妇科与生殖内分泌之：PCOS Review &若光观点—应对多囊卵巢综合征挑战（目录）
这是发表在 BMJ Med. 2023 Oct 12;2(1):e000548. 的一篇Review文章。
引言
多囊卵巢综合征是一种常见的代谢和生殖障碍，其特征是雄激素水平高、胰岛素抵抗和排卵功能障碍，并非所有患者都受到这三个参数的影响。这些变化表现为雄激素过多症（多毛症、痤疮或头皮脱发，或这些的组合）、月经稀发或闭经，以及超声显示多囊卵巢的形态特征。多囊卵巢综合征长期以来一直被认为是一种生殖疾病，现在也被确定为一种与长期健康风险相关的代谢疾病，包括 2 型糖尿病和心血管疾病。1 还报告了不良的心理健康结果和生活质量下降。1 因此，多囊卵巢综合征与大量的医疗费用和资源利用有关。国际调查报告称，人们对管理的不满意程度很高，2 尤其是因为目前的治疗方法在缓解症状和最大限度地降低长期风险方面通常只能适度有效。国际指南认识到证据质量低，迫切需要进行更好的研究。3
按：阅读王若光教授相关前期文章，就更加能理解多囊卵巢综合征数十年来认知的误区和变化，不仅在中国，国际范围内避孕药主导的治疗方法几十年来，进展十分有限，主要是高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展的悖论，以所所谓降雄而忽视代谢恶化，以及母子几代人糖尿病及代谢病理的表观遗传学进展和持续有关。
（第七部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十五）至（二十六）】全文终
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按：在上述多囊卵巢综合征进展与若光观点长文中，详细介绍了高雄激素的合成，转化与机制，以及雄激素影响代谢，糖代谢相关升糖，碳水导致脂代谢异常，以及高胰岛素血症胰岛素拒抗糖耐量受损糖尿病进展中内分泌紊乱，持续无排卵，进一步导致脂代谢异常等等。
对疾病发病机制的了解的提高可能会导致新疗法的开发和更好的患者预后。最近的研究加深了我们对这些病理生理过程的理解。神经内分泌失调导致促性腺激素释放激素的高频脉动分泌异常，下丘脑 Kisspeptin、神经激肽 B 和强啡肽 A 神经元（所谓的 KNDy 神经元）是这一过程不可或缺的调节因子。4 尽管卵巢和肾上腺雄激素的产生增加会导致雄激素过多症，但外周产生的 11 氧合雄激素正在成为代谢风险的重要预测因子。5 6再加上我们对脂肪细胞生物学、胰岛素抵抗、肠道微生物组的理解的进步，以及全基因组关联研究的见解，这些研究可以提高我们对这种疾病发病机制的理解。基于这些观察结果的新疗法目前正处于临床前或临床开发的不同阶段。
在雄激素合成转化通路的机制方面，王若光老师课程中多次讲解。
性发育调控与DSD（性发育差异）（2023长沙罕见病高峰论坛，王若光课件）
本综述概述了我们目前对多囊卵巢综合征关键病理生理过程的理解。我们讨论了神经内分泌功能障碍、类固醇生成中断和脂肪细胞生物学变化的新研究的重要性，以及对多囊卵巢综合征诊断和管理的潜在影响。最后，我们考虑了当前药物治疗的益处和局限性，并回顾了新兴药物治疗的证据。
流行病学
多囊卵巢综合征是育龄妇女中常见的内分泌失调，7 患病率为 4-21%，具体取决于所使用的诊断标准。8 对 13 项研究的系统回顾发现，黑人和中东人群的患病率估计略高于华人和白人人群，9 尽管诊断标准和招募方法的不一致使得种族群体之间的比较具有挑战性。10 全球疾病负担似乎正在高速增加。2019年，根据204个国家的数据，年龄标准化点患病率为每10万人1677.8人，年发病率为每10万人59.8人，自1990年以来分别增长了30.4%和29.5%。11 发病率和随之而来的发病率不断上升，11 强调了将多囊卵巢综合征视为国际公共卫生优先事项的重要性。
来源和选择标准
我们于2010年1月1日至2023年2月28日检索了PubMed、Medline和Embase的英文文章，检索词为：“多囊卵巢综合征”、“多囊卵巢综合征”、“PCOS”、“病因”、“病因”、“病因”、“发病机制”和“病理生理学”。我们排除了有关可能导致继发性多囊卵巢综合征的内分泌疾病文章，包括肢端肥大症、雄激素分泌肿瘤、先天性肾上腺增生和库欣综合征。为了识别已注册的临床试验，我们检索了检索词“PCOS”、“多囊卵巢综合征”和“多囊卵巢综合征”的检索词 ClinicalTrials.gov、Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials， CENTRAL）和国际标准随机对照试验编号（International Standard Randomised Controlled Trial Number， ISRCTN）注册库。我们优先考虑大规模随机对照试验和系统评价。我们还纳入了从检索到的文章的参考文献列表中确定的相关文章。
发病机制
神经内分泌干扰
多囊卵巢综合征的特征是促性腺激素释放激素的脉搏频率增加，下丘脑水平性类固醇的负反馈减少。4 12促性腺激素释放激素以脉动方式从下丘脑漏斗核的神经元中释放出来，导致黄体生成素和促卵泡激素的分泌增加。促性腺激素释放激素的脉搏频率受多种上游内分泌和神经因素控制，频率越高有利于黄体生成素的分泌，频率越低有利于卵泡刺激素的分泌。在患有多囊卵巢综合征的女性中，黄体生成素水平升高会导致卵巢鞘雄激素产生过多，而促卵泡激素的相对缺乏会导致卵泡停滞、多囊卵巢形态和寡排卵。4 性类固醇对促性腺激素释放激素释放的反馈减少被认为是发生在激素本身的上游，因为促性腺激素释放激素神经元没有雌激素或黄体酮受体13 （图 1）。KNDy神经元在这方面起着重要作用（图 1）。
Kisspeptins 是由 KISS1 基因编码的肽家族，作用于神经元 G 蛋白偶联受体 KISS1R。KISS1 编码前亲肽素，前亲肽被裂解产生生物活性肽 KP54、KP14、KP13 和 KP10。14 存在两个离散的神经元群：漏斗核中的KNDy神经元充当促性腺激素释放激素脉冲发生器15并介导雌二醇的负反馈，16，而位于视前区的单独kisspeptin群体介导雌二醇正反馈，以产生黄体生成素的中期激增。16 17Kisspeptin 神经元表达性类固醇受体（黄体酮和雌激素受体），这是促性腺激素释放激素搏动负反馈所必需的。17 18 KISS1 也在脂肪组织中表达，独立于下丘脑 KISS1 进行调节。19 多囊卵巢综合征患者的 kisspeptin 循环水平高于对照组20，尽管这种过量的起源尚不完全清楚，但患有稀发月经和多囊卵巢综合征的女性中 kisspeptin 脉搏频率升高表明下丘脑来源。21 此外，在这些女性中，kisspeptin 和黄体生成素搏动的生理耦合也丧失了。21 这些影响的确切机制尚不清楚，临床前模型关于 kisspeptin介导的促性腺激素释放激素搏动失调的存在和方向的数据不一致。22
神经激肽B和神经因子由KNDy神经元表达，并以自分泌和旁分泌方式控制kisspeptin的释放（图 1）。神经激肽 B 优先与神经激肽 3 受体（由 TACR3 编码）结合，刺激促性腺激素释放激素的搏动。4 23与 KISS1 无效小鼠不同，缺乏神经激肽 B 信号传导成分的小鼠仍然可以产生黄体生成素激增并受孕，这表明存在有助于产生 kisspeptin 和促性腺激素释放激素脉冲的代偿途径。17 24 25神经激肽 B 阻断的这种温和作用可能会避免促性腺激素释放激素搏动的过度降低，使其成为有吸引力的治疗靶点。4 强诺啡激活 KNDy 神经元上的 kappa 阿片受体以抑制促性腺激素释放激素的分泌，22 26 已被证明可以介导黄体酮对绵羊27 和人类促性腺激素释放激素神经元的负反馈。22 28
促性腺激素释放激素的神经元活性也受到其他物质的调节，包括γ-氨基丁酸（GABA）和抗苗勒管激素，这两种物质都直接刺激促性腺激素释放激素神经元。GABA通过GABAA受体对促性腺激素释放激素神经元发挥兴奋作用，多囊卵巢综合征患者脑脊液中的GABA水平可升高。29 抗苗勒管激素由卵巢颗粒细胞分泌，多囊卵巢综合征女性的抗苗勒管激素水平升高会破坏卵泡发生和排卵。30 抗苗勒管激素也可能具有神经内分泌作用：小鼠和人类中 50% 的促性腺激素释放激素神经元表达 2 型抗苗勒管激素受体，31 研究表明抗苗勒管激素与促性腺激素释放激素的神经元迁移、32 促性腺激素释放激素搏动和黄体生成素的分泌有关。30
雄激素合成的经典途径
高水平的雄激素是多囊卵巢综合征的主要缺陷。胆固醇通过所有类固醇产生器官共有的级联酶转化为雄激素，具有组织特异性变化，导致不同的类固醇激素谱。33 在多囊卵巢综合征中，垂体黄体生成素分泌增加、胰岛素作为促性腺激素的作用以及鞘细胞对黄体生成素超敏反应增加，导致经典途径卵巢雄激素的产生增加。34–36 图2总结了类固醇生成的经典途径。通过一系列反应，胆固醇转化为脱氢表雄酮，然后通过 3β-羟基类固醇脱氢酶 II 型转化为雄烯二酮，随后通过醛酮还原酶 1C3 型 （AKR1C3） 转化为睾酮。35
卵巢 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型 （11β-HSD1） 活性增加，可将无活性的可的松转化为活性皮质醇，也可能在多囊卵巢综合征的发病机制中发挥作用。37 大鼠卵巢11β-HSD1过表达引起多囊卵巢形态、发情周期和生殖激素异常。37 尽管 11β-HSD1 广泛表达，但失调似乎是组织特异性的，因为多囊卵巢综合征患者的肝脏 11β-HSD1 活性受损且皮下脂肪组织中 11β-HSD1 的表达增加。38 血管内皮生长因子的循环水平升高和卵巢表达也有助于多囊卵巢综合征中卵巢基质和内膜的血管增生、增生外观，并可能有助于增加卵巢雄激素合成。39
肾上腺和外周组织中的雄激素合成
多囊卵巢综合征以前被认为是卵巢中雄激素产生过多的疾病，但肾上腺和外周组织现在被认为是多囊卵巢综合征患者雄激素的重要来源。硫酸脱氢表雄酮（几乎是肾上腺皮质的独家产物）浓度升高，40 在 20-30% 的多囊卵巢综合征患者中很明显。41 这一发现似乎是肾上腺皮质分泌活性增加的结果，因为垂体对促肾上腺皮质激素释放激素的反应性没有变化，也没有看到肾上腺激素产生所需的促肾上腺皮质激素的最小刺激剂量减少。42 类固醇生成的变化，例如细胞色素 P450 酶的 17-羟化酶亚基 CYP17A1 的酶活性增加，可能是这种高反应性的原因。43
其他肾上腺雄激素也分泌过量，包括 11β-羟基雄烯二酮和 11β-羟基睾酮。5 44肾上腺雄激素 11β-羟基雄烯二酮含量丰富，由于其雄激素活性较弱，以前被认为没有什么生理重要性。然而，最近的研究表明，由于碳 11 上存在氧原子，11β-羟基雄烯二酮可以代谢为 11-酮睾酮和 11-酮二氢睾酮，称为 11-含氧雄激素。45 11-酮睾酮和 11-酮二氢睾酮都与雄激素受体结合，其亲和力和效力与睾酮和二氢睾酮相似。46 47质谱分析表明，11-氧合雄激素是多囊卵巢综合征女性的主要循环雄激素，与代谢风险标志物密切相关。5 11-氧合雄激素的合成依赖于肾上腺来源的雄激素的外周激活 （图 3）。11β-羟基类固醇脱氢酶 2 型是一种由肾脏表达的酶，可将 11β-羟基雄烯二酮转化为 11-酮雄烯二酮，将 11β-羟基睾酮转化为 11-酮睾酮。然而，45 脂肪组织也含有负责有效雄激素形成的酶，并且可能是循环 11-含氧雄激素的主要来源。45 48
与匹配的对照组相比，患有多囊卵巢综合征的女性皮下脂肪组织中雄激素激活酶 AKR1C3 的表达增加。6 49因此，患有多囊卵巢综合征的女性脂肪组织中雄激素的浓度增加，并伴有脂肪分解的抑制和从头脂肪生成的增加。6 这些观察结果表明，抑制 AKR1C3 可能是多囊卵巢综合征患者有吸引力的治疗靶点。
高胰岛素血症
胰岛素抵抗以及随之而来的高胰岛素血症在驱动许多内分泌组织中雄激素合成中起着重要作用。胰岛素在卵巢中充当促性腺激素，36 损害黄体酮介导的促性腺激素释放激素脉冲发生器的抑制，50 并通过增加促肾上腺皮质激素刺激的类固醇生成来促进肾上腺中雄激素的合成。51 胰岛素增加脂肪细胞中的 AKR1C3 表达和活性，有助于增加多囊卵巢综合征中脂肪细胞中雄激素的合成。52 胰岛素还抑制性激素结合球蛋白，通过增加游离生物活性雄激素的百分比来促进雄激素过多症。53 雄激素的过量产生会刺激高胰岛素血症，导致雄激素和胰岛素过量之间的恶性循环。7 54几项研究还表明雄激素过多与多囊卵巢综合征中腹部和内脏脂肪组织的积累有关55， 56;这种雄激素过多症进一步导致胰岛素抵抗和随之而来的雄激素产生 （图 1）。
（第七部分）多囊卵巢综合征进展与若光观点——应对PCOS挑战【（二十五）至（二十六）】全文终
妇科与生殖内分泌之：PCOS Review &若光观点—应对多囊卵巢综合征挑战（目录）
与高雄激素血症一样，胰岛素抵抗并不是多囊卵巢综合征的普遍特征，尽管对 1224 名多囊卵巢综合征女性和 741 名对照组的高胰岛素血症-正常血糖钳夹研究的系统评价表明，多囊卵巢综合征女性的胰岛素敏感性低于对照组（平均效应量 -27%，99% 置信区间 -21 至 -33）。57 探索多囊卵巢综合征患者类固醇代谢组学的研究可能会提供更多信息。一项将机器学习与质谱多类固醇分析相结合的横断面研究 （n=488） 根据雄激素的主要来源确定了三组不同的患者。58 这些亚组具有不同的类固醇代谢组和代谢并发症的风险：性腺来源的经典雄激素过量组、肾上腺来源的雄激素过量组（包括 11-含氧雄激素）和相对轻度雄激素过量的组。58 肾上腺来源的雄激素组多毛症、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的发生率最高。这些见解挑战了我们对多囊卵巢综合征作为一个实体的理解，并可能促使我们重新考虑基于代谢组学特征的疾病分类。
脂肪细胞结构和功能的变化
在患有多囊卵巢综合征的女性中可以看到白色脂肪组织形态和功能的变化，包括脂肪细胞增大、脂蛋白脂肪酶活性降低59和促炎细胞因子分泌增加。60 棕色脂肪组织的功能也可能受到破坏，因为与体重指数匹配的对照组相比，患有多囊卵巢综合征的女性餐后产热减少。61 这种缺陷可能是由雄激素过多引起的，因为产前雄激素化的绵羊在成年后餐后产热减少，62 伴随着产热解偶联蛋白和交感神经活性的脂肪表达减少。产前雄激素化的青少年绵羊的肝脏表达和成纤维细胞生长因子 21,63 的循环水平也降低，成纤维细胞生长因子 21,63 是一种调节脂肪细胞功能、胰岛素敏感性和能量平衡的激素。在发育的适当时期靶向成纤维细胞生长因子 21 的表达可能是一种治疗选择。
肠道菌群和胆汁酸代谢
最近的研究表明肠道微生物组的变化与多囊卵巢综合征的发病机制有关。患有多囊卵巢综合征的女性肠道中创伤拟杆菌水平较高，而草甘氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸水平较低。64 对多囊卵巢综合征或纯寻常型乙型菌的粪便微生物群野生型小鼠进行口服灌胃导致胰岛素抵抗、胆汁酸代谢改变、白细胞介素 22 分泌减少以及发情周期和卵巢形态紊乱。64 对用 B vulgatus 治疗的小鼠给予白细胞介素 22 或草甘氧胆酸可改善胰岛素敏感性、睾酮水平和发情周期。因此，改变肠道微生物群或胆汁酸代谢、增加白细胞介素 22 水平或这些作用的组合可能对多囊卵巢综合征具有治疗价值。64
来自全基因组关联研究的见解
全基因组关联研究已经确定了许多多囊卵巢综合征的易感位点，其中汉族人群中有 11 个，65 66 欧洲人群中有 8 个，67 68 韩国人群中有 8 个。69 稳健的候选易感位点靠近属于代谢（胰岛素受体 （INSR）、胰岛素基因可变串联重复序列数 （INS-VNTR） 和含有蛋白 1A （DENND1A）的 DENN 结构域）70 和神经内分泌（促卵泡激素受体、黄体生成素受体和甲状腺腺瘤相关 （THADA））通路的基因。70 全基因组关联研究的荟萃分析表明，多囊卵巢综合征的遗传结构在不同的诊断标准和种族群体中是一致的。71 72这些观察结果表明多囊卵巢综合征具有共同的血统，并强化了神经内分泌和代谢途径在该疾病发病机制中的重要性。
通过全基因组关联研究确定的遗传位点目前仅占多囊卵巢综合征已知遗传力的 10%（约 70%），73 74 表明对该疾病的发病机制有其他影响。新出现的证据表明，多囊卵巢综合征可能起源于子宫内，因此可能会受到发育编程和表观遗传修饰的影响。在几种临床前模型中，产前暴露于雄激素会导致产后出现永久性多囊卵巢综合征样表型。75-77编程效应也可能跨代持续存在，因为用二氢睾酮治疗的怀孕小鼠从第一代到第三代后代产生了具有多囊卵巢综合征样表型的雌性后代。78 然而，需要谨慎解释，因为这些模型可能无法准确反映人类表型。抗苗勒管激素也可能参与子宫内编程：多囊卵巢综合征孕妇抗苗勒管激素水平显著升高（P<0.001），使用该激素导致妊娠小鼠促性腺激素释放激素神经元过度活跃和雄激素过多。79 表观遗传机制也可能参与介导多囊卵巢综合征的易感性，与对照组相比，在多囊卵巢综合征患者的脂肪组织和卵巢组织中检测到不同的甲基化模式和 microRNA 表达。80
按：国际进展的相关观点，如同在王若光教授二十年前的诊疗工作中，跟诊过一样，越来越走向趋同，思维与相关知识体系指向的病理生理发展模式和方向是一样的。
王若光：生殖及其内分泌之节律化、有序化和同步化
20231126周日下午14:00-17:00专题二、PCOS与生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化（二期临床遗传学高级专题）
2023年11月19日下午2点，主题一：性发育异常或性发育差异DSD
性发育调控与DSD（性发育差异）（2023长沙罕见病高峰论坛，王若光课件）
健康风险
多囊卵巢综合征是公认的一种与雄激素过多症相关的生殖障碍，是月经稀发和闭经的主要原因。81 多囊卵巢综合征患者患精神健康障碍的风险增加，82 83 子宫内膜癌，84 和诱导排卵后卵巢过度刺激综合征的风险增加。85 然而，与我们对发病机制的理解一致，多囊卵巢综合征也被认为是一种代谢紊乱，具有长期健康风险，包括高血压、2 型糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗和肥胖。1 这些健康风险可能与心血管事件风险增加86 和一些不良妊娠结局有关。87 尽管生殖方面可能会随着年龄的增长而减弱，但代谢特征通常会持续存在或可能恶化。88
治疗目标
减肥困难、月经不调、不孕和毛发生长是一项国际调查中多囊卵巢综合征患者报告的最重要的健康问题。2 因此，这些问题应该是治疗干预的主要目标，尽管仍然需要确定优先事项的伙伴关系来帮助集中研究优先事项。现有的药物治疗尚未获得专门用于多囊卵巢综合征的许可，而是在标签外用于靶向症状。此外，先前的研究在评估对治疗的反应时并未强调与健康相关的生活质量指标。多囊卵巢综合征的理想治疗方法应着眼于健康风险，减少疾病发病机制的关键过程，并对个体的症状特征和需求做出反应。在相关情况下，治疗应减少临床和生化雄激素过多症，恢复排卵周期和生育能力，使月经周期长度正常化，提高胰岛素敏感性，降低体重和心脏代谢风险，并改善特定情况的生活质量。
现有治疗方法
非药物干预
国际指南强调改变生活方式在疾病管理中的重要性。3 生活方式的改变可以改善空腹胰岛素水平和人体测量结果，尽管对雄激素过多症的益处不大89，并且在临床实践中通常难以维持依从性。关于生殖益处的数据有限，90 尽管最近一项针对 68 名患有多囊卵巢综合征的女性的小型随机对照试验表明，与最低干预组相比，行为矫正计划改善了月经规律。91 激光治疗可能在面部多毛症的治疗中发挥作用，尽管需要进一步的试验来证实其对生活质量和成本效益的益处。3、
避孕药
对于未尝试怀孕的女性，复方避孕药是月经不调和雄激素过多症的一线治疗方法。3 雌激素成分增加性激素结合球蛋白，从而减少游离睾酮，改善雄激素过多症。由于这种对肝脏蛋白质产生的刺激作用也会导致高凝状态，因此建议使用含有最低有效剂量雌激素（例如，20-30 μg 炔雌醇）的基于炔雌二醇的避孕药。3 最近开发出含有更新、更生理性雌激素化合物的复方避孕药，其静脉血栓栓塞的风险可能低于炔雌醇。92 孕激素成分通过抑制黄体生成素的分泌来减少卵巢雄激素的产生，并保护子宫内膜免于增生。93 应避免使用含有雄激素孕激素的复方避孕药，例如炔诺酮，因为这可能会加重雄激素过多症状。此外，含有醋酸环丙孕酮（最有效的抗雄激素孕激素）的基于炔雌二醇的避孕药目前不推荐作为一线治疗，因为静脉血栓栓塞的风险增加。3 然而，最近一项对 19 项随机对照试验的系统评价得出结论，与传统复方避孕药相比，炔雌二醇-醋酸环丙孕酮组合改善了血清睾酮（平均差 0.38 nmol/L，95% 置信区间 0.33 至 0.43）和多毛症。94 因此，醋酸环丙孕酮和新型雌激素化合物的组合可能有可能改善多囊卵巢综合征患者的雄激素过多症，而不会增加静脉血栓栓塞的风险。
抗雄激素药物
目前可用的抗雄激素药物通过阻断雄激素受体（醋酸环丙孕酮、螺内酯和氟他胺）或减少雄激素的产生（非那雄胺和度他雄胺）起作用。关于多囊卵巢综合征的具体制剂或剂量的指导必然含糊不清，因为对这些药物的研究数量少且规模小。3 此外，尽管针对雄激素的过量产生可能对改善患者预后至关重要，但目前可用的抗雄激素药物的使用受到副作用的限制。所有抗雄激素药物都有男性胎儿女性化的风险，因此必须仅限于采取充分避孕措施的患者使用。3、
胰岛素增敏剂
二甲双胍通过激活 AMP 活化蛋白激酶和 AMP 活化蛋白激酶非依赖性途径来调节肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖产生。最近，二甲双胍还被证明可以通过作用于胃肠道和肠道微生物组来介导其抗血糖作用。95 二甲双胍用于管理体重指数 ≥25 的多囊卵巢综合征成年女性的体重和代谢结果。3 二甲双胍也可能提高排卵率和活产率，但效果不如柠檬酸氯米芬或来曲唑。3 96然而，由于其广泛可用性和低成本，二甲双胍在改善多囊卵巢综合征女性的生殖结局方面仍然有价值，特别是在获得辅助生殖的机会有限的医疗保健经济体中。
噻唑烷二酮类药物通过激活核过氧化物酶体增殖物激活受体γ来提高胰岛素敏感性。一项针对八项随机对照试验的荟萃分析得出结论，噻唑烷二酮类药物可降低多囊卵巢综合征的胰岛素和空腹血糖水平，但似乎不会影响多毛症评分或血清雄激素水平。97 关于噻唑烷二酮类药物治疗多囊卵巢综合征的现有数据有限。噻唑烷二酮类药物在动物研究中与宫内生长受限和人类体重增加有关。98 因此，不建议将噻唑烷二酮类药物用于 2 型糖尿病许可适应症以外的多囊卵巢综合征。初步研究表明，胰岛素增敏剂肌醇可能会改善血糖控制99，新的国际指南建议就使用肌醇共同决策，因为它在多囊卵巢综合征中具有潜在的代谢益处。然而，由于缺乏高质量证据，无法推荐该物质的特定剂量、形式或组合。3、
新的治疗靶点
基于 Kisspeptin 的治疗
Kisspeptin 作为下丘脑-垂体-性腺轴的调节剂起着重要作用，因此人们在研究基于 Kisspeptin 的治疗对患有多囊卵巢综合征的女性和其他生殖障碍的影响方面做出了广泛的努力。KP54 和 KP10 是人类研究最多的天然 kisspeptin，并已被研究它们在优化接受体外受精的患者卵母细胞成熟方面的潜在作用。100 101尽管这两种化合物与KISS1R的结合亲和力相似，但KP54的血清半衰期比KP10更长，对黄体生成素分泌的影响更为深远。102 推注剂量的 KP54 可诱导多囊卵巢综合征患者的卵母细胞成熟，而不会引起临床上显着的卵巢过度刺激综合征。100 101皮下推注天然 kisspeptin 是安全且耐受性良好的103，并且还会导致促性腺激素受体（促卵泡激素受体和黄体生成激素受体）和类固醇生成酶（包括芳香化酶CYP19A1、类固醇生成急性调节蛋白和 3β-羟基类固醇脱氢酶 II 型）在卵巢颗粒细胞中表达更高，可能促进有利于黄体酮的卵巢环境，可能促进有利于黄体酮的卵巢环境合成和卵巢着床。104
然而，KP54 作为促排卵剂的使用可能会受到快速反应的限制。105 由于 KP54 优先刺激促黄体生成素的分泌而不是促卵泡激素，106 还存在担忧，即长期服用 kisspeptin 可能会加剧多囊卵巢综合征中预先存在的促卵泡激素缺乏症。4 然而，KP54 有效地诱导了新生雄激素化大鼠的排卵，但在产前雄激素化或断奶后雄激素化模型中却没有。107 在新生儿雄激素化模型中使用 KP54 后，黄体生成素和促卵泡激素同时增加，这表明 kisspeptin 诱导的排卵与其刺激黄体生成素和促卵泡激素增加的能力有关。107 在一项针对 12 名多囊卵巢综合征患者的首次女性试验研究中，在三周内每天两次使用 KP54 显着增加黄体生成素 （P=0.04） 和雌二醇 （P=0.03） 的水平，但没有增加促卵泡激素或抑制素 B。107 12 名女性中有两名发育出优势卵泡，随后排卵。因此，长期给予KP54可能适用于多囊卵巢综合征患者亚群的卵泡成熟，但需要更多的研究来确定预测治疗反应的患者特征。
KISS1R 激动剂目前正在开发中，其修饰可提高效力并抵抗蛋白水解降解。KISS1R 激动剂可能具有较低的快速反应风险，因为它们的作用持续时间较长，给药频率较低。KISS1R 激动剂 MVT-602 显示出比 KP54 更强的效力，可增加健康女性黄体生成素的释放，体外促性腺激素释放激素神经元激活的持续时间更长。108 在多囊卵巢综合征患者中进行测试时，MVT-602 在健康女性中增加了黄体生成素，幅度相似，但持续时间比 KP54 长（黄体生成素暴露曲线下面积 171.30 v 38.5 IU×h/L），类似于黄体生成素的自然中期激增。108 这些发现值得对多囊卵巢综合征和其他女性生殖障碍进行进一步研究。
矛盾的是，kisspeptin 受体拮抗剂也被认为是多囊卵巢综合征的治疗剂，因为它们有可能使黄体生成素分泌过多正常化，恢复卵泡发生和排卵，并改善卵巢雄激素过多症。109 现有的 KISS1R 拮抗剂，例如 P234 和 P271，对 Kisspeptin 诱导的促性腺激素释放激素黄体生成素的刺激在不同物种中的作用不一致。110 111化合物15a是一种小分子KISS1R拮抗剂，在大鼠中具有受体拮抗活性和良好的血脑屏障通透性。然而，112 种 KISS1R 拮抗剂尚未在人体中进行测试，人们担心这些药物会过度抑制黄体生成素的分泌并停止排卵。4、
神经激肽 3 受体拮抗剂
由于代偿途径的存在，神经激肽 3 受体的抑制被认为会导致促性腺激素释放激素搏动的缓和抑制，而不会过度减少。4 25在一项 2 期随机对照试验中，MLE4901（也称为 AZD4901）对 65 名患有多囊卵巢综合征的女性的生殖激素水平有良好的影响。113 用 MLE4901 80 mg/天治疗 7 天后，黄体生成素曲线下面积减少 52.0%（95% 置信区间 29.6% 至 67.3%），总睾酮浓度降低 28.7%（13.9% 至 40.9%），黄体生成素脉冲减少 3.55 脉冲/8 小时（2.0 至 5.1）。然而，由于一些患者的转氨酶水平升高，113 MLE4901被停用。114 115肝毒性被认为是MLE4901特异性的，并且尚未与其他神经激肽 3 受体拮抗剂一起报道。115
在一项针对64名多囊卵巢综合征女性的2期随机对照试验中，使用神经激肽3受体拮抗剂非唑利坦治疗60mg或180mg治疗12周后，睾酮水平分别降低了17%（95%置信区间-28.7%至-4.6%）和33%（-45.91%至-20.4%），而安慰剂组则为1%（-8.8%至11.7%）。116 黄体生成素水平显著降低，但未升高卵泡激素水平（P<0.001），降低了促黄体激素与促卵泡激素的比例。
临床前研究还强调了神经激肽 3 受体拮抗剂的潜在代谢益处。在二氢睾酮诱导的多囊卵巢综合征小鼠模型中，用神经激肽 3 受体拮抗剂治疗可降低体重和肥胖。117 食物摄入量或能量消耗没有变化，尽管呼吸交换率的增加表明神经激肽 3 受体拮抗剂导致燃料向碳水化合物主要利用的转变。117 这些有希望的观察结果表明，神经激肽 3 受体拮抗剂满足多囊卵巢综合征理想治疗的许多特性，并且正在等待进一步的临床试验。
基于强啡肽、γ-氨基丁酸和抗苗勒管激素的治疗
当强啡肽与 kappa 阿片受体结合时，kisspeptin 释放到促性腺激素释放激素神经元上会受到抑制，因此具有中枢作用的选择性 kappa 受体激动剂可能会降低促性腺激素释放激素的搏动性。4 已经开发出新一代外周选择性 kappa 受体激动剂，可以通过正中隆起的有孔毛细血管进入大脑区域，包括漏斗核。118 kappa 受体激动剂 difelikefalin 似乎不会引起以前 kappa 受体激动剂的烦躁不安和镇静的中枢介导副作用，最近在美国被批准用于治疗接受血液透析的成人的中度至重度瘙痒。119 120在多囊卵巢综合征的产前雄激素化小鼠模型中，地非利法林降低了血清黄体生成素和睾酮水平，恢复了发情周期和排卵，并减少了下丘脑视前区 KISS1 mRNA 的过表达。121
中枢作用的 GABAA 拮抗剂也可能有益于多囊卵巢综合征患者。尽管体重增加可以部分解释接受丙戊酸钠治疗的女性多囊卵巢综合征发病率增加的原因，但这种药物也会增加中枢神经系统中 GABAA 的水平。122 相比之下，多囊卵巢综合征患者的外周 GABA 水平降低，123 在来曲唑诱导的多囊卵巢综合征模型中，肠内给药 GABAA 降低了体重指数和睾酮水平。124 抗苗勒管激素途径的拮抗作用也可能具有治疗作用;近年来对抗苗勒管激素与抗苗勒管激素受体 2 型结合的结构基础的见解可能有助于抗苗勒管激素拮抗剂的合理设计。125
靶向类固醇生成中的关键酶
AKR1C3 通过介导雄烯二酮向睾酮和 11-酮雄烯二酮向 11-酮睾酮的酶促转化，在经典和 11-氧合雄激素合成中发挥看门人的作用。6 已经开发出各种 AKR1C3 抑制剂，其抗肿瘤作用和抑制去势抵抗性前列腺癌、急性髓系白血病和雌激素受体阳性乳腺癌前列腺素 F 合酶活性的能力结果好坏参半。126-128尽管基于类固醇的 AKR1C3 抑制剂正在开发中，但尚未检查多囊卵巢综合征临床前模型的治疗潜力。129 在多囊卵巢综合征的啮齿动物模型中，用 BVT.2733 选择性抑制 11β-HSD1 改善了胰岛素抵抗、生殖激素功能障碍和多囊卵巢形态。37 这些观察结果令人鼓舞，但在患者中测试 AKR1C3 和 11β-HSD1 抑制剂的潜在治疗益处之前，还需要进一步的临床前工作。
胰高血糖素样肽 1 抑制剂
胰高血糖素样肽 1 （GLP-1） 受体激动剂通过减肥（通过刺激饱腹感）和抑制脂肪组织炎症来增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并增加外周胰岛素敏感性。130 尽管这些特性可能对多囊卵巢综合征患者具有治疗吸引力，但以前的随机对照试验大多规模较小、单中心且持续时间有限。131 然而，在对 941 名患有多囊卵巢综合征和超重或肥胖的女性进行的网络荟萃分析中，利拉鲁肽在减轻体重方面优于二甲双胍（平均差 -3.82,95% 置信区间 -4.44 至 -3.20）和奥利司他（-1.95，-3.74 至 -0.16）。132 一些研究表明，GLP-1 受体激动剂改善了月经规律或频率，并且月经频率的这些改善与体重减轻相关。133 134GLP-1 受体激动剂还被证明可以降低雄激素水平133 135 并改善心血管风险标志物。136 137一项对八项随机对照试验的meta分析得出结论，GLP-1激动剂在改善体内平衡模型评估方面比二甲双胍更有效-胰岛素抵抗（标准均数差-0.40,95%置信区间-0.74至-0.06）、腹围（-0.45、-0.89至-0.00）和体重指数（-1.02、-1.85至-0.19），但在改善月经频率（0.15、-0.24至0.54）或血清睾酮水平（0.64， –0.08 至 1.35）。138 较新的长效 GLP-1 类似物，如索马鲁肽或度拉鲁肽，139 140 或双重 GLP-1-葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂，如替西帕肽，141 可以提供更多的治疗机会，具有对减肥效果更大的、作用持续时间更长和提高依从性的潜在好处。索马鲁肽是目前唯一口服制剂的 GLP-1 激动剂，正在一项针对患有多囊卵巢综合征和肥胖症的青春期女孩的临床试验中进行研究（用索马鲁肽治疗 PCOS 与积极生活方式干预 （TEAL），NCT03919929）。需要更多充分支持的试验，重点关注多囊卵巢综合征的核心结局142，以确定这些新药是否在临床管理中发挥作用。
钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂可减少肾脏近端曲小管中葡萄糖的重吸收，促进尿葡萄糖的排泄，并降低其他人群的体重和心血管事件。143 多囊卵巢综合征患者的当前数据仅限于四项小型随机对照试验。144–148在多囊卵巢综合征患者中，卡格列净在体重指数（P=0.006）、基础代谢率（P=0.02）和脂肪量（P=0.02）方面比二甲双胍有更大的改善，但在激素或代谢参数方面没有改善。144 在超重和肥胖的多囊卵巢综合征患者中，卡格列净-二甲双胍联合治疗三个月比二甲双胍单药治疗总睾酮 （-0.33 v -0.18 ng/mL，P=0.02）、葡萄糖曲线下面积 （-158.00 v 2.63 mmol/L×min，P=0.02） 和胰岛素和葡萄糖曲线下面积之比 （-2.86 v 0.51， P=0.02），146，但治疗组之间的月经频率、体重指数或稳态模型评估-胰岛素抵抗无显著差异。146
利格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白 1 （SGLT1） 和 2 （SGLT2） 的双重抑制剂。同时抑制 SGLT1 和 SGLT2 可以提供更有效的减肥效果，因为单独抑制 SGLT1 会刺激肠道分泌 GLP-1。131 在一项针对 29 名患者的 2 期随机对照试验中，利格列净将多囊卵巢综合征女性的雄烯二酮水平降低了 19%，硫酸脱氢表雄酮水平降低了 24%，高胰岛素血症降低了 70%。148 最近完成的达格列净对多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗和血清雄激素水平的随机对照试验（达格列净在多囊卵巢综合征中的疗效和作用 （DEAP），NCT04213677）的结果正在等待。表 1 总结了本综述中描述的多囊卵巢综合征的新兴治疗方法。
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| 天然 kisspeptin100 101 104 105 107 |
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卵母细胞成熟（在卵巢过度刺激综合征（包括多囊卵巢综合征）高危女性中） |
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促进富含黄体酮的卵巢环境，有利于卵巢着床 |
多囊卵巢综合征中的促卵泡激素缺乏症 |
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激素（促性腺激素、雌二醇、抑制素 B）和排卵对重复给药 KP54 的反应 |
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不孕症女性（其中大多数患有多囊卵巢综合征）颗粒细胞基因表达的变化 |
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| KP10 类似物108 |
（TAK-448） |
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| KISS1R 拮抗剂110 111 |
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P234抑制小鼠促性腺激素释放激素神经元放电，抑制雌性猴子脉动性促性腺激素释放激素分泌。P234抑制kisspeptin刺激大鼠和小鼠黄体生成素分泌 |
改善生化和临床雄激素过多症 |
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| 神经激肽 3 受体拮抗剂116 117 150 |
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的变化。促性腺激素、雌二醇、黄体酮、抗苗勒管激素、卵巢功能和体积的变化 |
黄体生成素减少，黄体生成素：促卵泡激素比例降低 |
改善排卵功能障碍和生育能力。  改善胰岛素敏感性 |
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发情周期规律性。 卵泡计数。 脂肪细胞形态和脂肪组织质量。 血清脂联素、瘦素、胆固醇、甘油三酯、空腹血糖水平。 食物摄入量、能量消耗、运动活动（代谢笼研究）。 葡萄糖稳态 |
腹股沟、肠系膜、旁膜和腹膜后脂肪垫重量减少。 脂肪细胞肥大的逆转。 增加呼吸交换率。 改善葡萄糖耐量 |
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| 阿片受体激动剂119 121 |
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发情周期规律性。 下丘脑 KISS1 表达。 黄体生成素基础和峰值水平，黄体生成素脉搏频率。 睾酮水平 |
KISS1 表达在弓状核中正常化。 黄体生成素脉搏幅度降低。 睾酮水平降低 |
改善生化和临床雄激素过多症 |
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| 11β-HSD1抑制剂37 |
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胰岛素敏感性。 排卵功能 |
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改善排卵功能障碍和生育能力 |
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| GLP-1激动剂*132–140 |
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体重和人体测量参数的变化。 胰岛素敏感性 |
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改善心脏代谢风险 |
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：体重。 卵巢形态。 月经模式的变化（出血率）。雄激素 过多症 |
提高出血率。 降低游离雄激素指数、性激素结合球蛋白和游离睾酮。 卵巢体积减少 |
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血清内皮标志物（ICAM-1、P-选择素、E-选择素）。 内皮功能的变化。 血脂水平 |
利拉鲁肽改进了凝血酶生成测试参数。 利拉鲁肽改善甘油三酯水平和甘油三酯：高密度脂蛋白比值 |
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| SGLT2抑制剂†144 146 147 |
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人体测量参数和身体成分的变化。 激素（总睾酮、雄烯二酮、性激素结合球蛋白、DHEAS）和代谢（HOMA-IR、空腹血脂）参数 |
减少脂肪量。 基础代谢率降低。激素和代谢参数 没有变化 |
改善心脏代谢风险 |
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人体测量参数、促性腺激素、雄激素水平、月经模式、葡萄糖和脂质稳态 |
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血清内皮标志物（ICAM-1、E-选择素、VCAM-1、PECAM-1）的变化。 内皮功能 |
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| SGLT1-2抑制剂148 |
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雄激素水平。 胰岛素敏感性 （HOMA-IR）。 高胰岛素血症（最大（胰岛素）、胰岛素 AUC） |
降低 HOMA-IR 和空腹血糖。 最大（胰岛素）和胰岛素 AUC 降低。游离睾酮、总睾酮、性激素结合球蛋白、游离雄激素指数或 DHEA 没有变化 |
减少雄激素过量。 改善体重和心脏代谢风险 |
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AUC = 曲线下面积；CYP19A1 = 细胞色素 P450 家族 19 亚家族 A 成员 1；DHEA = 脱氢表雄酮；DHEAS = 脱氢表雄酮硫酸酯；GLP-1 = 胰高血糖素样肽 1；HOMA-IR = 胰岛素抵抗稳态模型评估；HSD3B2 = 3β-羟基类固醇脱氢酶；ICAM-1 = 细胞间黏附分子 1；KISS1 = 人类编码吻素的基因；KISS1R = KISS1 受体；KP = 吻素；PECAM-1 = 血小板内皮细胞黏附分子；SGLT = 钠-葡萄糖协同转运蛋白；StAR = 类固醇生成急性调节蛋白；VCAM-1 = 血管细胞黏附分子 1；11β-HSD1 = 11β-羟基类固醇脱氢酶 1 型。
*正在进行的临床试验：NCT03919929，司美格鲁肽治疗多囊卵巢综合征与积极生活方式干预的比较（TEAL）。
†正在进行的临床试验：NCT04213677，达格列净在多囊卵巢综合征中的疗效和作用（DEAP）；NCT05200793，恩格列净或利格列汀作为二甲双胍替代治疗多囊卵巢综合征的疗效。
指南
多囊卵巢综合征指南在方法学质量、诊断方法、健康风险筛查方法以及药物治疗的使用建议方面各不相同。149 国际多囊卵巢综合征指南的 2023 年更新现已发布，该指南使用共识方法和明确的分级系统进行临床建议。3 这些循证指南是在与国际多学科和消费者机构协商后制定的，旨在支持临床医生和患者诊断和管理多囊卵巢综合征，并减少管理的差异。
结论
多囊卵巢综合征是一种常见的生殖和代谢紊乱，由多基因和环境影响引起。关键的病理变化包括神经内分泌失调、雄激素产生过多、胰岛素抵抗和脂肪组织生物学的变化，这些途径功能障碍的变化导致表型表达和疾病严重程度的差异。遗传学理解的进步，以及评估类固醇代谢组的新技术，已经确定了新的生物靶点，挑战了将多囊卵巢综合征视为一个实体的认知，并可能促进基于代谢组学特征的长期心脏代谢监测的个体化方法。这些进步可以首次在提高对潜在病理生理学的理解的基础上开发针对该疾病的特定药物治疗。现在需要对神经激肽受体拮抗剂、基于 Kisspeptin 的治疗和重新利用的抗糖尿病药物进行精心设计、多中心、以患者为中心的临床试验来研究多囊卵巢综合征的新治疗选择。
未来研究的问题。
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多囊卵巢综合征是否应该根据类固醇代谢组学特征进行分类，并相应地制定具体治疗方法？
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类固醇代谢组是否预测哪些患者患心脏代谢疾病的风险增加？
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减少11-氧合雄激素（如，通过抑制醛酮还原酶1C3型（aldo-keto reductase type 1C3， AKR1C3））能否改善多囊卵巢综合征患者的代谢风险？
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神经激肽 3 受体拮抗剂的后期临床试验能否显示临床雄激素过多症和生殖结局的改善？