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分子胶是一类新型的小分子药物，可在传统小分子药物难以结合的蛋白表面创造出可结合的新表面，非常适合用于KRAS这类难以成药的靶点。

Revolution Medicines公司开发了一系列KRAS G12和泛RAS分子胶药物，近期公司披露了多种在研分子胶药物联合治疗的数据，联合方案包括免疫治疗和不同分子胶药物，数据显示联合治疗提高了疗效，克服了耐药，相对毒性较低。

传统的小分子抑制剂，一般是通过类似凹凸卡榫的结构与靶点结合的，但RAS蛋白表面光滑，缺乏可以结合的位点，所以一直以来都难以成药。Revolution Medicines公司开发了一系列的分子胶药物，可通过“诱导新表面”的机制，像胶水一样粘在RAS蛋白表面，从而有效阻断RAS蛋白与下游效应蛋白的结合。Revolution Medicines公司开发的RAS分子胶，属于RAS（ON）型抑制剂，与目前获批的KRAS（OFF）型抑制剂的靶点结合位置不同，理论上可一定程度上克服KRAS （OFF）型抑制剂耐药。

进展最快的是泛RAS抑制剂Daraxonrasib(RMC-6236)，其次是KRAS G12C抑制剂Elironrasib (RMC-6291 )和KRAS G12D抑制剂Zoldonrasib（RMC-9805）。

图一 Revolution Medicines开发的一系列分子胶药物

图二 三种分子胶药物的研发规划和状态

对于KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC），小分子抑制剂联合抗PD-1/PD-L1免疫治疗可提高疗效，但也有可能增加肝毒性，所以这类方案除了看疗效，毒性的评估也非常重要。

最近披露了Daraxonrasib(RMC-6236)联合帕博利珠单抗（K药，抗PD-1）一线治疗KRAS突变NSCLC的初步临床数据，注意研究纳入的患者包括KRAS G12D、G12V、G12A、G12F还有Q61H突变。

对于PD-L1≥50%的患者，RMC-6236联合K药的客观缓解率（ORR）达到86%，疾病控制率（DCR）达100%。

对于PD-L1<50%的患者，RMC-6236+K药+化疗的 ORR也有60%，DCR达到90%。

目前披露的样本量比较小，扩大样本量后疗效还有没有这么好，有待观察。

图三 Daraxonrasib(RMC-6236)联合K药一线治疗KRAS突变NSCLC的肿瘤变化瀑布图，可见所有患者肿瘤都有缩小

RMC-6236联合K药的耐受性很好，治疗相关不良事件（TRAE）主要为恶心、呕吐、腹泻、口腔炎，多数为轻度，≥3级的TRAE发生率只有20%，为恶心和呕吐。肝酶异常升高和肺炎的发生率分别只有10%，没有≥3级的事件。RMC-6236联合K药目前没有因TRAE而停药的患者。

RMC-6236+K药+化疗，因为增加了化疗，TRAE有所增加，≥3级的TRAE发生率为46%，主要是化疗导致的血液学毒性。但肝酶异常升高和肺炎发生率依然很低，AST升高为8%，而ALT升高为15%，肺炎为8%，没有≥3级的事件。RMC-6236+K药+化疗因TRAE而停药的比例为8%。

总的来说RMC-6236联合免疫治疗展现了很好的安全性，以及很不错的疗效潜力。

图四 Daraxonrasib(RMC-6236)+K药+/-化疗的不良事件和停药，减量比例。

Elironrasib (RMC-6291 )是高效的KRAS G12C抑制剂，单药治疗经治（不含KRAS抑制剂经治）的KRAS G12C 突变NSCLC的ORR达56%，DCR达94%，中位无进展生存期（PFS）为9.9个月。

最近披露RMC-6291联合K药一线治疗KRAS G12C突变且PD-L1≥50%的NSCLC初步结果，纳入了5例患者，初步数据显示ORR和DCR均为100%。

联合治疗的安全性分析则有8例患者，≥3级TRAE发生率为25%，常见TRAE为腹泻、呕吐和心电图QT间期延长。1例患者（13%）报告≥3级QT间期延长。

2例患者（25%）报告ALT升高，无≥3级病例；1例患者（13%）报告AST升高，为≥3级。

2例患者（25%）因TRAE降低RMC-6291剂量，无患者因TRAE终止RMC-6291；1例患者（13%）因TRAE终止K药治疗。

RMC-6291联合K药相比RMC-6236联合K药似乎有更多肝毒性，但对比adagrasib联合K药，40%的患者ALT升高，36%的患者AST升高，RMC-6291联合K药肝毒性仍然很低。此外RMC-6291似乎有一定的心脏毒性。

图五Elironrasib (RMC-6291 )联合K药的安全性汇总

临床前研究提示RMC-6291联合RMC-6236可提高疗效。最近也披露了这种双分子胶联合治疗的临床研究数据。

RMC-6291联合RMC-6236治疗KRAS （OFF）抑制剂经治的KRAS G12C突变结直肠癌（CRC），ORR为25%，有1例患者完全缓解，DCR达到92%。

图六 RMC-6291联合RMC-6236治疗KRAS（OFF）经治的KRAS G12突变CRC 疗效

RMC-6291单药后线治疗KRAS （OFF）抑制剂经治的KRAS突变NSCLC，ORR为42%，DCR为79%。

而RMC-6291联合RMC-6236治疗则将ORR提高到62%，DCR提高到92%。

图七RMC-6291单药（左）和联合RMC-6236（右）治疗KRAS （OFF）抑制剂经治的NSCLC疗效

安全性方面，RMC-6291联合RMC-6236常见的TRAE包括：皮疹（67%）、腹泻（58%）、口腔炎/黏膜炎（52%）、恶心（46%）、呕吐（33%）、贫血（21%）。≥3级TRAE发生率为43%，常见为皮疹（12%）、腹泻（6%）、口腔炎/黏膜炎（9%）。

AST和ALT升高发生率均为15%，均为轻度，没有≥3级病例。2例（6%）患者报告心电图QT间期延长，1例（3%）为≥3级。

15%的患者需要药物减量，但没有患者因TRAE终止治疗。总的来说RMC-6291联合RMC-6236的耐受性比较好，通过适当的暂停用药和减量，患者均可坚持治疗。

近期披露的联合治疗数据提示分子胶药物联合治疗策略有很好的潜力，尤其联合免疫治疗，有很高的缓解率，而免疫治疗一旦实现缓解通常有很持久的疗效，非常值得期待，同时分子胶药物联合K药肝毒性比较低，安全性不错。而不同靶点的分子胶药物联合治疗则对先前接受过KRAS（OFF）抑制剂治疗的患者非常有现实意义，提高了一种可靠的后续治疗方案。