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巴塞罗那科学研究院（Barcelona Institute of Science and Technology, BIST）Arjan W. Kleij团队报道了一种有效的二元催化系统，能够从环状γ-环氧醇合成氧杂和氮杂双环[2.2.1]庚烷。aminotriphenolate Al（III）络合物与溴化盐的组合可以以良好至优秀的产率提供多种目标化合物，并具有高度非对映控制。该机制包括通过涉及铝（III）络合物酚盐的质子中继步骤在碳中心发生双亲核取代，这一点得到了对照实验的支持。在 Med-chem 的启发下，本文成功地获得了氮杂双环[2.2.1]庚烷的合成子。相关研究发表在Org. Lett.上（DOI：10.1021/acs.orglett.5c01962）。

双环[m.n.k]烷烃是许多天然产品中经常出现的结构，对这些结构的设计和新合成方法的开发具有重要意义。在双环骨架定义的化学空间内（生物活性化合物示例见Scheme 1a），含氧和氮杂的双环[2.2.1]庚烷受到了广泛关注。它们的制备可以通过多种方式实现，包括环氧胺或环氧醇的环化反应（Scheme 1b）、环戊烯的钯催化 1,2-氨基酰氧基化反应、手性Brønsted碱催化羧酸的去对称化反应，以及通过光化学辅助自由基加成化学反应制备与 1-氮杂双环[2.1.1]己烷密切相关的物质。

Arjan W. Kleij团队近期报道的研究证明，环氧胺和醇是生产一系列二氧化碳衍生复杂杂环的多功能前体，过程中涉及到一个质子中继manifold，由以Al（III）为中心的aminotriphenolate络合物的独特双重官能介导（Scheme 1c）。鉴于最近在形成含氧和氮杂的双环[2.2.1]庚烷方面取得的成功，作者设想用Al（III） aminotriphenolate络合物进行质子中继催化可以有效地制备这些目标物（Scheme 1d）。开发这种方法的关键在于前体的立体化学性质，而同步构型的环氧醇/胺对于适应质子中继介导的双反转过程至关重要。这与Yao报告的反构型环氧胺的转化以及 Lu 和 Zhou 采用原位生成环状硼酸盐的方法（Scheme 1b）有着本质区别（Org. Lett. 2022, 24, 8791−8795；Org. Lett. 2024, 26, 8350−8355）。在此，本文提出了一种机制新颖的方法来制备多种含氧和氮的双环[2.2.1]庚烷。

（Scheme 1，图片来源：Org. Lett.）

首先，作者筛选各种条件来验证他们的假设，在以甲乙酮（MEK）为溶剂、Al(III) aminotriphenolate Alᵗᴮᵘ 和四丁基溴化铵（TBAB）存在的条件下，在室温下将环氧醇 1a 转化为2-氧杂双环[2.2.1]庚烷 2a（Table 1, entry 1）。目标产物 2a 的NMR收率为 30%。提高反应温度至 65 ℃，在 1a 完全转化的情况下，得到高收率的 2a（entry 2：NMR收率为 90%，分离率为 87%）。在类似的条件下，其他 Al-络合物（entry 3和entry 4）的收率分别为88% 和10%。Alᵗᴮᵘ 的存在使 2a 的收率达到最佳（entry 2），随后作者研究了溶剂对工艺性能的影响（entries 5-9）。使用极性较强的溶剂（CH₃CN、DMF、EtOH）得到的结果较差（收率为0-60%），使用非极性的甲苯作为溶剂，收率较高（86%）。接着，研究了添加剂的影响（entries 10-14），结果表明 TBAB 相对于其他卤化物的四丁基铵盐更有优势。为了说明同时使用 Alᵗᴮᵘ 和TBAB 的必要性，仅使用 TBAB（entry 15）或 Alᵗᴮᵘ（entry 16）进行对照实验，结果会导致 2a 的不可定量。

（Table 1，图片来源：Org. Lett.）

作者使用 1a 型的各种环状 γ-环氧醇研究这种骨架重排过程的范围（Scheme 2）。具有芳基取代基的多种环氧醇 1 含有一个或多个吸电子或供电子基团，是可提供取代的2-氧杂双环[2.2.1]庚烷产物 2a–2m 的有效底物，收率中等至良好（57-88%）。含有联芳基和杂芳基的底物被证明是很好的前体，能以75-88%的良好收率顺利获得衍生物 2n–2q。产物 2r （84%）和 2s（71%）中都含有醚基，表明这些片段不会干扰Lewis酸 Alᵗᴮᵘ 络合物对环氧化物的活化，后者还强调了在R² 位置进一步取代是可行的。最后，化合物 2t 和 2u 的合成（51-55%）表明，除芳基外，还可在 R¹ 位上引入烷基取代基，但产物收率会有所降低。

在确定 Alᵗᴮᵘ/TBAB 是合成 2-氧杂双环[2.2.1]庚烷的有效二元催化剂之后，作者将环氧胺 3a–3g 作为起始材料进行了研究（Scheme 2，下部）。几种 2-氮杂双环[2.2.1]庚烷产品，包括具有 N-芳基磺酰基（4a–4c：82-89%）、N-杂芳基磺酰基（4d：63%）和 N-烷基磺酰基（4e–4g：70-84%）保护的产物，均顺利形成并以良好的收率分离出来。

（Scheme 2，图片来源：Org. Lett.）

接下来，本文研究了Schemes 2 中化合物的放大、稳定性和合成实用性。首先，选择2-氧杂双环[2.2.1]庚烷 2a，将其放大到克级（Scheme 3a），产物分离率为 86%（Scheme 2 中为 87%）。然后用 2a 中的仲醇诱导丙炔酸甲酯发生oxa-Michael 反应，生成 (E)-configured醚衍生物 5a，收率为76%。通过 2d 与2-甲基丁-3-炔-2-醇的 Sonogashira 型交叉偶联（Scheme 3b），得到内炔 5b（87%）。2-氧杂双环[2.2.1]庚烷 2n 在Dess-Martin 氧化条件下，得到酮 5c，收率为96%。后者可以通过Wittig反应转化为烯烃 5d（82%）。化合物 2n 还可以与吲哚美辛（非甾体类消炎药）通过Steglich 型酯化反应生成 5e，收率为75%。然后使用 2-氮杂双环[2.2.1]庚烷 4g，用2-氯嘧啶处理，生成 5f（60%），它是 PF-06873600（一种已知对治疗乳腺癌有益的化合物）的部分结构模拟物。在催化条件下转化氨基环氧化物 3h 时，可以得到 5g，收率为50%。该衍生物与具有抗乙型肝炎病毒活性的化合物 NVR-3-778 有关，因此，N-杂环的变化能为药物开发提供新的切入点。

（Scheme 3，图片来源：Org. Lett.）

最后，作者探索了这种转化的机理（Scheme 4A）。本文提出的机理是通过Lewis酸活化 1a，生成 Int-A，然后溴化物攻击环氧化物的一个碳（Int-B）。作者推测，提高这一催化循环效率的关键步骤在于 aminotriphenolate 配体介导的醇和现已打开的环氧化物（Int-C）之间的质子中继。为探究这一机制，作者设想了一系列对照实验。在本文条件下，抗γ-环氧醇不能转化为目标产物（Scheme 4B）。作者研究了aminotriphenolate Al（III）络合物的作用及其允许质子中继机制的能力。首先，各种nonligated Lewis酸不能生成目标化合物，但能降解 1a（Scheme 4C）。这说明了配体的必要性。此外，当反应在无水条件下进行时，也观察到了相同结果，即使在传统的非无水条件下，亲核的甲基醚也无法转化（Scheme D，Scheme E）。两项结果都表明分子内发生了质子转移，且 Al（III）络合物活化O-H 键是形成产物的关键。halohydrin没有生成产物也进一步说明了这一点。总之，对照实验证实了环氧化物碳中心的双亲核攻击，并支持aminotriphenolate Al(III)络合物所需的质子中继能力。

（Scheme 4，图片来源：Org. Lett.）

巴塞罗那科学研究院Arjan W. Kleij团队介绍了一种高效的催化方案，使用 Alᵗᴮᵘ/TBAB 二元催化剂从环状 γ-环氧醇/胺生成 2-氧杂/氮杂双环[2.2.1]庚烷。含氮的双环结构表明，有望创造出包含氮杂双环[2.2.1]庚烷核心单元的新型仿生骨架。广泛的对照实验和数据为研究机理提供了支持，即 Alᵗᴮᵘ 作为双官能实体发挥作用，金属离子是典型的Lewis酸，而酚盐供体则在底物内实现质子中继。Al的aminophenolate络合物的质子中继能力为催化合成与药物应用相关的复杂多环合成物提供了新的动力。