要点

  • 类淋巴系统对脑内废物清除至关重要，它利用脑脊液来清除代谢副产物。

  • 创新的MRI技术（包括弥散加权成像、T1 mapping、动态对比增强MRI和动脉自旋标记）能够无创评估类淋巴功能，每种技术都为脑液动力学提供了独特的见解。

  • 鞘内注射钆基对比剂成像可直接显示类淋巴通路，揭示了在特发性正常压力脑积水、神经退行性疾病和慢性睡眠不佳等情况下的清除功能受损。

  • 血管周围间隙成像和沿血管周围间隙的弥散张量图像分析可作为类淋巴功能的间接生物标志物。

关键词：类淋巴系统、脑脊液清除、神经影像学、钆基对比剂、弥散MRI、血管周围间隙、脑内废物清除、神经退行性疾病

缩略词：2D：二维；3D：三维；4D：四维；AP：前后方向；AQP4：水通道蛋白-4；BBB：血脑屏障；CA：大脑导水管；CSF：脑脊液；DCE：动态对比增强；DP-ASL：弥散准备的动脉自旋标记；DTI-ALPS：沿血管周围间隙的弥散张量图像分析；FMo：门罗氏孔；GBCAs：钆基对比剂；IIH：特发性颅内高压；iNPH：特发性正常压力脑积水；ISF：组织间液；IV：静脉注射；LV：侧脑室；PC-MRI：相位对比MRI；PSD：矢状旁硬脑膜；PVS：血管周围间隙；SC：椎管；SI：上下方向；TBI：创伤性脑损伤；TOF：时间飞跃

引言

    尽管人脑仅占身体质量的2%，但其消耗的能量约占全身的25%，是按重量计算代谢最活跃的器官。与任何高能耗系统一样，大脑会产生大量代谢废物——每年产生的废物量约等于其自身重量1.4公斤。

    提出的类淋巴系统是一种全脑范围的液体运输机制，已成为解决这一废物清除问题的主要假说。尽管组织间液（ISF）引流的概念已被提出数十年，但直到2012年，Nedergaard和Iliff才首次将类淋巴系统描述为脑脊液（CSF）流入和组织间液清除的结构化通路。

    类淋巴系统以血管周围的方式运作，并依赖于星形胶质细胞的水通道蛋白-4（AQP4）水通道进行脑脊液与组织间液的交换（图1）。Nedergaard等人的研究强调了睡眠在类淋-巴功能中的重要性，证明了在慢波睡眠期间，当组织间隙扩大时，清除功能会增强，从而促进更多的液体流动。Iliff及其同事进一步扩展了这些发现，将类淋巴功能障碍与创伤性脑损伤（TBI）、中风和衰老联系起来。

图1. 类淋巴系统示意图，展示了脑脊液（CSF）的产生、与组织间液（ISF）的交换以及向外周淋巴的引流。

     脑脊液在脑室系统的脉络丛中产生，流入蛛网膜下腔，然后通过动脉周围间隙进入脑实质。水通道蛋白-4（AQP4）通道促进脑脊液和组织间液的对流混合，从而促进废物沿静脉周围通路清除。携带废物的液体随后被引流至脑膜淋巴管，最终到达颈深淋巴结，进入体循环。根据类淋巴假说，该系统在清除包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白在内的代谢副产物中起着至关重要的作用，并且在睡眠期间最为活跃。

     本文将探讨类淋巴系统影像学的发展历程，详细介绍用于评估脑脊液-组织间液交换、废物清除及其在中枢神经系统疾病中临床相关性的各种技术。通过将当前的生理学知识与最新的影像学进展相结合，我们旨在全面理解如何有效研究类淋巴系统并将其应用于临床实践。此处讨论的每种影像技术可以评估整体的类淋巴清除功能或该通路的特定组成部分（表1）。此外，区分一种方法主要捕捉的是溶剂动力学（如水分子运动）还是溶质运输（如对比剂）对于解释结果至关重要。虽然此列表并未涵盖所有可用技术——例如，排除了基于放射性示踪剂的方法和体素内不相干运动MRI——但它重点介绍了那些最具临床转化和应用潜力的技术。

表1. 用于评估类淋巴功能的常用影像学方法总结

结构影像学

血管周围间隙
     血管周围间隙（PVS），又称Virchow-Robin间隙，是伴随穿通动脉和静脉贯穿整个大脑的充满液体的通道。这些结构是脑脊液-组织间液交换的关键管道，构成了类淋巴系统的重要组成部分。异常的血管周围间隙扩大与小血管病、神经炎症和神经退行性疾病有关。

     在Bouvy及其同事的研究中，他们检查了血管周围间隙及其与穿通血管的空间关系（图2），发现T2加权成像上可见的血管周围间隙主要与穿通动脉而非静脉相关。这一发现强化了类淋巴流入通路的动脉周围特性。在基底节区，血管周围间隙与基底池相连，并沿豆纹动脉的走向分布，常表现为局灶性扩张。在半卵圆中心，血管周围间隙倾向于向脑室汇集，但并未延伸至皮层。

图2. 使用二维（2D）时间飞跃（TOF）序列可视化血管周围间隙（PVS）与穿通动脉和静脉之间的关系。

      A和C图显示了2毫米厚的T2加权涡轮自旋回波（TSE）切片，突出了半卵圆中心内的PVS。B和D图显示了2D TOF序列的第一次回波，其中穿通动脉和静脉均显示为明亮结构（分别用空心和实心箭头表示）。E图显示了TOF序列的第三次回波，其中静脉变暗（实心箭头），而动脉保持明亮。仔细检查发现，PVS与穿通动脉（空心箭头）对齐，但与静脉（实心箭头）不对齐。

     血管周围间隙扩大和类淋巴功能障碍可能由多种生理机制引起。一个主要促成因素是血管硬化和动脉搏动性降低，这削弱了脑脊液流入大脑的驱动力，导致组织间废物停滞和血管周围间隙扩张。此外，星形胶质细胞足突处的水通道蛋白-4（AQP-4）去极化可能会减少来自动脉周围侧的类淋巴流入，导致胶质界膜近端的液体储库扩大。

     鉴于其在脑液动力学中的作用，血管周围间隙已成为一个重要的新兴生物标志物。使用3D T2加权MRI可以最好地显示血管周围间隙，该技术在脑脊液和周围脑组织之间提供了高对比度，从而可以清晰地描绘这些空间。然而，手动识别血管周围间隙劳动强度大，且易受观察者间差异的影响。因此，已开发出自动分割技术以提高准确性和可重复性。血管周围间隙分割的一个重要进展是使用3D T1加权图像，这在临床环境中比3D T2加权成像更常用。

     研究血管周围间隙的一个关键优势是，可以利用大量的研究和临床影像数据集，特别是因为临床MRI方案中常用的3D T1加权成像可用于分割和分析。这使得可以进行大规模人群研究，而无需专门的成像序列。

     然而，一个主要缺点是血管周围间隙在短时间内可能不会表现出显著的可测量变化，这限制了其在纵向研究或干预试验中的应用。这种缓慢的进展可能会降低其作为类淋巴功能障碍早期生物标志物的敏感性。此外，虽然血管周围间隙是类淋巴系统的重要结构组成部分，但它仅代表了更广泛的类淋巴通路的-一个方面——主要是动脉周围的脑脊液流入机制。其他类淋巴过程，如组织间液交换和静脉周围清除，无法仅通过血管周围间隙成像直接评估，因此需要补充其他影像技术。

矢状旁硬脑膜间隙
     矢状旁硬脑膜（PSD）间隙最近已成为一个可能与类淋巴清除相关的重要解剖区域。该间隙位于上矢状窦旁，可使用3D T2加权MRI进行无创可视化，该技术在脑脊液和周围硬脑膜之间提供了高对比度。PSD（ 矢状旁硬脑膜）体积可以通过应用于高分辨率MRI的基于深度学习的分割技术进行量化。这些方法可以实现自动化、可重复的体积测量，克服了手动分割的局限性。在最近的一项研究中，发现PSD体积随年龄增长而增加（图3），并与大脑导水管的脑脊液流量显著相关，这加强了PSD作为脑脊液清除远端出口的假说。

图3. 使用自动分割方法识别的年轻成人（上排）与老年成人（下排）矢状旁硬脑膜（PSD）间隙体积的比较。 

     红色区域代表被分类为上矢状窦和引流静脉的体素，而绿色区域对应于PSD间隙。中间的图板显示了从两个不同大脑区域选取的横断面切片：（A, C）额叶后部和（B, D）顶叶前部，其中老年成人的PSD体积扩张最为明显。右侧的图板显示了大脑的3D表面重建图，以绿色突出显示PSD结构。这些图像说明了与年龄相关的PSD间隙扩大，这可能反映了脑脊液（CSF）引流或类淋巴功能随时间的变化。

    在类淋巴研究中，研究PSD的主要优点之一是可以使用广泛可用的3D T1加权和T2加权MRI轻松测量，这使其在大型研究和临床数据集中易于获取。PSD成像的另一个关键优势是，它可能反映了类淋巴清除的后期阶段，特别是脑脊液和代谢废物的跨蛛网膜运动。因为类淋巴系统促进脑脊液沿动脉周围间隙流入，并随后沿静脉周围通路清除溶质，所以此清除过程的最后一步涉及脑脊液和废物从实质向颅外淋巴引流部位的移动。

     尽管具有潜力，但PSD体积作为类淋巴功能的标志物存在几个局限性。一个担忧是，PSD大小的变化可能发生在较长的时间段内，使其成为一个相对静态的生物标志物，可能无法捕捉到类淋巴活动的急性波动。这为使用PSD体积评估旨在调节类淋巴流量的短期干预措施（如睡眠调整或药物治疗）带来了挑战。此外，虽然PSD扩大可能表明类淋巴清除的改变，但尚不清楚这反映的是废物清除的失败还是对脑脊液动力学改变的适应性反应。PSD体积增加可能是代偿性的，代表了脑脊液流出的替代途径，而非严格的类淋巴功能障碍指标。

弥散、灌注和流速成像

相位对比
     相位对比MRI（PC-MRI）是在临床和研究环境中量化脑脊液（CSF）流动动力学的一种成熟方法。通过利用速度敏感的编码梯度，PC-MRI可直接测量整个脑室系统中的CSF速度、搏动性和定向流动模式。能够可视化和测量CSF的整体运动，使PC-MRI成为评估CSF-ISF交换上游的脑液清除机制的宝贵工具。

     虽然通常不被描绘为经典类淋巴通路的一部分，但CSF的产生和流动对于为CSF-ISF交换提供清洁物质至关重要。类淋巴系统依赖于新鲜CSF的持续供应，以驱动血管周液体的运输并促进代谢废物的清除。PC-MRI使研究人员能够量化CSF的搏出量、速度和搏动性，从而深入了解支撑类淋巴清除的液体循环的整体效率。

    PC-MRI已被用于评估人类和动物模型中的CSF运输和类淋巴功能，证明了衰老和神经退行性疾病等因素如何降低CSF速度并损害废物清除。这表明PC-MRI可以作为阿尔茨海默病和特发性正常压力脑积水（iNPH）等疾病中上游类淋巴功能障碍的生物标志物。

     4D PC-MRI的最新进展将其应用扩展到传统的基于2D切片的CSF流量测量之外，实现了在多个隔室中以更高的空间和时间分辨率对CSF循环进行体积评估（图4）。然而，挑战依然存在，特别是关于低CSF速度和长T1弛豫时间，这需要优化速度编码参数（Venc）和成像方案以最大化信噪比。

类淋巴系统影像学进展

图4. 该图显示了来自脑脊液（CSF）4D流速MRI扫描的速度图，以矢状位视图（左侧）显示。 

     颜色表示在心动周期舒张末期，CSF在前后（AP）和上下（SI）方向的运动，突出了CSF流入第三脑室（V3）、大脑导水管（CA）和椎管（SC）的情况。右侧，速度流线图是根据相同的4D流速数据创建的，提供了同一心动周期点CSF运动的可视化表示。中间的流线图旋转了45°以提供另一个视角。标签指示了关键的解剖结构，包括第四脑室（V4）、门罗氏孔（FMo）和侧脑室（LV）。

     在临床实践中，PC-MRI是用于表征脑积水、导水管狭窄和Chiari畸形中CSF流量的工具，其中异常的搏动性或受限的流动可能指示病理。随着研究的进展，PC-MRI可能在无创评估CSF和类淋巴功能中发挥关键作用，并有潜力应用于区分神经退行性疾病和iNPH。空间和时间分辨率、速度敏感性以及自动分割方面的持续改进将进一步增强PC-MRI的效用。

弥散准备的动脉自旋标记 (DP-ASL)
     DP-ASL是一种新兴的无创MRI技术，用于评估水分子跨血脑屏障的交换速率（kW）。具体来说，弥散准备探测了标记的水分子在相对高弥散室（如血管内和血管周间隙）与低弥散室（如脑实质）之间的运动。这项技术最初由Danny JJ Wang、Keith St Lawrence开发，后来Xingfeng Shao也参与其中，其图像质量和分辨率已得到改进。

     虽然DP-ASL已被探索作为测量血脑屏障（BBB）通透性的工具，但其与动态对比增强（DCE）灌注测得的KTRANS之间缺乏明确关联，表明该技术探测的是BBB功能的不同方面。值得注意的是，用于DCE灌注的钆基对比剂（GBCAs）无法进入AQP-4通道，也可能对微小的BBB破坏不敏感。鉴于AQP-4在胶质界膜处对类淋巴流入起着至关重要的作用，并且在衰老和阿尔茨海默病（AD）中已证实其存在去极化，DP-ASL很可能更倾向于测量胶质界膜处的水交换，而非纯粹的跨内皮运输。由于DP-ASL主要检测标记的水分子从高弥散环境（如血管内和血管周间隙）到低弥散环境（如脑实质）的过渡，它天生对血管周-胶质界面的交换比对内皮屏障本身的交换更敏感。这一区别尤为重要，因为它将DP-ASL定位为一种更适合捕捉类淋巴流入动态的技术，与更直接关注BBB通透性的GBCA研究形成对比。

     最近的研究已应用DP-ASL来评估在类淋巴功能和睡眠生理学背景下的BBB水交换。一项同时使用MRI和脑电图（EEG）的研究表明，kW在慢波睡眠期间有增加的趋势。此外，多个研究小组表明，用DP-ASL测量的kW在老年人中较低，这表明随着年龄增长，类淋巴流入减少。此外，越来越多的证据表明，kW会随着AD型病理的存在而降低，至少在健康对照组和轻度认知障碍阶段是如此（图5）。

图5. 左列显示了kW图，代表全脑水交换率（min⁻¹），而右列显示了相应的florbetaben PET扫描，这是淀粉样蛋白沉积的标志物。 

     上排对应一名63岁的认知正常（MoCA 30分）男性，有3个血管风险因素，全脑kW较高（119.9 min⁻¹），血浆ptau217水平低（0.135 pg/mL），并且淀粉样蛋白PET呈阴性（Centiloids: -18.61），表明没有显著的淀粉样蛋白病理。下排代表一名61岁的MCI（MoCA 22分）男性，有2个血管风险因素，全脑kW较低（88.1 min⁻¹），血浆ptau217水平升高（0.435 pg/mL），并且淀粉样蛋白PET呈阳性（Centiloids: 79.83），与显著的淀粉样蛋白负荷一致。这揭示了类淋巴流入与淀粉样蛋白沉积之间潜在的关系，即水交换减少可能与清除功能受损和淀粉样蛋白积累增加有关。

      尽管DP-ASL作为一种无创的BBB水交换和类淋巴流入标志物具有前景，但其全面评估整个类淋巴回路的能力有限，需要使用互补的影像技术进行更全面的评估。此外，在TBI或神经炎症性疾病等BBB破坏和渗漏比AQP-4去极化更显著的情况下，DP-ASL测量类淋巴流入的能力可能会受到大规模血管通透性变化的干扰。尽管存在这些局限性，DP-ASL仍然是影像学工具库中的一个宝贵工具，为血管周围水运输及其在神经退行性疾病和脑血管疾病中的作用提供了独特的见解。

沿血管周围间隙的弥散张量成像 (DTI-ALPS)
     探测类淋巴功能最广泛使用且最具争议的工具是沿血管周围间隙的弥散张量成像（DTI-ALPS）。自Toshiaki Taoka首次描述以来，使用ALPS指数作为类淋巴活动标志物的方法一直在稳步增长，自2020年代以来，它可能已占到关于类淋巴系统已发表文章的近四分之一（图6）。在多种疾病中都发现了ALPS指数降低，包括神经退行性疾病、全脑放疗后、脱髓鞘疾病和特发性颅内高压（IIH）。这种应用的激增主要是由于其易于实施，因为它只需要标准的DTI数据，使其比其他技术更容易获得。然而，即使是Taoka本人也告诫不要将ALPS指数过度解读为类淋巴功能的综合测量。在他2024年的综述中，他强调，“较高的ALPS指数表明在侧脑室体水平，水分子的布朗运动在径向方向上占主导，仅此而已”。

图6. 该图显示了2011年至2024年间，PubMed上术语“glymphatic”（蓝色）和“DTI-ALPS”（红色）每10万篇出版物的引用数量增长情况。 第一篇关于glymphatic的文章发表于2012年（蓝色箭头），标志着类淋巴系统概念的引入。第一篇关于DTI-ALPS的文章出现于2017年（红色箭头）。值得注意的是，所有DTI-ALPS的出版物都包含了“glymphatic”一词，这表明DTI-ALPS研究的兴起是类淋巴相关出版物增长的重要驱动力，尤其是在2020年代。DTI-ALPS研究的持续扩展可能表明人们对类淋巴功能的无创成像及其在神经系统疾病中作用的兴趣日益增加。

     DTI-ALPS量化了特定白质区域（特别是侧脑室附近）的水弥散情况，在这些区域，髓静脉和血管周围间隙与主要白质束呈正交走向。通过利用这种独特的几何方向，ALPS指数被计算为血管周围方向的水弥散率与垂直于白质束方向的弥散率之比。重要的是，DTI-ALPS是沿着静脉定位的，这意味着它更偏向于评估静脉周围的液体流出，而非动脉周围的流入。

     尽管具有潜力，但ALPS指数的解释和特异性面临着若干挑战和局限性。由于ALPS指数基于白质弥散，它可能受到轴突变性和微观结构变化的影响，而不仅仅是反映血管周围的液体运动。例如，一个研究小组证明，径向不对称性的变化可能至少解释了ALPS指数的部分变异。另一个研究小组发现，交叉纤维会显著夸大ALPS指数，引入了一种系统性偏差，这可能解释了以往类淋巴研究中部分变异性的原因。总的来说，这些研究引发了人们的担忧，即ALPS指数是否真正隔离了血管周围的水运输，还是它也捕捉了更广泛的白质完整性变化。

     由于其易用性，DTI-ALPS有望在探测类淋巴功能及其在脑健康和疾病中的作用方面发挥越来越大的作用，但对其解释应保持谨慎，并应置于更广泛的类淋巴影像学方法的背景下。

钆基对比剂技术

鞘内注射钆基对比剂
     鞘内注射钆基对比剂（GBCAs）已成为评估人类类淋巴功能最直接的方法之一。与其他通过弥散或结构变化等替代指标推断类淋巴活动的神经影像技术不同，鞘内GBCA增强MRI直接追踪示踪剂在CSF隔室和血管周围通路中的运动。该方法在阐明类淋巴清除通路方面发挥了重要作用，尤其是在iNPH、IIH和神经退行性疾病等病理条件下。

     多项研究验证了使用鞘内GBCA来可视化类淋巴功能。Ringstad等人证明，在鞘内注射钆布醇后，对比剂以向心方式分布于整个大脑，沿着血管周围通路移动，并到达深部脑结构。他们的发现为人类存在活跃的类淋巴系统，并在CSF-ISF交换和废物清除中起关键作用提供了证据。该技术被应用于iNPH患者，结果显示这些个体表现出延迟的类淋巴清除，尤其是在内嗅皮层，这表明这种痴呆形式存在废物清除机制受损。另一项研究发现，在长期睡眠不佳的个体中，注射GBCA后的类淋巴增强显著减少，这加强了睡眠与类淋巴清除之间的联系。另一组研究人员利用连续T1 mapping技术，展示了该技术在定量MRI中的价值。

     尽管具有优势，鞘内GBCA成像也存在一定的风险和局限性。该技术是侵入性的，需要通过腰椎穿刺来注射对比剂。此外，人们对鞘内GBCA可能存在的神经毒性提出了担忧，尽管研究表明，像钆布醇这样的大环类药物在适当剂量下使用是相对稳定和安全的。

静脉注射钆基对比剂
     由于其无创的给药方式以及在更长时间范围内揭示CSF-ISF动态的潜力，使用静脉（IV）GBCAs进行类淋巴成像引起了越来越多的兴趣。与直接进入CSF的鞘内GBCA不同，IV GBCA必须穿过BBB才能到达大脑的液体隔室。据认为，这一过程是通过脉络丛，并可能通过衰老和患病大脑中微小的BBB通透性变化发生的。多项研究已证明，在给药数小时后，血管周围间隙和脑实质中出现延迟的GBCA增强，这表明IV对比剂可以作为类淋巴功能的间接标志物。

     Deike-Hofmann及其同事的一项研究使用T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）成像，探讨了IV GBCA的延迟清除，发现在给药数小时后，血管周围间隙、脉络丛和颅神经神经束鞘中的信号增加。这些发现表明，IV GBCA遵循的路径与ISF和CSF相似，有助于我们理解大脑中的溶质运输。然而，与提供直接观察类淋巴交换窗口的鞘内GBCA相比，IV GBCA成像更依赖于BBB完整性、体循环和肾脏清除等因素。

      虽然IV GBCA技术具有避免侵入性腰椎穿刺的优点，但它们也面临着关键的局限性。与鞘内给药相比，在类淋巴区域检测到的信号通常更弱、更弥散，需要优化的MRI序列才能进行充分的可视化。研究强调，长回波时间的3D-FLAIR序列是对类淋巴系统中低浓度GBCA检测最敏感的方法之一。此外，IV给药并不能选择性地靶向类淋巴系统，这使得难以区分类淋巴运输与被动弥散或BBB渗漏。

     总之，鞘内和IV GBCA技术都为类淋巴功能提供了独特的见解，其中鞘内给药提供了更直接和详细的可视化，而IV方法提供了一种具有更广泛全身影响的无创替代方案。随着研究的不断发展，这些技术可能会进一步阐明类淋巴动态及其对大脑健康的影响，并可能为神经系统疾病的新治疗干预提供指导。

总结

     类淋巴系统的成像已变得可行，各种成像方式为脑液动力学和废物清除提供了宝贵的见解。结构MRI技术，如T1加权成像和PSD间隙成像，增进了我们对类淋巴相关解剖变化的理解。基于弥散的方法，包括DTI-ALPS和DP-ASL，提供了对血管周围水运输的间接评估。在最直接的技术中，GBCA成像——包括鞘内和IV注射——促进了对溶质通过类淋巴通路运输的详细可视化。未来的研究应致力于完善成像方案，整合多模态方法，并将类淋巴成像转化为临床实践，以改善与废物清除受损相关的神经系统疾病的诊断和治疗。

临床关护要点

  • 应在其特定的方法学局限性内解释类淋巴成像技术——虽然像DTI-ALPS、IV GBCA和相位对比MRI等技术提供了对液体运输的见解，但每种技术测量的是类淋巴功能的不同方面，不应互换使用。

  • 鞘内GBCA仍然是评估类淋巴清除最直接的方法——尽管具有侵入性，腰椎鞘内对比增强MRI提供了最清晰的CSF-ISF交换可视化，但必须仔细考虑其神经毒性的安全问题。

  • IV GBCA方法更多地反映了BBB通透性而非类淋巴运输——对IV对比剂后血管周围间隙的增强模式应谨慎解释，因为它们可能表明血管渗漏而非类淋巴活动。

  • 基于弥散的成像（DTI-ALPS）提供了一种可及但间接的类淋巴功能测量方法——该方法被广泛使用，但可能受到白质微观结构变化和纤维走向效应的干扰，因此在临床环境中需要谨慎解释。