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1000张面孔的疾病显示了科学是如何解决免疫的阴暗面的
美联社报道
20小时前
1月，患有狼疮的露丝·威尔森在马萨诸塞州伍斯特市的马萨诸塞纪念医疗中心结束了每月一次的狼疮静脉注射治疗。
大卫·戈德曼/美联社
六年来，一个又一个医生误诊或忽视了露丝·威尔森的皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛。她在急诊室里乞求再做一次测试，就要送她回家了，但还是没有答案，这救了她一命。
最后的检查发现这位马萨诸塞州妇女的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她免疫系统一直在攻击她自己的身体一直没人发现。
“我只是希望有一种更好的方法，让病人可以得到诊断，而不必经历所有的痛苦，所有的，比如，不屑一顾和煤气灯，”她说。
威尔逊患有狼疮，因其各种症状而被称为“千面之病”——她的旅程提供了免疫系统黑暗面的快照。狼疮是一个流氓画廊自身免疫性疾病这影响了多达5000万美国人和全球数百万人——难以治疗，呈上升趋势，是医学最大的谜团之一。
现在，基于癌症研究和新冠肺炎疫情的发现，科学家们正在解码这些令人衰弱的疾病背后的生物学。他们正在发现导致不同自身免疫性疾病的途径以及看似无关的疾病之间的联系——希望攻击原因，而不仅仅是症状。
这是一项艰巨的任务。友军的炮火摧残着我们的神经多发性硬化使类风湿性关节炎的关节发炎，干燥干燥干燥的干燥干燥的干燥干燥的干燥干燥的干燥干燥1型糖尿病，使肌炎中的肌肉变弱重症肌无力——在狼疮它会造成全身性的破坏。
清单还在继续:美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的一项新统计记录了140种自身免疫性疾病，其中许多很罕见，但它们都是通常看不见的慢性疾病的主要原因。
“你看起来很正常。人们看到你，他们不会认为你有这种可怕的疾病，”43岁的威尔逊说，她在生病的同时志愿帮助教育公众甚至医生关于狼疮的生活。
露丝·威尔森(左)的狼疮花了六年时间才确诊，她在马萨诸塞纪念医疗中心接受每月一次的狼疮治疗。
大卫·戈德曼/美联社
虽然仍有大量的东西需要学习，但最近的进展让一些专家大胆地怀疑，治愈或预防这些疾病的方法是否已经越来越近了。
在数十项临床试验中，科学家们正在利用一些患者自身的免疫细胞来消灭那些助长狼疮和越来越多其他疾病的任性细胞。这被称为CAR-T疗法，这些“活药”的早期结果很有希望。研究人员上个月表示，第一名狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，目前仍处于无药物缓解期。
一种名为teplizumab的药物可以推迟注定患病的人出现1型糖尿病症状的时间，在他们需要胰岛素之前赢得一些时间。引用这一“诱人的证据”，美国国家卫生研究院新的自身免疫研究五年计划——如果得到资助——敦促寻求类似的窗口来干预其他酝酿中的疾病。
“这可能是我们在自身免疫中最激动人心的时刻，”NYU·朗格内健康中心的风湿病学家Amit Saxena博士说。
内勤
你的免疫系统有多种重叠的方式来检测和攻击细菌、病毒或其他不良分子。这包括教导关键士兵——T细胞和产生抗体的B细胞——如何区分什么是外来的，什么是“你”。
这是一个微妙的平衡行为，特别是考虑到细菌有时会适应与人类分子相似的特征，这样它们就可以混淆和偷偷通过免疫防御。虽然免疫系统有内置的保护措施来减少任何行为不端的细胞，但当系统失去平衡时，自身免疫性疾病就会发生。
参与不同免疫功能的众多基因可使人易患常见的自身免疫性疾病。这意味着如果一个家庭成员生病，其他人的风险可能会增加。这些基因可以包括变异体曾经保护我们的祖先来自很久以前的威胁，包括黑死病但是今天可以转化为极度活跃的免疫系统。
但是“基因并不代表一切，”美国国立卫生研究院关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士说。
研究表明，如果一个同卵双胞胎患了自身免疫性疾病，另一个不一定会生病。引发免疫反应的非遗传因素起着很大的作用，如感染、某些药物、吸烟、污染物。在狼疮中，甚至严重晒伤也是可疑的。
“在某些时候，有第二次或第三次攻击，免疫系统说，’够了，我不能再忍受这些侮辱了，’”卡普兰说，他是系统性自身免疫研究的负责人。
Mariana Kaplan博士，美国国立卫生研究院关节炎和肌肉骨骼及皮肤病研究所所长。
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女性比男性更容易患自身免疫性疾病，可能是因为雌激素或她们额外的X染色体。这在狼疮中尤为明显。90%的病例是女性，通常是像威尔逊这样的年轻人。
她20多岁时开始出现晕厥和全身皮疹，并随着两次怀孕而加剧。带着孩子，她看了各种各样的医生，治疗发烧、肿胀、关节痛和背痛，直到那次致命的急诊，她要求做尿检。
几个月的艰苦治疗挽救了她的肾脏。但是十多年后，这位住在马萨诸塞州利特尔顿的妇女仍然每天忍受着狼疮带来的疼痛。深度疲劳和脑雾——难以集中注意力、短期回忆、多任务处理——时好时坏。
近年来，治疗方法有所改进，从大剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到包括针对特定分子的其他选择。威尔逊每月接受一次针对狼疮的静脉注射治疗，每天服用大约六种药物来缓解她过于活跃的免疫系统和相关症状。
更糟糕的是所谓的突发症状，即症状突然明显恶化。对威尔逊来说，它们会带来突然的高烧、腿肿得走不动、更剧烈的疼痛，持续几天到一周。它们影响了她在医学实验室的工作，以及与丈夫、十几岁的儿子和上大学的女儿在一起的时间。
“这不是糟糕的生活，只是糟糕的一天，”她告诉自己要熬过来。
美国国家卫生研究院的科学家卡普兰对这种日常的艰苦工作有一个生物学上的解释:在感冒或流感期间引起疼痛和疲劳的同样的炎症蛋白在系统性自身免疫性疾病如狼疮患者体内持续存在。
露丝·威尔森在偏头痛和疲劳发作后小睡片刻，因为过多的阳光是她的诱因之一，当时她正和家人在马萨诸塞州南雅茅斯的海滩上。
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寻找根本原因
“这些是我的孩子，”Justin Kwong博士说，他是NIH Kaplan实验室的研究员，正在仔细检查培养箱中的细胞。
邝正在做一件很多实验室都没有做过的棘手的事情:他正在培养一批批中性粒细胞，这是人体内最常见的白细胞。
它们是第一批到达受伤或感染部位的应答者，卡普兰怀疑它们是最早失控并引发某些自身免疫性疾病的免疫细胞之一。
怎么会？一些类型的中性粒细胞从内部喷出，形成粘性的蜘蛛网状结构，捕捉并杀死细菌。中性粒细胞在这个过程中死亡。
卡普兰说，但是狼疮和其他一些疾病的患者体内有异常的中性粒细胞，它们形成了太多的网。她的团队正在调查是否其他免疫防御系统错误地将产生的碎片感知为外来物，从而引发连锁反应。
“我们认为这是一个基本的初始过程，”卡普兰说。“我们试图找到它发生的原因，为什么它更经常发生在女性身上，以及我们能否想出策略来阻止它，而不损害我们保护自己免受感染的方式。”
另一个共同特征是:患有多种自身免疫性疾病的患者，尤其是女性，通常在异常年轻的时候就患有心脏病和中风。卡普兰的研究表明，这些名副其实的网，或中性粒细胞胞外陷阱，可能是关键——通过破坏血管和刺激老年人常见的动脉硬化。
但中性粒细胞在体外存活时间不长，从狼疮患者血液中检测成熟的中性粒细胞不会显示它们是如何出错的——邝的婴儿中性粒细胞可能有所帮助。
露丝·威尔森在马萨诸塞纪念医疗中心寻找停车位。
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露丝·威尔森在马萨诸塞州利特尔顿的家中，当她的疾病发作时，她告诉自己“这不是糟糕的生活，只是糟糕的一天”。
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露丝·威尔森每月接受针对狼疮的静脉注射治疗，每天服用大约六种药物。
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取笑病人的差异
无论引发它的原因是什么，狼疮有令人困惑的不同症状和治疗方法，可以让一些病人没有症状，但不能让其他人没有症状。
卡普兰说，这表明“狼疮不是一种单一的疾病”。”我们所说的狼疮可能代表了许多具有某些共同因素的不同疾病.”
如何对狼疮进行分型尚不清楚。但是另一种疾病，类风湿性关节炎，可能会提供线索。或许通过痛苦变形的手指可以更好地识别，类风湿性关节炎可以攻击任何关节，甚至一些器官，有时会在肺部留下疤痕。
像狼疮一样，类风湿性关节炎的治疗是反复试验的，科学家正在探索不同的潜在因素来解释原因。在一项研究中，一个国际团队使用患者关节组织的微小样本，根据细胞的模式、它们如何聚集以及它们的活性来识别RA的六种炎症亚型。
合著者之一，西北大学风湿病学主任哈里斯·帕尔曼说，它“改变了我们对这种疾病的看法”。他说，现在研究人员正在比较患者开始一种新药前后关节组织中的细胞，看它们是否有助于指导治疗选择。
露丝·威尔森和她的丈夫吉姆以及他们的三只狗在利特尔顿的家中。
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患有狼疮
威尔逊学会了在户外涂防晒霜和戴大帽子，还学会了如何定量分配能量，以避免耀斑。当她的孩子到了上学的年龄时，她也回来了，获得了实验室研究和数据科学工作的学位——并对自己的疾病及其治疗有了更好的了解。
一天，她当时的风湿病学家问她是否愿意回答一些医科学生的问题。威尔逊记得许多人知道“狼疮在教科书上看起来像什么”，但不知道患者的观点。
“我意识到，天哪，我需要开始谈论这件事了。”
现在看起来是什么样子:去年二月的一个晚上，威尔逊终于见到了她的在线狼疮支持小组的一些成员，心里充满了紧张和兴奋。在UMass Chan医学院，威尔逊用拥抱问候了这两名妇女和两名男子。他们分享了症状和治疗方法——以及好心的亲戚劝他们多睡一会儿以对抗休息无法战胜的狼疮疲劳的悲伤故事。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加狼疮研究联盟(Lupus Research Alliance)组织的一次会议，在会上，她敦促科学家和制药公司的研究人员关注患者关于他们日常生活变化的报告，比如一种新疗法是否有助于改善脑雾。
她说，测量身体症状和血液指标的药物研究“只是抓住了故事的一半”。“如果治疗能让我清晰地思考，参与到我的生活中，成为我知道自己在这一切之下的那个人，那么这就和减少炎症一样重要。”
确诊十多年后，露丝·威尔森仍然每天忍受着狼疮带来的疼痛。深度疲劳和脑雾——难以集中注意力、短期回忆、多任务处理——时好时坏。
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虽然她的医生还没有建议进行实验性治疗，但威尔逊最近加入了狼疮里程碑研究，该研究将跟踪3500名患者的生物样本，以更好地了解疾病的变化。每当照明弹击中威尔逊刺她的手指血液样本共享。
“对我来说，成为病人的代言人也很重要，因为我会想到自己，想到自己在最开始时是多么孤独，”威尔逊说。很长一段时间，“我一直不想谈这个。尤其是我的孩子们，我想让他们知道我会没事的。所以你化好妆，涂上口红，戴上三种颜色的眼睛矫正器，然后继续。”