄)₂作为催化剂，PIDA作为氧化剂，5 Å MS作为添加剂，MeCN作为溶剂，在室温下反应，可以74%的收率得到产物2a。
（Table 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物的范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当底物1中的R为不同取代的芳基与烷基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a–2g，收率为40-70%。同时，利用该策略还可合成一系列多取代的5,6-二氢-1,3-噁嗪类化合物（包括螺环化合物等），如2h–2n，收率为53-71%。2,4-二取代-4-氨基丁烯-1与PIDA反应，可获得具有高度非对映选择性的四取代5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪类化合物2o（收率为54%）和2p（收率为56%）。具有一系列脂肪族链的底物，也与体系兼容，获得相应的产物2q–2w，收率为45-65%（Scheme 2a）。其次，三取代烯烃3在标准条件下反应时，首先进行氧钯化，然后进行β-氢化物消除，可以27%的收率得到产物4（Scheme 2b）。此外，对映体富集的高烯丙基酰胺(4R)-1p在标准条件下反应时，可以50%的收率得到产物(4R,6R)-2p，且对映选择性保持不变（Scheme 2c）。
（Scheme 2，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了在5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪类化合物中的C₆-位引入不同的酰氧基，作者对反应的过程进行了进一步的优化（Scheme 3）。研究结果表明，当羧酸底物中的R¹为各种烷基与环烷基时，均可顺利进行反应，获得相应的产物3s–3z和2x–2z和2aa-2ak，收率为39-60%。值得注意的是，含有卤素、炔基等活性基团的底物，均与体系兼容。
（Scheme 3，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 4）。首先，氘代实验结果表明，甲基迁移到末端sp²碳。其次，当化合物1j与化学计量的Pd(MeCN)₄(BF₄)₂在CD₃CN中进行反应时，得到了Pd(II)中间体5。向该溶液中加入PIDA后，可以52%的收率获得产物2j，这一结果支持了Pd(II)配合物5是形成产物2j中可能的中间体。同时，为制备结晶态Pd(II)配合物，向化合物5的乙腈溶液中加入4,4-二叔丁基-2,2-联吡啶（6）。出乎意料的是，体系未形成更稳定的联吡啶配位钯配合物，反而发生逆氧钯化反应，再生成起始原料1j。该现象表明配合物5中Ca─O键与Cb─Pd键呈同侧取向（syn-orientation）。此外，氧钯化中间体的捕获实验结果表明，该过程可能通过1al发生6-exo-trig氧钯化启动，随后所得Pd(II)配合物8经氧化，继而发生C─H活化形成钯杂环中间体9，最终，中间体9经还原消除（RE）从而生成产物7。
（Scheme 4，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 5）。首先，高烯丙胺类化合物（1）经6-exo-trig氧钯化反应，生成Pd(II)中间体10。其次，中间体10经PIDA氧化，生成相应的Pd(IV)配合物11。随后，配合物11通过1,2-R/Pd(IV)Dyotropic重排，生成中间体12，其经C─O键形成还原消除反应，从而获得产物2并再生Pd(II)催化剂。或者，Pd(IV)配合物在氧原子孤对电子协助下发生消除反应，生成氧鎓离子中间体13。随后，乙酸根从C₃-取代基的对位面进行亲核进攻，从而以高立体选择性得到产物2。反应进程监测显示，非对映异构体比例保持恒定，表明了氧鎓离子13可能是生成产物2的中间体。此外，1,2-C/Pd(IV) Dyotropic重排（11→12）在反应速率上可能快于C─O键形成的还原消除或11的SN2-型反应，因反应体系中未检测到化合物14。
（Scheme 5，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，动力学分析结果表明，钯-烯烃配位作用或氧钯化步骤可能是反应的周转限制（turnover-limiting）步骤（Figure 1）。
（Figure 1，图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
瑞士洛桑联邦理工学院祝介平团队开发了一种新型的钯(II)催化末端烯烃的迁移性三重官能团化反应。其中，该反应以碘苯二乙酸（PIDA）作为氧化剂，通过钯(II)/钯(IV)催化循环，可将高烯丙基酰胺衍生物转化为6-乙酰氧基化-5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪衍生物，同时构建一个C─C键和两个C─O键。机理研究表明，该反应依次经历氧钯化、Pd(II)氧化为Pd(IV)、1,2-烷基(芳基)/Pd(IV)的Dyotropic重排（DR）及后续乙酰氧基化过程。